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1、无菌药品生产企业无菌药品生产企业现状现状 2011.32011.32011.32011.3 1无菌药品生产企业现状目 录一、简介一、简介二、二、20102010年飞行跟踪检查情况年飞行跟踪检查情况三、无菌实验室调研情况三、无菌实验室调研情况2无菌药品生产企业现状一、简介一、简介无菌药品生产企业：无菌药品生产企业： 1 1、注射剂、注射剂 2 2、滴眼剂（暂还未要求，但、滴眼剂（暂还未要求，但药品生药品生产质量管理规范（征求意见稿）产质量管理规范（征求意见稿）和和 20102010年版药典已将其列为无菌制剂）年版药典已将其列为无菌制剂）3无菌药品生产企业现状1、注射剂 我省目前注射剂生产企业我省
2、目前注射剂生产企业3737家，正常生家，正常生产产3333家。其中涉及大容量注射剂生产的家。其中涉及大容量注射剂生产的1313家，家，小容量注射剂生产的小容量注射剂生产的1818家，冻干粉针剂生产家，冻干粉针剂生产的的1212家，粉针剂生产的家，粉针剂生产的7 7家。家。 4无菌药品生产企业现状1. 1.注射剂注射剂l实施药品实施药品GMPGMP的主要成效的主要成效：l1 1、企业全体员工的质量意识明显提高，抓住、企业全体员工的质量意识明显提高，抓住人才战略，引进人才，煅炼了队伍，提高了企人才战略，引进人才，煅炼了队伍，提高了企业整体素质；业整体素质； l2 2、企业的厂容厂貌，厂房设施得到改
3、观，道、企业的厂容厂貌，厂房设施得到改观，道路平整、厂房整齐美观，逐步成为花园式工厂；路平整、厂房整齐美观，逐步成为花园式工厂；5无菌药品生产企业现状l3 3、企业积极引进先进技术、先进设备，不断、企业积极引进先进技术、先进设备，不断进行新技术创新，提高了核心竟争能力；进行新技术创新，提高了核心竟争能力；l4 4、企业坚持、企业坚持GMPGMP标准，严格管理，规范生产，标准，严格管理，规范生产，产品质量稳定，生产效率比以前显著提高，提产品质量稳定，生产效率比以前显著提高，提升了生产质量管理水平；升了生产质量管理水平； l5 5、企业调整了产品结构，经营状况稳中有升，、企业调整了产品结构，经营状
4、况稳中有升，提高了市场占有率；提高了市场占有率；6无菌药品生产企业现状2、眼用制剂 目前我省眼用制剂生产企业生产的现行产品均为目前我省眼用制剂生产企业生产的现行产品均为非无菌制剂，在实施新版非无菌制剂，在实施新版GMPGMP和和20102010年版药典将面临年版药典将面临以下问题：以下问题： 1 1、产品处方、工艺、包装材料：非无菌眼用制剂产、产品处方、工艺、包装材料：非无菌眼用制剂产品需要在处方、工艺、直接接触药品包装材料等方面品需要在处方、工艺、直接接触药品包装材料等方面进行相应的药学研究后，才能符合眼用进行相应的药学研究后，才能符合眼用7无菌药品生产企业现状无菌制剂要求：无菌制剂要求：l
5、a a：需要在原生产工艺基础上增加除菌过滤或：需要在原生产工艺基础上增加除菌过滤或最终灭菌等工艺；最终灭菌等工艺；lb b、需要改变处方或需对原处方进行除菌过滤、需要改变处方或需对原处方进行除菌过滤或灭菌适用性的相关药学研究；或灭菌适用性的相关药学研究；lc c、原、辅料及直接接触药品的包装材料采用、原、辅料及直接接触药品的包装材料采用相应处理措施达到无菌产品的要求。相应处理措施达到无菌产品的要求。8无菌药品生产企业现状2、眼用制剂 2 2、厂房设施、设备改造：、厂房设施、设备改造： a a、为满足无菌药品生产的环境要求，厂房工艺布局、为满足无菌药品生产的环境要求，厂房工艺布局的改造；对空调净
6、化系统、水系统、无菌检查室等硬的改造；对空调净化系统、水系统、无菌检查室等硬件设施进行改造；件设施进行改造； b b、为满足无菌药品生产工艺要求，生产设备的变更，、为满足无菌药品生产工艺要求，生产设备的变更，如需要增加灭菌设备、动态环境监测设备等。如需要增加灭菌设备、动态环境监测设备等。9无菌药品生产企业现状二、2010年飞行跟踪检查情况1 1、总体情况分析、总体情况分析2 2、存在不足、存在不足3 3、对策、对策10无菌药品生产企业现状二、2010年飞行跟踪检查情况-总体情况分析 20102010年，省局组织对年，省局组织对2828家生产企业进行飞家生产企业进行飞行跟踪检查，其中两家企业现场
7、检查处于改行跟踪检查，其中两家企业现场检查处于改造中，实际未检查，共检查了造中，实际未检查，共检查了2626家企业，出家企业，出现缺陷项共现缺陷项共254254项，其中严重缺陷项项，其中严重缺陷项5 5项，一项，一般缺陷项般缺陷项249249项。项。11无菌药品生产企业现状二、2010年飞行跟踪检查情况-总体情况分析 将将缺缺陷陷项项目目按按照照机机构构与与人人员员、厂厂房房与与设设施施、设设备备、物物料料、卫卫生生、验验证证、文文件件、生生产产管管理理、质质量量管管理理、产产品品销销售售与与收收回回、投投诉诉与与不不良良反反应应报告、自检进行归类，结果见下表。报告、自检进行归类，结果见下表。
8、12无菌药品生产企业现状二、2010年飞行跟踪检查情况-总体情况分析缺陷项目数占总缺陷项目的比例机构与人员135.12%厂房与设施4216.54%16.54%设备39（含严重缺陷1项）15.35%15.35%物料2911.42%卫生187.09%验证20（含严重缺陷4项）7.87%文件2610.24%生产管理3513.78%13.78%质量管理3112.20%12.20%产品销售与收回00投诉与不良反应报告00自检10.39%13无菌药品生产企业现状二、2010年飞行跟踪检查情况-总体情况分析饼形图饼形图14无菌药品生产企业现状二、2010年飞行跟踪检查情况-总体情况分析l出现频次较多的一般缺
9、陷项目的条款有出现频次较多的一般缺陷项目的条款有60016001、75037503、65016501、68016801、11011101、34043404、73017301、37013701、38023802、75017501、06010601、07010701、16021602、26012601、35013501、36013601、36023602、52035203，涉及到验，涉及到验证、质量管理、文件、生产管理、厂房与设施、设备、物证、质量管理、文件、生产管理、厂房与设施、设备、物料、机构与人员、卫生等，具体见下表。料、机构与人员、卫生等，具体见下表。15无菌药品生产企业现状二、2010年
10、飞行跟踪检查情况-总体情况分析（高频一般缺陷）条款缺陷内容出现频次占检查企业的比例6001验证文件内容不完整1661.5%7503质管部对实验室的管理职责不符合要求1557.7%6501文件制定不符合规定1350.0%6801批生产记录的填写及复核不规范。1038.5%1101洁净区的内表面不符合要求934.6%3404水处理系统的设计安装和维护不符合要求934.6%7301清场记录不符合要求830.8%3701生产和检验设备缺相关记录及管理726.9%3802物料数量的变化和去向的相关记录不全 726.9%16无菌药品生产企业现状高频一般缺陷项目（接上表） 条款缺陷内容出现频次占检查企业的比
11、例7501 质量管理部门未按规定进行稳定性考察 623.1%0601药品生产操作人员未经技术培训上岗 519.2%0701各级生产人员的培训和考核不到位 519.2%1602洁净区的静压差不符合规定 519.2%2601仓储条件及取样不符合要求 519.2%3501生产和检验设备校验不符合要求 519.2%3601生产设备状态标识不符合规定 519.2%3701设备的维修、保养不符合规定 519.2%5203工作服清洗、消毒不符合规定 519.2%17无菌药品生产企业现状二、2010年飞行跟踪检查情况-总体情况分析严重缺陷出现情况严重缺陷出现情况 1 1、管道的设计和安装有死角和盲管（、管道的
12、设计和安装有死角和盲管（34043404）。）。 2 2、企业没有验证总计划，对生产的药品进行工艺验证、企业没有验证总计划，对生产的药品进行工艺验证 （57015701）。）。 3 3、灭菌设备没有针对实际批量进行验证（、灭菌设备没有针对实际批量进行验证（57035703）。）。 4 4、生产一定周期后未进行再验证（、生产一定周期后未进行再验证（58015801）。）。 其中其中57015701出现出现2 2次，其他各次，其他各1 1次，共次，共5 5次。次。 18无菌药品生产企业现状二、2010年飞行跟踪检查情况-存在不足 1 1、对验证的认识不足、对验证的认识不足 验证是保证药品质量均一、
13、稳定性的验证是保证药品质量均一、稳定性的重要手段。通过验证证明药品生产操作控重要手段。通过验证证明药品生产操作控制可行性和稳定性，工艺参数规定的合理制可行性和稳定性，工艺参数规定的合理性，检验方法的可靠性，保证产品质量。性，检验方法的可靠性，保证产品质量。而多数企业在验证工作中带有盲目性或应而多数企业在验证工作中带有盲目性或应对性。对性。19无菌药品生产企业现状 盲目性是不明白验证的目的是什么，选择盲目性是不明白验证的目的是什么，选择验证的项目和控制参数脱离本企业的实际，模验证的项目和控制参数脱离本企业的实际，模仿其他企业或一些参考资料。仿其他企业或一些参考资料。 应对性是为了认证而验证，方案
14、及验证内应对性是为了认证而验证，方案及验证内容粗糙，有些仅做一组数据，没有重现性，验容粗糙，有些仅做一组数据，没有重现性，验证的结果不能证明设备操作的可靠性和工艺规证的结果不能证明设备操作的可靠性和工艺规程的合理性。程的合理性。20无菌药品生产企业现状二、2010年飞行跟踪检查情况-存在不足2、忽视实验室的管理、忽视实验室的管理 质量控制是药品质量控制是药品GMPGMP有效实施的关键部分，有效实施的关键部分，作为质量控制活动的主要载体，检验实验室通过作为质量控制活动的主要载体，检验实验室通过规范的取样、科学的标准、明确的检验结果，为规范的取样、科学的标准、明确的检验结果，为质量控制的决策提供了
15、有力、直观地支撑，是质质量控制的决策提供了有力、直观地支撑，是质量控制活动的核心。量控制活动的核心。21无菌药品生产企业现状 因此，检验实验室管理水平是企业实施药品因此，检验实验室管理水平是企业实施药品GMPGMP，建立有效质量保证体系，及时发现潜在，建立有效质量保证体系，及时发现潜在质量问题，阻止不合格药品流入市场，保证药质量问题，阻止不合格药品流入市场，保证药品安全有效的关键因素。品安全有效的关键因素。 22无菌药品生产企业现状二、2010年飞行跟踪检查情况-存在不足3、不重视人员的培训、不重视人员的培训 人员的培训问题，多数企业尚停留在形式上，制定的培人员的培训问题，多数企业尚停留在形式
16、上，制定的培训计划空泛，针对性不强或计划不落实；培训时间安排仓促，训计划空泛，针对性不强或计划不落实；培训时间安排仓促，培训内容简单，不分层次，不分工作岗位，年复一年培训一个培训内容简单，不分层次，不分工作岗位，年复一年培训一个内容，考核一个题目，流于形式，缺少岗位内容，考核一个题目，流于形式，缺少岗位SOPSOP考核，考核，缺少与缺少与经济指标相挂钩的考核，经济指标相挂钩的考核，没有认识到在药品生产中最关键的生没有认识到在药品生产中最关键的生产要素是人产要素是人23无菌药品生产企业现状二、2010年飞行跟踪检查情况-存在不足 4 4、偏差处理不够、偏差处理不够 企业对在生产工艺操作、设备使用
17、、质量检企业对在生产工艺操作、设备使用、质量检验过程中出现的偏差往往重视不够，不能及时分验过程中出现的偏差往往重视不够，不能及时分析、彻底调查偏差出现的原因，不能及时评估偏析、彻底调查偏差出现的原因，不能及时评估偏差对产品质量的潜在影响，从而找出防止偏差出差对产品质量的潜在影响，从而找出防止偏差出现的预防措施。现的预防措施。24无菌药品生产企业现状二、2010年飞行跟踪检查情况-存在不足 5 5、各种记录填写不够规范、及时、各种记录填写不够规范、及时 批生产记录、批检验记录、设备保养维护批生产记录、批检验记录、设备保养维护记录、原辅料购进记录等填写不够规范、及时，记录、原辅料购进记录等填写不够
18、规范、及时，一些重要的工艺、技术参数在批生产、检验记一些重要的工艺、技术参数在批生产、检验记录中未得到体现，不利于对产品质量的追溯。录中未得到体现，不利于对产品质量的追溯。 25无菌药品生产企业现状二、2010年飞行跟踪检查情况-对策 1 1、强化质量保证体系：药品生产需要可靠的质、强化质量保证体系：药品生产需要可靠的质量保证体系，企业自上而下的每个员工都要融入量保证体系，企业自上而下的每个员工都要融入到质量保证体系中，自觉维护质量保证体系不出到质量保证体系中，自觉维护质量保证体系不出差错，自觉做好各自工作，要坚定树立企业是产差错，自觉做好各自工作，要坚定树立企业是产品质量第一责任人的意识，始
19、终绷紧质量管理这品质量第一责任人的意识，始终绷紧质量管理这根弦，不能有丝毫松动；根弦，不能有丝毫松动；26无菌药品生产企业现状 而良好的文件质量保证体系是不可或缺的基本部分，而良好的文件质量保证体系是不可或缺的基本部分，企业应结合企业应结合GMPGMP要求和实际情况，建立具有规范性、要求和实际情况，建立具有规范性、系统性、适用性和可操作性的文件系统，保证所有执系统性、适用性和可操作性的文件系统，保证所有执行人员均能获得详细指令并遵照执行，并保证相关记行人员均能获得详细指令并遵照执行，并保证相关记录的可追溯性。录的可追溯性。27无菌药品生产企业现状二、2010年飞行跟踪检查情况-对策 2 2、强
20、化培训：、强化培训：GMPGMP实施过程关键在于人，从企业实施过程关键在于人，从企业在厂房与设施、设备在厂房与设施、设备 、生产管理、生产管理 、物料、验证、物料、验证等方面存在的缺陷项目来看，反映出企业不重视等方面存在的缺陷项目来看，反映出企业不重视培训，员工的质量意识、规范操作意识薄弱，而培训，员工的质量意识、规范操作意识薄弱，而员工的员工的GMPGMP意识、专业知识和规范操作技能是保证意识、专业知识和规范操作技能是保证产品质量的前提产品质量的前提28无菌药品生产企业现状l企业可先将生产、质量体系文件分解到每个岗位，对企业可先将生产、质量体系文件分解到每个岗位，对每个员工进行分类培训，理论
21、知识掌握后再进行岗位每个员工进行分类培训，理论知识掌握后再进行岗位实际操作培训，并进行严格的考核，经考核合格后才实际操作培训，并进行严格的考核，经考核合格后才能上岗；企业应鼓励员工参加多岗位培训，对取得多能上岗；企业应鼓励员工参加多岗位培训，对取得多岗位上岗证的员工给予奖励，提高工资待遇，在企业岗位上岗证的员工给予奖励，提高工资待遇，在企业内部形成一个人人爱岗、爱学习的氛围；培训是员工内部形成一个人人爱岗、爱学习的氛围；培训是员工获得知识的最有效途径，企业在培训上要加大投入获得知识的最有效途径，企业在培训上要加大投入29无菌药品生产企业现状一是在企业内部开展多种培训，二是要把技术人员送出一是在
22、企业内部开展多种培训，二是要把技术人员送出去培训，学习先进的生产、质量管理方法和验证方法去培训，学习先进的生产、质量管理方法和验证方法等，并把学习到新技术、新方法用于企业的实际；企等，并把学习到新技术、新方法用于企业的实际；企业只有积极开展注重实效的培训工作，才能为严格执业只有积极开展注重实效的培训工作，才能为严格执行行GMPGMP提供坚实保障。提供坚实保障。30无菌药品生产企业现状二、2010年飞行跟踪检查情况-对策 3 3、强化验证、强化验证：验证是企业实施：验证是企业实施GMPGMP的基础，的基础，企业只有通过实实在在的工艺验证、检验方法企业只有通过实实在在的工艺验证、检验方法验证才能获
23、得可靠、稳定的生产工艺规程、检验证才能获得可靠、稳定的生产工艺规程、检验操作规程，从而保证企业能够始终如一地生验操作规程，从而保证企业能够始终如一地生产出符合预定用途、符合注册批准或规定要求产出符合预定用途、符合注册批准或规定要求和质量标准的合格药品。和质量标准的合格药品。31无菌药品生产企业现状 在验证工作上企业应加大投入，组织强有在验证工作上企业应加大投入，组织强有力的技术队伍，制定严格的验证方案，并认力的技术队伍，制定严格的验证方案，并认真实施，才能取得实实在在的成效。好的验真实施，才能取得实实在在的成效。好的验证可提高企业经济效益，避免浪费。证可提高企业经济效益，避免浪费。 32无菌药
24、品生产企业现状二、2010年飞行跟踪检查情况-对策 4 4、强化风险管理：企业应严格执行生产工艺规、强化风险管理：企业应严格执行生产工艺规程、检验操作规程，加强生产、质量现场管理，程、检验操作规程，加强生产、质量现场管理，严格按照岗位严格按照岗位SOPSOP、检验、检验SOPSOP操作，不可随意改变，操作，不可随意改变，最大程度排除人的干扰，对批生产记录、批检验最大程度排除人的干扰，对批生产记录、批检验记录应及时归档。做好回顾性分析；对生产、质记录应及时归档。做好回顾性分析；对生产、质量过程中出现的偏差应认真量过程中出现的偏差应认真33无菌药品生产企业现状分析，查找原因，提出纠偏措施，最大限度
25、减少药分析，查找原因，提出纠偏措施，最大限度减少药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险；企业的偏差管理应与员工的经济指标挂钩，风险；企业的偏差管理应与员工的经济指标挂钩，对找出偏差，发现偏差，提出纠偏措施的员工，对找出偏差，发现偏差，提出纠偏措施的员工，应给予奖励，在企业内部形成一个良性互动，人应给予奖励，在企业内部形成一个良性互动，人人关注质量，关注风险人关注质量，关注风险 。 34无菌药品生产企业现状三、无菌实验室调研情况1 1、总体情况总体情况2 2、存在不足、存在不足3 3、要求、要求35无菌药品生产企业现状三、无菌实验室调研情况-总
26、体情况 20102010年，我们通过发调查问卷组织对年，我们通过发调查问卷组织对2626家无菌药品生产企业进行调研，主要从人员家无菌药品生产企业进行调研，主要从人员和培训、培养基的管理、菌种的管理、实验和培训、培养基的管理、菌种的管理、实验室的布局和运行、主要设备、文件、实验操室的布局和运行、主要设备、文件、实验操作等七个方面开展调研。作等七个方面开展调研。36无菌药品生产企业现状三、无菌实验室调研情况-总体情况l1 1、无菌检验的人员数量和素质基本能满足、无菌检验的人员数量和素质基本能满足无菌检验的需要；无菌检验的需要；l2 2、无菌检验试验用培养基的配制、灭菌及、无菌检验试验用培养基的配制
27、、灭菌及存放符合药典要求；存放符合药典要求；l3 3、标准菌种的管理基本符合药典与、标准菌种的管理基本符合药典与GMPGMP基本基本要求；要求；37无菌药品生产企业现状三、无菌实验室调研情况-总体情况l4 4、无菌检查实验室的布局能防止微生物污、无菌检查实验室的布局能防止微生物污染并能满足生物安全的要求；染并能满足生物安全的要求；l5 5、培养基配制、灭菌设备和培养箱、培养基配制、灭菌设备和培养箱( (室室) )基基本能满足无菌检验的要求；本能满足无菌检验的要求；l6 6、无菌检验文件管理体系基本健全，无菌、无菌检验文件管理体系基本健全，无菌检验记录的内容基本都包含了关键的实验环检验记录的内容
28、基本都包含了关键的实验环节；节；l7 7、检验人员基本熟悉操作程序。、检验人员基本熟悉操作程序。38无菌药品生产企业现状三、无菌实验室调研情况-存在不足 1 1、人员培训、人员培训: :培训针对性不强，还需进一培训针对性不强，还需进一步加强，尤其是实验操作方面的培训，培步加强，尤其是实验操作方面的培训，培训效果未进行考核或考核情况未纳入培训训效果未进行考核或考核情况未纳入培训档案，对检验人员从事无菌检验工作的实档案，对检验人员从事无菌检验工作的实际技能缺少再次的确认或考核。际技能缺少再次的确认或考核。 39无菌药品生产企业现状三、无菌实验室调研情况-存在不足 2 2、培养基管理：大部分企业未进
29、行培养基供、培养基管理：大部分企业未进行培养基供应商质量评估；部分企业对培养基灭菌程序未应商质量评估；部分企业对培养基灭菌程序未做验证；近半数企业培养基配制灭菌后不测做验证；近半数企业培养基配制灭菌后不测pHpH值；多数不是每次配制培养基都做灵敏度检查，值；多数不是每次配制培养基都做灵敏度检查，部分企业不做培养基灵敏度检查部分企业不做培养基灵敏度检查。 40无菌药品生产企业现状三、无菌实验室调研情况-存在不足 3 3、菌种管理：大部分企业在菌种定期转种、传、菌种管理：大部分企业在菌种定期转种、传代过程中未对纯度、特性等关键指标进行确认，代过程中未对纯度、特性等关键指标进行确认，也未制定相关程序
30、；部分企业菌种管理内容不够也未制定相关程序；部分企业菌种管理内容不够全面，无法追溯。全面，无法追溯。41无菌药品生产企业现状三、无菌实验室调研情况-存在不足 4 4、设备：大多数企业的培养基灭菌设备和培、设备：大多数企业的培养基灭菌设备和培养箱只有自动温度控制设施，但无自动记录设养箱只有自动温度控制设施，但无自动记录设施。大部分企业未进行培养箱温度分别均匀性施。大部分企业未进行培养箱温度分别均匀性验证。验证。42无菌药品生产企业现状三、无菌实验室调研情况-存在不足 5 5、文件：部分企业的无菌检验原始记录未包、文件：部分企业的无菌检验原始记录未包括偏差记录、设备编号、检验规程编号、培养括偏差记
31、录、设备编号、检验规程编号、培养基信息、阳性菌配制等。基信息、阳性菌配制等。43无菌药品生产企业现状三、无菌实验室调研情况-存在不足 6 6、实验操作：部分企业既不做阴性对照也不、实验操作：部分企业既不做阴性对照也不做阳性菌对照试验。做阳性菌对照试验。 部分企业在进行无菌试验时未对试验环部分企业在进行无菌试验时未对试验环境进行动态监测。境进行动态监测。44无菌药品生产企业现状三、无菌实验室调研情况-要求1 1、要严格按照、要严格按照20102010年版年版药典药典要求做要求做好无菌检验；好无菌检验；2 2、要进一步加强和规范对菌种、培养基、要进一步加强和规范对菌种、培养基等管理；等管理；3 3、进一步规范阳性菌实验室的设置、进一步规范阳性菌实验室的设置 45无菌药品生产企业现状谢谢 谢谢46无菌药品生产企业现状无菌药品生产企业现状
