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1、2006中国成人血脂异常防治指南中国成人血脂异常防治指南要点解读要点解读 血脂异常防治指南的产生背景血脂异常防治指南的产生背景动脉粥样硬化为基础的缺血性心血管病发病率正在升高 血脂异常控制状况都远没有达到要求血脂控制的达标率只有26.5%,冠心病患者的达标率仅16.6%中国人群血清脂质水平和异常率明显差异于西方人群制定中国特色的血脂异常防治指南条件成熟 目 录2006成人血脂异常防治指南的产生成人血脂异常防治指南的产生新指南的要点新指南的要点新指南的依据新指南的依据难点解析难点解析新指南的要点新指南的要点血脂异常防治指南的检测血脂异常防治指南的检测血脂分层切点血脂分层切点血脂异常危险分层方案血
2、脂异常危险分层方案开始治疗标准值及治疗目标值开始治疗标准值及治疗目标值血脂检测项目基本检测项目：TC,TG,HDL-C,LDL-C对于任何需要进行心血管危险性评价和给予降脂药物治疗的个体，都应进行这四项检测其他检测项目非HDL-C小而密的LDL脂蛋白(a)载脂蛋白AI载脂蛋白B血脂异常的检出建议一般人群进行健康体检（包括血脂测定）应该包括前来医院就诊的所有血脂异常和心血管病易患人群 20岁以上的成年人至少每5年测量一次空腹血脂。缺血性心血管病及其高危人群，应每3-6个月测定血脂。因缺血性心血管病住院治疗的患者应在入院时或24小时内检测血脂。血脂检查的重点人群已有冠心病、脑血管病或周围动脉粥样硬
3、化已有冠心病、脑血管病或周围动脉粥样硬化病者；病者；有高血压、糖尿病、肥胖、吸烟者；有高血压、糖尿病、肥胖、吸烟者；有冠心病或动脉粥样硬化病家族史者，尤其有冠心病或动脉粥样硬化病家族史者，尤其是直系亲属中有早发病或早病死者；是直系亲属中有早发病或早病死者；有皮肤黄色瘤者；有皮肤黄色瘤者；有家族性高脂血症者有家族性高脂血症者其他可考虑作为血脂检查的对象：其他可考虑作为血脂检查的对象：40岁以上男性；岁以上男性；绝经期后女性。绝经期后女性。血脂分层切点建议血脂分层切点建议 血脂项目血脂项目 (mg/dL) TC LDL-C HDL-C TG合适范围合适范围 200 130 200减减 低低 40注
4、：HDL 40(1.0mmol) 为降低血脂分层切点比较血脂分层切点比较(中国中国) 血脂项目血脂项目 (mg/dL) TC LDL-C HDL-C TG合适范围合适范围 200 40 150 200 120 60 150 240 160 200减减 低低 35 4019972005血脂分层切点比较血脂分层切点比较 血脂项目血脂项目 (mg/dL) TC LDL-C HDL-C TG合适范围合适范围 200 120 60 150 200 100 60 200 240 160-189 200减减 低低 40 40极极 高高 190 中国中国 美国美国心血管病综合危险的定义心血管病综合危险的定义危
5、险因素的数目和严重程度共同决定了个体发生心血管病的危险程度，称之为多重危险因素的综合危险用“缺血性心血管病”（冠心病和缺血性脑卒中）危险来反映血脂异常及其他心血管病主要危险因素的综合致病危险 “综合危险综合危险”的含义的含义指多种心血管病危险因素所导致同一疾病的危险总和，指多种动脉粥样硬化性疾病（本指南仅包括冠心病和缺血性脑卒中）的发病危险总和。 根据危险分层个体化调脂根据危险分层个体化调脂是基本原则是基本原则 根据心血管病发病的综合危险大小来决定干预的强度是国内外相关指南所共同采纳的原则个体化调脂的基本概念个体化调脂的基本概念建议按照有无冠心病及其等危症有无高血压其他心血管危险因素的多少结合
6、血脂水平结合血脂水平综合评估心血管病的发病危险将人群进行危险性高低分类用于指导临床开展血脂异常的干预 心血管病主要危险因素心血管病主要危险因素高血压（BP140/90mmHg或接受降压药物治疗）吸烟低高密度脂蛋白胆固醇血症（HDL-C40mg/dl）肥胖（BMI28Kg/m2）或中心性肥胖（腰围：男性95cm，女性90cm）早发缺血性心血管病家族史（一级男性亲属发生心肌梗死时55岁，一级女性亲属发病时65岁）年龄（男性45岁，女性55岁）男性本指南用于评价心血管病综合危险的因素除血脂异常外还包括以上具有独立作用的主要危险因素。血脂异常危险分层血脂异常危险分层危险分层危险分层TC200-239m
7、g/dl或LDL-C120-159mg/dlTC240mg/dl或LDL-C 160mg/dl无高血压且其他危无高血压且其他危险因素险因素*数数3低危低危(2.5%)低危低危(5%)高血压高血压,或其他危或其他危险因素数险因素数 3低危低危(10%)极高危极高危(15%)*危险因素包括危险因素包括:年龄、吸烟、低年龄、吸烟、低HDL-C、肥胖、肥胖危险：括号内百分数指危险：括号内百分数指1名名50岁人今后岁人今后10年发生缺血性心血管病的绝对危险年发生缺血性心血管病的绝对危险心血管疾病心血管疾病+1)急性冠脉综合征病人急性冠脉综合征病人2)糖尿病糖尿病极高危仅包括极高危仅包括冠心病的分类及危险
8、分层极高危：急性冠脉综合症不稳定性心绞痛急性心肌梗死高危：稳定型冠心病稳定性心绞痛陈旧性心肌梗死有客观证据的隐匿性心肌梗死或心肌缺血冠脉介入及冠脉手术后患者。冠心病等危症 非冠心病者10年内发生主要冠脉事件的危险与已患冠心病者同等，新发和复发缺血性心血管病事件的危险15% 有临床表现的冠脉以外动脉的动脉粥样硬化: 包括缺血性脑卒中、周围动脉疾病、腹主动脉瘤和症状性颈动脉病（如TIA）等。 糖尿病 BP140/90mmHg或正在接受降血压药物治疗合并3项缺血性心血管病危险因素者血脂异常的治疗原则最主要目的是为防治冠心病应根据是否已有冠心病或冠心病等危症以及有无心血管危险因素，结合血脂水平，进行全
9、面评价，以决定治疗措施及血脂的目标水平无论是否进行药物调脂治疗都必须坚持控制饮食和改善生活方式。根据血脂异常的类型及其治疗需要达到目的选择合适的调脂药物。需要定期地进行调脂疗效和药物不良反应的监测。将降低LDL-C作为首要目标开始治疗标准值及治疗目标值开始治疗标准值及治疗目标值 *极高危病人心血管疾病极高危病人心血管疾病+ +1)1)急性冠脉综合征病人急性冠脉综合征病人2)2)糖尿病糖尿病TC120LDL-C160LDL-C 100TC160LDL-C100极高危:CHD加下列任一种情况TC160LDL-C 160LDL-C 100TC 160LDL-C 100高危: CHD或CHD等危症,
10、或10年危险性10-15%TC200LDL-C 240LDL-C 160TC200LDL-C130中危:（10年危险性5%-10%）TC240LDL-C270LDL-C190TC240LDL-C160低危:（10年危险性5%）治疗目标值治疗目标值(mg)药物治疗开药物治疗开始始(mg)TLC开始开始(mg)危险等级他汀类药物临床应用注意事项肝脏转氨酶升高肝脏转氨酶升高肌病肌病:不同他汀的肌肉不适发生率不同肌痛表现为肌肉疼痛或无力，不伴肌酸激酶（CK）升高。肌炎有肌肉症状，并伴CK升高。最常发生于合并多种疾病和/或使用多种药物治疗的患者。当使用大剂量他汀或与其他药物合用时，包括环孢霉素、贝特类、
11、大环内酯类抗生素、某些抗真菌药和烟酸类，肌炎的发生率增加。 横纹肌溶解是指有肌肉症状，伴CK显著升高超过正常上限的10倍和肌酐升高，常有褐色尿和肌红蛋白尿。要点2006成人血脂异常防治指南的产生成人血脂异常防治指南的产生新指南的要点新指南的要点新指南的特色新指南的特色与ATPIII对比中国指南特色之处高危患者的高危患者的LDL-C目标定为目标定为100mg/dl极高危时可选择目标为极高危时可选择目标为80mg/dl极高危仅包括心血管疾病极高危仅包括心血管疾病+1)急性冠脉综合征急性冠脉综合征病人或心血管疾病病人或心血管疾病+ 2)糖尿病糖尿病治疗中需充分关注药物的安全性治疗中需充分关注药物的安
12、全性NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39为什么高危患者的为什么高危患者的LDL-C目标目标定为定为100mg/dl稳定型冠心病稳定型冠心病稳定性心绞痛陈旧性心肌梗死有客观证据的隐匿性心肌梗死或心肌缺血冠脉介入及冠脉手术后患者。冠心病等危症冠心病等危症 有临床表现的冠脉以外动脉的动脉粥样硬化 糖尿病 BP140/90mmHg或正在接受降血压药物治疗合并3项缺血性心血管病危险因素者高危患者的定义高危患者的定义他汀降脂的幅度与降低冠心病事他汀降脂的幅度与降低冠心病事他汀降脂的幅度与降低冠心病事他汀降脂的幅度与降低冠心病事件之间的关系尚未确定件之间的关系尚
13、未确定件之间的关系尚未确定件之间的关系尚未确定Grundy. Grundy. Circulation.Circulation. 1998;97:1436-1439. 1998;97:1436-1439. The quantitative relation between the The quantitative relation between the magnitude of cholesterol lowering and CHD magnitude of cholesterol lowering and CHD reduction has not been precisely defin
14、edreduction has not been precisely defined 3 models3 modelsa) Lineara) Linearb) Thresholdb) Thresholdc) Curvilinearc) Curvilinear研究未能观测到具有统计学意义的总死亡率差异未能观测到具有统计学意义的总死亡率差异阿托伐他汀80mg治疗组的非心血管原因死亡人数和对照组相比增加31例,第一死亡原因是癌症（1.5% vs 1.7%) TNTTNT研究主要结果研究主要结果John C. LaRosa, et al. New Eng J Med.2005;Early releas
15、e 10mg 阿托伐他汀80mg 阿托伐他汀P值主要心血管事件10.9%（155）8.7%（121）0.0002冠心病死亡2.5% （127）2.0%（101）0.09总死亡5.6%（127）5.5%（158）0.92TNTTNT（治疗达新目标）（治疗达新目标）强化降脂的一项探索性研究强化降脂的一项探索性研究 p0.001p0.0011.2%1.2%8.1%8.1%7.2%7.2%0.2%0.2%5.8%5.8%5.3%5.3%0%0%3%3%6%6%9%9%80mg80mg阿托伐他汀阿托伐他汀10mg10mg阿托伐他汀阿托伐他汀p0.001p0.001p0.001p0.001肝转氨酶升高肝转
16、氨酶升高不良事件不良事件停药停药高剂量阿托伐他汀（高剂量阿托伐他汀（80mg80mg）组的）组的肝酶异常增加了肝酶异常增加了6 6 倍倍，不良事件和停药的发生率也明显增加。不良事件和停药的发生率也明显增加。 TNTTNT研究的安全性结果研究的安全性结果John C. LaRosa, et al. New Eng J Med.2005;Early release IDEAL IDEAL 试验试验: : 主要终点主要终点 主要冠脉事件在主要冠脉事件在阿托伐他汀组发阿托伐他汀组发生率为生率为 9.3% 9.3% ，辛伐他汀组为辛伐他汀组为 10.4%.10.4%.主要冠脉事件主要冠脉事件主要冠脉事件
17、主要冠脉事件 * (%) * (%) * (%) * (%) p = 0.07p = 0.07% % % %* Major coronary event defined as * Major coronary event defined as coronary death, hospitalization for coronary death, hospitalization for non-fatal acute MI or resuscitated non-fatal acute MI or resuscitated cardiac arrest.cardiac arrest.Peders
18、en TR et al. JAMA 2005; 294:2437-2445. 强化降脂不能带来更高临床获益强化降脂不能带来更高临床获益IDEAL IDEAL 试验试验: : 严重不良反应严重不良反应 虽然两组严重不良反虽然两组严重不良反应发生率无差异，但应发生率无差异，但阿托伐他汀组因副反阿托伐他汀组因副反应而永久停药的发生应而永久停药的发生率更高。率更高。 和肌痛情况类似，阿和肌痛情况类似，阿和肌痛情况类似，阿和肌痛情况类似，阿托伐他汀组肝酶升高托伐他汀组肝酶升高托伐他汀组肝酶升高托伐他汀组肝酶升高的发生率也更频繁。的发生率也更频繁。的发生率也更频繁。的发生率也更频繁。% % % %p=0.
19、42p=0.42p0.001p0.001两组严重不良反应两组严重不良反应两组严重不良反应两组严重不良反应(SAE)(SAE)(SAE)(SAE)情况及因情况及因情况及因情况及因SAESAESAESAE而永久停药的发生情况而永久停药的发生情况而永久停药的发生情况而永久停药的发生情况 1.0% vs.0.1%,1.0% vs.0.1%,Pedersen TR et al. JAMA 2005; 294:2437-2445. 心血管疾病心血管疾病+1)急性冠脉综合征病人急性冠脉综合征病人2)糖尿病糖尿病极高危的范围极高危的范围仅包括仅包括严格防止滥用严格防止滥用为什么将极高危目标为什么将极高危目标定
20、为定为80mg/dl0.0480.0481616* *135 (3.5) 135 (3.5) placeboplacebo72 (1.9)72 (1.9)ACSACSMIRACLMIRACL2 2 preventionprevention1 1 preventionprevention0.0480.048 0.001 0.001 0.07 0.073636 22221111 119 (3.1) 119 (3.1) angioplastyangioplasty 101(2.6) 101(2.6) Atova. 10mgAtova. 10mg 99.8(2.57) 99.8(2.57) prava
21、.20mgprava.20mg77 (2.0)77 (2.0)77(2.0)77(2.0)8080(2.06)(2.06)CHDCHDCHD CHD CHDCHDAVERTAVERTTNTTNTIDEALIDEALDiabetesDiabetesHypertensionHypertensionCHDCHDACSACSPatient Patient populationpopulation3737 3636 1717 16*16*1 end 1 end point point reduction reduction (%)(%)0.0010.0010.00050.020.020.0050.005
22、P P- -valuevalueComparatorComparatorAtorvastatinAtorvastatin80mg80mg119 (3.1) 119 (3.1) placeboplacebo68 (1.8)68 (1.8)CARDSCARDS133 (3.5) 133 (3.5) placeboplacebo87 (2.3)87 (2.3)ASCOTASCOT110110 (2.8) (2.8) usual careusual care95 (2.5)95 (2.5)ALLIANCEALLIANCE95 (2.5) 95 (2.5) pravastatinpravastatin6
23、2 (1.6)62 (1.6)PROVE-ITPROVE-ITFollow-up LDL-C, mg/dL Follow-up LDL-C, mg/dL (mmol/L)(mmol/L)StudyStudy最近临床试验表明降至最近临床试验表明降至5 倍或倍或 ALT 3 倍倍.# STATT 中中3个退出研究中的个退出研究中的1个由于严重的临床副反应伴严重的实验室异常而退出个由于严重的临床副反应伴严重的实验室异常而退出+ 病人舒降之治疗病人舒降之治疗36天后维高甘油三脂血症天后维高甘油三脂血症 1 (1)+ 1 (1) #因严重实验室检查异常退出研究因严重实验室检查异常退出研究 0 (0) 0
24、 (0)严重的实验室检查异常严重的实验室检查异常7 (4)18 (14)*与药物相关的实验室检查异常与药物相关的实验室检查异常15 (8)21 (16)实验室检查异常实验室检查异常n (%)n (%)GOALLSNon-Asian(N = 183)STATTAll Asian (N = 133)他汀肝毒性他汀肝毒性/ /肌毒性的影响因素肌毒性的影响因素较多多通过CYP3A4代谢而抑制他汀类药物代谢的物质环孢素、钙离子拮抗剂， 大环内酯类抗生素、吡咯抗真菌类药物、蛋白酶抑制剂、葡萄柚果汁通过其他作用方式抑制他汀类药物代谢的药物吉非贝齐疾病状态糖尿病、甲状腺功能减退、肾和肝脏疾病高龄 岁大剂量服用
25、他汀类药物 Australian Adverse Drug Reactions Bulletin. 2004 Feb；23（1） 临床试验中恰恰是这些患者被列入临床试验中恰恰是这些患者被列入排除标准排除标准排除标准排除标准PROVE ITTNTIDEAL生命预期少于2年合并抑制CYP3A4药物,影响他汀代谢的药物近期接受PCI或CABG有QT间期延长因素或心功能衰竭梗阻性肝病或严重肝病不能解释的CK升高3-6 X ULN血肌酐2.0 mg/dl活动性肝病或AST/ALT 1.5-2 ULN肾病综合症未控制的糖尿病长期使用免疫抑制剂甲状腺功能减退酗酒Cannon CP,et al: N Eng
26、J Med 2004;350, Waters DD et al. Am J Cardiol 2004;93:154-158Cannon CP,et al: N Eng J Med 2004;350, Waters DD et al. Am J Cardiol 2004;93:154-158Perdersons et al:JAMA2005;294:2437-2445Perdersons et al:JAMA2005;294:2437-2445他汀类药物降脂疗效对比他汀类药物降脂疗效对比 增加一倍剂量增加一倍剂量, LDL-C, LDL-C下降幅下降幅度增加度增加 5-7%5-7%肝酶升高呈剂量
27、依赖性肝酶升高呈剂量依赖性Newman et al. Am J Cardiol. 2003;92:670.Waters. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):69F.0.280.130.120.40.89患者比例患者比例% 0.00.20.40.60.81.01.280 mg(N = 3131)40 mg(N = 1983)20 mg(N = 2542)10 mg(N = 6093)安慰剂安慰剂(N = 1789)IDEALIDEAL: : 不良反应不良反应-肌痛和肝酶升高情况肌痛和肝酶升高情况肌痛和肝酶升高情况肌痛和肝酶升高情况 (%) (%) (%) (%) 和肌痛情
28、况和肌痛情况类似，阿托伐类似，阿托伐他汀组肝酶升他汀组肝酶升高的发生率也高的发生率也更频繁。更频繁。% % % %p0.001p3x ALT 3x 正常值上限正常值上限p0.001p0.001Pedersen TR et al. JAMA 2005; 294:2437-2445. 他汀类药物的肌毒性他汀类药物的肌毒性v 他汀类药物最严重的不良反应是肌病，v 表现：为肌痛或肌无力，并伴有肌酸磷酸激酶升高至正常上限的10倍以上，也可有发热和全身不适的症状，并可测得增高的血清他汀类药物浓度；v 发生率大约是0.1%，且与剂量相关；v 危害：肌病未能及时被发现，仍旧继续用药，则可能导致横纹肌溶解和急性
29、肾功能衰竭v半数以上的肌毒性与合用药物间的相互作用有关半数以上的肌毒性与合用药物间的相互作用有关他汀类药物的代谢途径他汀类药物的代谢途径CYP3ACYP2C9硫酸化为无活性产物从肾排出洛伐他汀洛伐他汀洛伐他汀洛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀 西立伐他汀西立伐他汀西立伐他汀西立伐他汀体内体内体内体内60%60%以上的药物以上的药物以上的药物以上的药物氟伐他汀氟伐他汀氟伐他汀氟伐他汀普伐他汀普伐他汀活性或活性或非活性代谢产物通非活性代谢产物通过胆汁过胆汁或尿液排出或尿液排出瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀CYP2C8P-糖蛋白水平相互作用糖蛋白水平相互作用CYP
30、 450 CYP 450 酶水平相互作酶水平相互作用用与他汀代谢有关的肝酶与他汀代谢有关的肝酶P450系统系统及其诱导剂和抑制剂及其诱导剂和抑制剂CYP3A4CYP3A4CYP2C9CYP2C9他汀他汀诱导剂抑制抑制剂他汀他汀诱导剂抑制抑制剂阿托伐他汀洛伐他汀辛伐他汀苯妥英苯巴比妥巴比妥类利福平地塞米松环磷酰胺卡马西平曲格列酮金丝桃酮康唑 ，伊曲康唑氟康唑，红霉素克拉霉素，阿齐霉素三环抗抑郁药奈法唑酮，万拉法辛氟苯氧丙胺，氟西汀舍曲林，环孢霉素A他克莫司，硫氮草酮维拉帕米，胺碘酮咪达唑仑，皮质类固醇激素西柚汁，他莫西芬蛋白酶抑制剂氟伐他汀瑞舒伐他汀利福平苯巴比妥苯妥英曲格列酮酮康唑氟康唑磺胺苯
31、吡唑与氟伐他汀相互作用的药物较少P-糖蛋白水平上的相互作用P糖蛋白是参与药物吸收和分布的蛋白转运体，负责从肠道，肾脏和肝细胞中主动转运药物。地高辛是P糖蛋白的底物和抑制物辛伐他汀，阿托伐他汀，普伐他汀，瑞舒伐他汀均是p 糖蛋白的底物环孢素可以竞争性抑制普伐他汀转运，从而抑制其从胆汁排泄。氟伐他汀主要在氟伐他汀主要在CYP2C9代谢而不是代谢而不是 CYP3A4，同时，同时也不是也不是p-糖蛋白的底物，因此和其他他汀类药物相比，糖蛋白的底物，因此和其他他汀类药物相比，药物间相互作用的危险性低。药物间相互作用的危险性低。1. Corsini. Int J Clin Pract 2004;58:49
32、45032. Corsini. Cardiovasc Drugs and Ther 2003;17:26585药物间相互作用药物间相互作用无药物间相互作用无药物间相互作用* 基于标签环孢素烟酸大环内酯类抗生素 唑类抗真菌药 药物种类药物种类氟伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀洛伐他汀洛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀普伐他汀普伐他汀罗苏伐他汀罗苏伐他汀* *维拉帕米选自 Corsini A. Cardiovasc Drugs Ther 2003;17:257277.Thompson PD et al. JAMA 2003;289:16811690FDAFDA：发生药物间相互作用的数据：发生药物间相互作用
33、的数据氟伐他汀发生药物间相互作用的危险最低氟伐他汀发生药物间相互作用的危险最低FDAFDA：氟伐他汀氟伐他汀发生肌毒性事件最少生肌毒性事件最少8.00.60.51.2 88.77.55.82.716.446.3肌痛1.31.00.23.911.5肌炎1.61.20.64.26.5肌病3.61.40.61.2横纹肌溶解阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀氟伐他汀洛伐他汀西立伐他汀他汀类FDA不良事件报告数据（不良事件报告数据（1997.112000.3）他汀类临床应用安全性的他汀类临床应用安全性的“高危险高危险”患者患者老年患者体型瘦小酗酒多系统疾病肝功能不全肾功能不全糖尿病肾病合并多种药物的人群移植后患
34、者HIV患者神经肌肉疾病心律失常高血压PCI术后严重感染，休克或围手术期应用他汀时要关注安全性应用他汀时要关注安全性关注安全性的影响因素关注伴发疾病和合并用药氟伐他汀在临床上可以放心地用于多种病理情况下在临床上可以放心地用于多种病理情况下（如高血压、糖尿病、肾功能不全等），也可与其他（如高血压、糖尿病、肾功能不全等），也可与其他常用药物（如烟酸、贝特类、钙通道阻滞剂、氯比格常用药物（如烟酸、贝特类、钙通道阻滞剂、氯比格雷、地高辛、环孢素、大环内酯类、咪唑类）安全地雷、地高辛、环孢素、大环内酯类、咪唑类）安全地联合用药联合用药总结：总结：根据危险分层确定治疗目标个体化调脂：结合血脂水平及其治疗需
35、要达到目的选择合适的调脂药物密切监测不良反应不宜为片面追求提高疗效而过度增大剂量。Z7#P3Cgdn%539UBz!HAH8WxuhSu$*vOzrdl22-s4Cs#JJzp6bM#i+eIBjex-d6riZ$OLP*KLUrZJZ4I0hsBJI8Ez#jm$cY86DGYVrAfv0PWKS-aBnfo&K5kfcV(OMhRE4revM6p1a9mbthiW%&l12RrLl%dYIXX$yePBvA6)Of6KUtK2vN*a$2)%cH3f!unpv4dw$3DkRc(SOgqt&2F4tOH!CzGUyhhGkNDrqS(gLrO)#tjpv8X&PpZvOy(JH8tjLo+
36、6#UqcioC(DKp-VswBz(TX9!9TvBbgQ8pp+bQkfqAJ-uwA)bbD#H8vp3zbd!JsZ&zcC0yj01b1WFWbcy$7+hA059GNG$W4-BQ$N6zacB!v5#kDj7HTmNs24XyRwLaPk1N1xpy+NQRhDzTePC5e!qkp1B4q#6FXS&2*-6k+HU2x&f42#Bzh#rbgzVXeOA#lNcRPplEkiIuNYrd(pCq#xSb2J#rFHP6Be1w8YbLjYukrgmPa$98Qb*Vs7FXB5fbh4p4p%Kiq#QxKLxP0mO3N(fvA!hKOX!OevrM)ot+d)aUJLgt
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