器官移植体液免疫理论

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1、 天津市秀鹏生物技术开发有限公司 1 American Journal of Transplantation 2003;3:665-673 Copyright Blackwell Munksguard 2003 Blackwell Munksguard - 美国器官移植杂志特约文章 ISSN 1600-6135 器官移植体液免疫理论器官移植体液免疫理论 Paul I. Terasaki Terasaki Foundation Laboratory,Los Angeles,CA Corresponding author Dr Paul I. Terasaki terasakiterasakila

2、b.org （赵卫军（赵卫军 译译 沈沈 军军 校）校） 概述概述 根据移植排斥体液免疫理论，抗体会引起同种移植排斥。相关报道显示， （1）抗体引起肾移植的超急 排斥； （2）导致与早期肾移植失败相关的 C4d 在肾小球沉积； （3）抗体是早期急性肾移植排斥的良好预测 指标； （4）在 826 名发生肾移植排斥的患者中有 96%的人群出现抗体； （5）33 次不同的研究表明, 抗体与 肾移植，心脏移植，肺移植及肝移植的慢性排斥相关； （6）3 个报告证实肺移植患者血液循环中的 HLA 抗 体出现在细支气管炎性闭塞之前, 以及 HLA 抗体出现在肾移植排斥前. 此外， 24 个中心对 1,629

3、 名患者 的前瞻性联合研究显示，通过 6 个月的随访, 发现抗体能够预测移植术后的移植失败（P=0.05） 。同时发现, 移植排斥患者血清中的 HLA 抗体的特异性并非都与供者抗原的特异性相同。 此现象很可能因为特异性抗 体已经被经历排斥的移植器官所吸附。 就现阶段来说，如果移植排斥体液免疫理论是成立的，那么带有抗体的移植患者可通过免疫抑制的治 疗，直到抗体消失，以此防止慢性排斥的发生。 同理, 如果患者体内没有 HLA 抗体, 免疫抑制的用量可 以减少。 前言前言 50 年代, 有关器官移植的一个重要的问题是： 移植排斥到底是因为抗体（体液免疫）还是因为细胞免 疫所引起。 现在关于此问题的争

4、论已很少听到了，因为在过去的 40 年中，细胞免疫理论已被认为是正确的理论而 被广泛接受. 此结论是由 Peter Medawar 提出， 可能因为他的学术威望， 很少有人提出与他的理论不同的学 说。另外一个可能的原因是，当前, 人们已经广泛承认体液免疫和细胞免疫都参与了移植排斥的过程。 但 事实到底怎样呢？ 天津市秀鹏生物技术开发有限公司 2 当然， 抗体是由细胞产生的。 因此, 也可以说所有排斥都是细胞造成的。 两种理论的关键区别在于 （A） 移植器官的损害是由抗体的活动所造成； （B）还是直接的细胞毒作用, 既由 T 细胞，NK 细胞或 DTH 等细 胞毒所造成的。 有关HLA抗体直接导

5、致移植器官排斥的报告越来越多。 在此, 我将提出我对这些报告的综述意见。 本 篇综述的目的并不是要达到观点的“平衡”(balanced review)。 而是希望能引起读者对移植排斥体液免疫 理论的重视，毕竟读者已经对移植排斥是由细胞免疫所引起的相关文献有过充分的接触，例如在肾移植过 程中，DTH 免疫反应和肾移植中由 T 细胞引起的肾小管损伤。当今不同的免疫抑制治疗已经成功的抑制 了细胞免疫， 但体液免疫反应亟待给予重视并找出改善的方法。 Gorer 首先检测出鼠体内的针对 H-2 组织相容性位点抗原的不同抗体。 基于这些研究， 国际研究机构进 行了大规模的合作。 最终发现和证实了人体内含有

6、针对于 HLA 抗原的抗体。 这样, 对体液免疫理论的接受 自然导致对引起移植反应的抗原的研究。 当然，作为此项研究的一些追随者，他们是以纯科研为目的的， 而我的研究工作的前期是基于以下的论点：抗体是移植抗原预见性的指标。通过它，我们就可以直达问题 的根源所在。 HLA 抗体迅速毁灭移植肾脏：超急性排斥抗体迅速毁灭移植肾脏：超急性排斥 当接受肾移植的患者体内存在针对移植物的特异性抗体时, 移植的肾脏会立即被杀死, 既整个肾脏在 几分钟之内被抗体毁灭。由此显示出 HLA 抗体惊人的破坏力 （2） 。针对 B 细胞的 HLA 抗体有时会导致超 急排斥 （3） 。最近的研究显示, 抗体介导的超急排斥

7、在肺移植和心脏移植患者中更为明显 （4,5,6） 。 如果排斥反应发生在手术切口缝合前数分钟内, 超急排斥便很难避免。 值得注意的是, 手术切口缝合后, 肾脏出现隐匿性的超急排斥，此时, 移植的肾脏是无功能的。 1987 年，在 7,788 名首次接受尸肾移植的患 者中, 移植器官初始无功能(primary nonfunction rate)的发生率为 8%; 而二次肾移植的患者为 14% (1,471 名 患者); 三次肾移植的患者为 20%(224 名患者)。如此大的比率差异是隐匿性超急排斥所造成的。现在，由 于交叉配型方法的改进，这种比率差别已经消失，首次移植与再次移植患者的器官存活率也

8、基本相同。 如果静脉输入高滴度的 HLA 抗体, 可使患者在数小时内死亡。 静脉输入高度致敏的孕妇血清会引起 输血相关性急性肺损伤。此报道首次发表于 1970 年 （9） ，并在 1985 年 （10）和 2001 年（11）被屡次发表。（9-11） 通过 HLA 抗体检测免疫前状态。 患者在排斥同种异体移植物的过程中被致敏并产生抗体。目前唯一有效的检测免疫状态的方法是体液 免疫检测(而不是细胞免疫检测)，即检查患者 HLA 抗体的存在。此类抗体可在孕妇体内和通过输血获得免 疫力的患者体内发现，也可在接受尸体静、动脉同种异体移植的患者体内发现。以往接受器官移植的患者, 也可因排斥过程而致敏 （

9、12） 。最早证实体液免疫检测方法可有效地检测患者致敏水平是通过对比两组存活 天津市秀鹏生物技术开发有限公司 3 率的曲线。根据有无细胞毒抗体，将患者分为两组。 移植前已经被致敏的患者, 其存活率明显低于移植前 未被致敏的患者(13 ） （图 1）. 此外, 此种现象在先前已有移植排斥的患者中更明显。在过去的 30 年期间， 许多文献重新确认了 HLA 抗体(也作为检测致敏的方法)，对于肾脏 （14-26） ，心脏 （27-30） ，肝脏 （3134） ，肺 （5） 移植都是很重要的。 图图 1: 移植前移植前 PRA 阳性病人比阴性病人生存率要低阳性病人比阴性病人生存率要低 HLA 抗体与急

10、性早期排斥有关抗体与急性早期排斥有关 许多年来，患者 HLA 抗体的检测是通过荧光免疫方法从活检组织中检测 IgG 和 IgM 抗体。 但该方法 敏感性很低。1993 年, Feucht 发现肾小管周围有补体的终产物 C4d 的沉积。 这一发现为 HLA 抗体的检测 奠定了基础 （35） 。 Feucht 报告了在 93 例移植物损伤的患者中有 51 例出现 C4d 沉积。 有 C4d 沉积的患者一 年存活率为 57%，而没有 C4d 沉积的患者存活率为 90%。8 年后，这个研究小组又提供了抗体早期产生造 成移植失败的可靠证据 （36） 。该研究对 117 例存在 C4d 的移植患者和 10

11、1 例没有 C4d 的移植患者进行了比 较，前者移植存活率大大降低（图 2） 。另一组数据表明, 18 名有 HLA 抗体的患者, 其中有 14 名同时存在 C4d。而 30 名没有 HLA 抗体的患者中有 11 名存在 C4d (p=0.008).。这表明 C4d 的检测比起血液循环中的 抗体检测是一个更敏感的抗体检测指标。 最近, 由慕尼黑(37,38)， 波士顿(39-43)， 维也那(44-47)， 巴塞耳(48)和温哥华(49)等研究机构进行的一系列报道, 再 次证实了通过 C4d 染色检测出的 HLA 抗体与早期和晚期移植失败均有紧密的相关性。 天津市秀鹏生物技术开发有限公司 4

12、图图 2: 活检活检 C4d 发现证实早期排斥与体液免疫相关发现证实早期排斥与体液免疫相关 HLA 抗体与慢性移植排斥的相关性抗体与慢性移植排斥的相关性 慢性排斥被公认为是移植的主要问题。然而, 慢性排斥的定义似乎很模糊。为此, Halloran 提出了一个 新的定义 （50-51） 。因本综述涉及到许多早期的研究结论，无法应用新的定义。在这里，我们依然使用慢性移 植排斥这个词的旧定义：即由于免疫排斥造成的移植失败。 移植后出现 HLA 抗体, 并被认为与移植失败相关的文章是在 1968 年 （52） 和 1970 年（53）开始报道的。 1978 年 （54） ，DR 抗体在移植排斥后被发现

13、，随后, 针对移植后患者的一系列的研究工作便开始了 （55） 。 在 2000 年，我们综述了有关 HLA 抗体与急性、慢性排斥相关的 23 篇文章(56)。其中有 12 篇是关于肾 移植后 HLA 抗体的研究 （19，57，58） 。 所有的研究都表明抗体与急性排斥、慢性排斥、移植存活率之间有着很 重要的相关性。同样，在 5 篇有关心脏移植的报告中, 研究者们都证实, 有抗体的患者比没有抗体的患者 存活率要低 （59，69-72） 。3 篇有关肺移植的研究 （73-75） ，1 篇有关肝移植的研究 （76）和 2 篇有关角膜移植（77，78） 的研究均表明有抗体的患者比没有抗体的患者存活率要

14、低(59-78)。 在此综述发表后, 另外 10 篇相同类型的 有关 HLA 抗体与肾脏，胰肾，心脏和肺脏移植的文章也相继发表了(17,30,79,86)。 几乎所有的肾移植失败患者都发现存在几乎所有的肾移植失败患者都发现存在 HLA 抗体抗体 如果 HLA 抗体引起移植失败，那么它们应该在移植失败的所有患者血清中被找到。我们早期的研究表 明, 54%的肾移植失败患者体内有 HLA 抗体 （52） 。当二类(Class II)抗体可以被检测后(54)，肾移植失败患者 体内存在 HLA 抗体的比率上升到 72% （55） 。随着检测 HLA 抗体方法的灵敏度进一步提高，82%出现排斥 情况的患者

15、体内带有抗体 （87） 。在灵敏度更高的流式细胞仪检测方法应用临床后，Harmer 检测了 100 名肾 移植排斥患者，发现 95%存在抗体 （88） 。我们最近总结了 826 名来自 5 个不同移植中心的出现移植排斥患 天津市秀鹏生物技术开发有限公司 5 者的检测结果 （89） 。 通过 AHG (羊抗人抗体)增强细胞毒方法检测 HLA 抗体，发现约 90%的患者存在 HLA 抗体。 以往检测没有显示有 HLA 抗体的患者在应用 ELISA(酶联免疫法)或流式细胞仪方法检测后, 存在 HLA 抗体的患者比率上升到 96%。由此可见, 几乎所有的移植排斥患者都带有 HLA 抗体。我尚未看到有

16、关细胞免疫和体液免疫的对比研究, 例如 100 名移植排斥的患者是否都存在细胞免疫反应。尽管这并不能 肯定抗体与移植排斥的因果关系，但如果体液免疫理论是正确的话，那么抗体引起移植失败的结果是可以 被预见的。当然, 有人可能会提出, HLA 抗体是移植排斥的结果, 而不是诱因。以下将提供 HLA 抗体为 移植排斥之诱因的证据. HLA 抗体出现在肾移植排斥前抗体出现在肾移植排斥前 如果 HLA 抗体引起慢性排斥，它们应在移植排斥前被发现。我们发现, 在 15 名患者中有 10 名患者的 HLA 抗体出现在细支气管炎性闭塞前。 而 12 名未出现 HLA 抗体的患者， 没有一人发生细支气管炎性闭塞 （P0.001; 75） 。很显然, 细支气管炎性闭塞的发生与 HLA 抗体相关。在一项对 76 例肾移植患者的研究 中发现, 移植后产生抗