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1、1药学院药学院 药理教研室药理教研室12 2糖尿病糖尿病Diabetes Mellitus，DM 是遗传因素与环境因素相互作用是遗传因素与环境因素相互作用引起的内分泌代谢障碍性疾病。引起的内分泌代谢障碍性疾病。 其基本病理生理改变是由于其基本病理生理改变是由于胰岛胰岛素绝对或相对不足素绝对或相对不足引起糖、脂肪、引起糖、脂肪、蛋白质以及继发的水、电解质代谢蛋白质以及继发的水、电解质代谢紊乱。紊乱。 临床表现三多一少（多饮、多食、临床表现三多一少（多饮、多食、多尿，体重下降）和高血糖。多尿，体重下降）和高血糖。3糖尿病的诊断标准糖尿病的诊断标准7.811.16.17.0负荷后负荷后2h血糖血糖空
2、空腹腹血血糖糖空腹血糖受损（空腹血糖受损（IFG）糖耐量受损（糖耐量受损（IGT ）糖尿病前期（糖尿病前期（pre-diabetes） 4 4糖尿病流行病学糖尿病流行病学 为当前全球发病率、病死率最高的为当前全球发病率、病死率最高的5 5种疾病种疾病之一。之一。 目前全球有目前全球有DMDM病人亿，中国超过病人亿，中国超过90009000万，万，发病率，年增新发病人近百万。发病率，年增新发病人近百万。1 1型型DMDM与病与病毒感染有关，冬、春季发病率高，儿童多见。毒感染有关，冬、春季发病率高，儿童多见。5世界糖尿病日世界糖尿病日（World Diabetes Day, WDD）是由世界卫生组
3、织和国际糖尿病联盟于是由世界卫生组织和国际糖尿病联盟于1991年共同发年共同发起的，定于每年的起的，定于每年的11月月14日，其宗旨是引起全球对糖日，其宗旨是引起全球对糖尿病的警觉和醒悟尿病的警觉和醒悟6世界糖尿病日世界糖尿病日（World Diabetes Day, WDD）n1992年年-糖尿病：一个与所有国家所有人糖尿病：一个与所有国家所有人有关的健康问题有关的健康问题n1993年年-糖尿病糖尿病儿童儿童与成长与成长n1994年年-糖尿病与老年糖尿病与老年n1995年年-糖尿病和糖尿病和教育教育，降低无知的代价，降低无知的代价n1996年年-胰岛素与生命胰岛素与生命n1997年年-全球的
4、觉醒：改善生命的关键全球的觉醒：改善生命的关键n1998年年-糖尿病人的权利糖尿病人的权利n1999年年-糖尿病的代价糖尿病的代价n2000年年-新千年糖尿病和生活方式新千年糖尿病和生活方式n2001年年-糖尿病心血管疾病与社会负担糖尿病心血管疾病与社会负担n2002年年-糖尿病与您的糖尿病与您的眼睛眼睛：不可忽视的：不可忽视的危险因素危险因素n2003年年-糖尿病损害肾脏糖尿病损害肾脏n2004年年-糖尿病与肥胖糖尿病与肥胖n2005年年-糖尿病与足部护理糖尿病与足部护理n2006年年-糖尿病与脆弱人群糖尿病与脆弱人群 n2007年年-关心关心儿童儿童和青少年糖尿病和青少年糖尿病n2008年
5、年-青少年青少年儿童儿童的糖尿病的糖尿病 n2009年年-糖尿病预防与糖尿病预防与教育教育 n2010年年-糖尿病糖尿病教育教育与预防与预防 n2011年年-应对糖尿病，立即行动应对糖尿病，立即行动 n2012年年-糖尿病：保护我们的未来糖尿病：保护我们的未来7 7糖尿病分糖尿病分类u1型糖尿病型糖尿病 IDDMu2型糖尿病型糖尿病 NIDDM 90%以上以上 （非胰岛素依赖型糖尿病）（非胰岛素依赖型糖尿病）82型糖尿病型糖尿病 患者除血糖升高外，血中胰岛素含量可患者除血糖升高外，血中胰岛素含量可增高、正常或降低，增高、正常或降低，8080患者伴有肥胖。患者伴有肥胖。 胰岛素受体前、受体和受体
6、后异常是造胰岛素受体前、受体和受体后异常是造成细胞对胰岛素反应性降低的主要原因。成细胞对胰岛素反应性降低的主要原因。9 91010糖尿病足糖尿病足 末梢神经病变，下肢末梢神经病变，下肢供血不足，细菌感染、外供血不足，细菌感染、外伤等因素，引起足部疼痛、伤等因素，引起足部疼痛、皮肤溃疡、肢端坏疽。皮肤溃疡、肢端坏疽。1212第一第一节 胰胰岛素素nInsulinInsulin：是胰岛：是胰岛细胞分泌的一种多肽类激细胞分泌的一种多肽类激素，由素，由A A、B B两条多肽链组成。两条多肽链组成。n药用胰岛素由猪、牛胰腺提取，目前已人工合药用胰岛素由猪、牛胰腺提取，目前已人工合成。成。n可将猪胰岛素可
7、将猪胰岛素链第链第3030位的丙氨酸用苏氨酸代位的丙氨酸用苏氨酸代替而获得人胰岛素替而获得人胰岛素 。13Charles Best141515来源与化学来源与化学1、来源：胰、来源：胰岛细胞胞 药用：猪、牛胰腺提取用：猪、牛胰腺提取 大大肠杆菌合成（杆菌合成（DNA重重组技技术）2、化学：双、化学：双肽链酸性蛋白酸性蛋白质 在稀酸、中性溶液中在稀酸、中性溶液中稳定，蛋白、乙醇、定，蛋白、乙醇、强酸酸/碱碱可将其破坏；口服无效，需注射可将其破坏；口服无效，需注射给药 结晶晶锌胰胰岛素与碱性蛋白素与碱性蛋白结合制合制剂1616常用制常用制剂短效：短效：正正规胰胰岛素素 中效中效: 低精蛋白低精蛋白
8、锌胰胰岛素素珠蛋白珠蛋白锌胰胰岛素素长效：效：精蛋白精蛋白锌胰胰岛素素中效与中效与长效制效制剂：胰胰岛素素+碱性蛋白碱性蛋白（珠蛋白（珠蛋白/精蛋白）精蛋白）+ 微量微量锌1717药理作用理作用 1.对代代谢的影响的影响1）血糖血糖: 来源来源: 抑制抑制 糖原分解糖原分解 及及 糖异生糖异生去路：去路：促促进 糖原合成，加速糖原合成，加速Gs利用利用2）脂肪：）脂肪： 合成，合成， 分解分解3）蛋白）蛋白质： 合成，合成， 分解分解1818药理作用理作用 2.其他作用其他作用1）心率）心率，心肌收，心肌收缩力力，肾血流血流2）钾离子离子转运运钾内流内流 细胞内胞内K+ 作用机制作用机制 受体
9、介受体介导19192020机制机制与靶与靶细胞膜胞膜 R 结合合产生效生效应1.与与 -亚单位位结合，激活酪氨酸蛋白激合，激活酪氨酸蛋白激酶，启启动磷酸化磷酸化连锁反反应,激活多种蛋白激活多种蛋白质及及酶类，产生生物效生生物效应。2.使使GS载体蛋白体蛋白（GLUT)重新分布到胞膜，重新分布到胞膜，加速加速GSGS向向细胞内胞内转运运。21Pathways of insulin signaling 2222临床床应用用1.治治疗糖尿病糖尿病: 各型均有效各型均有效 型：首型：首选治治疗药物物 型：型：经饮食控制或口服降糖食控制或口服降糖药无效的无效的2.各种重症糖尿病或有各种重症糖尿病或有严重
10、并重并发症患者症患者 如：如：酮症酸中毒及非症酸中毒及非酮症高渗性昏迷症高渗性昏迷23233.合并重度感染、消耗性疾病、高合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、妊娠、创伤及手及手术的各型糖尿病的各型糖尿病4.纠正正细胞内缺胞内缺钾RI + 氯化化钾 + GS 促促进钾离子内流离子内流24胰岛素制剂及特点胰岛素制剂及特点分类分类药名药名起效起效维持时间维持时间适应证适应证短效短效正规胰岛素（正规胰岛素（RI）快快34次次/日日重症抢救重症抢救中效中效低精蛋白、珠蛋白低精蛋白、珠蛋白锌胰岛素锌胰岛素较慢较慢12次次/日日血糖波动大，血糖波动大，不易控制患者不易控制患者长效长效精蛋白锌胰岛素精蛋白锌
11、胰岛素慢慢1次次/日日长期维持长期维持单组分单组分单组分胰岛素单组分胰岛素快快1次次/日日过敏或耐受者过敏或耐受者所有中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注射所有中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注射2525不良反不良反应1.低血糖低血糖: 用量用量用量用量过过大大大大/ /未及未及未及未及时进时进食引起食引起食引起食引起表表表表现现：轻轻出汗、出汗、出汗、出汗、头晕头晕、不安、不安、不安、不安、饥饿饥饿、心率、心率、心率、心率重重重重精神精神精神精神错错乱、震乱、震乱、震乱、震颤颤、惊厥、昏迷、惊厥、昏迷、惊厥、昏迷、惊厥、昏迷防治防治防治防治: : 1 1）根据尿糖确定）根据尿糖确定）根据尿糖确
12、定）根据尿糖确定剂剂量量量量2 2）按）按）按）按时进时进食食食食3 3）饮饮用糖水用糖水用糖水用糖水纠纠正，重者静注正，重者静注正，重者静注正，重者静注5050GSGS 4 4）随身携）随身携）随身携）随身携带带糖果、食品糖果、食品糖果、食品糖果、食品注意：乙醇、注意：乙醇、注意：乙醇、注意：乙醇、-受体阻断受体阻断受体阻断受体阻断剂剂2626不良反不良反应2.过敏反敏反应: 荨麻疹，血管神麻疹，血管神经性水性水肿，偶，偶见休克休克3.局部脂肪萎局部脂肪萎缩：可改用高可改用高纯度胰度胰岛素素2727不良反不良反应.胰胰岛素抵抗（素抵抗（IR）: （1）急性抵抗）急性抵抗: 应激状激状态/酮症
13、酸中毒等：血中出症酸中毒等：血中出现拮抗胰拮抗胰岛素的物素的物质，妨碍葡萄糖的，妨碍葡萄糖的转运和利用运和利用处理理诱因，因，纠正酸碱、水正酸碱、水电解解质失衡，短失衡，短时间内加大内加大Ins用量用量（2）慢性抵抗：）慢性抵抗：指无并指无并发症的症的DM每日需胰每日需胰岛素素200u以上以上机制：机制： 受体前异常：体内受体前异常：体内产生抗体生抗体受体水平异常：胰受体水平异常：胰岛素受体数量和素受体数量和亲和力和力 受体后异常：靶受体后异常：靶细胞膜上胞膜上GS转运失常运失常治治疗：换用抗原性小的高用抗原性小的高纯度度Ins或人或人Ins 29给药方法的改进给药方法的改进Exubera 3
14、031遥控功能遥控功能用遥控器用遥控器进行行输注餐前量，注餐前量，暂停停/重新启重新启动操作操作胰岛素泵胰岛素泵人工胰腺人工胰腺3232第二第二节 口服降糖口服降糖药1.胰胰岛素增敏素增敏剂：罗格列格列酮、吡格列、吡格列酮、曲格列曲格列酮、环格列格列酮、恩格列、恩格列酮2.磺磺酰脲类：甲苯磺丁甲苯磺丁脲（甲糖宁）（甲糖宁）氯磺丙磺丙脲、格列本、格列本脲（优降糖）降糖）格列格列齐特（达美康）特（达美康）3.双胍双胍类：苯乙双胍、二甲双胍苯乙双胍、二甲双胍葡萄糖苷葡萄糖苷酶抑制抑制药：阿卡波糖（拜糖平）阿卡波糖（拜糖平）5.餐餐时血糖血糖调节剂：瑞格列奈瑞格列奈3333一、胰一、胰岛素增敏素增敏剂
15、（罗格列格列酮、吡格、吡格-、曲格、曲格-、环格格-）药理作用理作用 1 1、改善胰岛素抵抗，降低高血糖、改善胰岛素抵抗，降低高血糖n降低高胰岛素血症患者的胰岛素水平降低高胰岛素血症患者的胰岛素水平n上调胰岛素受体数目上调胰岛素受体数目n增强胰岛素的敏感性增强胰岛素的敏感性n加用罗格列酮可减少胰岛素的用量加用罗格列酮可减少胰岛素的用量342 2、改善胰岛、改善胰岛细胞功能细胞功能l保护保护细胞功能，减少其死亡细胞功能，减少其死亡l降低血浆游离脂肪酸水平降低血浆游离脂肪酸水平3 3、改善脂肪代谢紊乱、改善脂肪代谢紊乱4 4、防治糖尿病血管并发症、防治糖尿病血管并发症35作用机制作用机制 竞争性激
16、活争性激活过氧化氧化酶增殖受体增殖受体(PPAR)，调节胰胰岛素反素反应性基因的性基因的转录，控制血糖的生成、，控制血糖的生成、释放、放、转运和利用。运和利用。36 用于其它降糖用于其它降糖药疗效不佳的效不佳的IIII型型DMDM，特特别是胰是胰岛素抵抗者素抵抗者临床床应用用 不良反不良反应 嗜睡、肌肉和骨骼痛、嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状等痛、消化道症状等曲格列曲格列酮在极少数高敏人群有明在极少数高敏人群有明显肝毒性，肝毒性，可致肝功能衰竭甚至死亡。可致肝功能衰竭甚至死亡。3737二、磺二、磺酰脲类第一代：甲苯磺丁脲（甲糖宁、第一代：甲苯磺丁脲（甲糖宁、D860D860） 氯磺丙脲氯
17、磺丙脲 第二代：格列本脲（优降糖）第二代：格列本脲（优降糖） 格列吡嗪（美吡达）格列吡嗪（美吡达）第三代：格列美脲第三代：格列美脲 格列齐特（达美康）格列齐特（达美康）38381.血糖血糖机制机制: 1）刺激胰）刺激胰岛细胞分泌胰胞分泌胰岛素素(主要主要) 2）降低血清糖原水平）降低血清糖原水平3）增加胰）增加胰岛素与靶素与靶组织结合能力合能力特点特点: 对正常人和糖尿病人均有效，但正常人和糖尿病人均有效，但对胰胰岛功能功能完全完全丧失者无效失者无效药理作用理作用 39葡萄糖葡萄糖4040药理作用理作用 2.抗利尿抗利尿（格列苯格列苯脲，氯磺丙磺丙脲）: ADH分泌及其作用分泌及其作用3.抗凝
18、血抗凝血:防治糖尿病人微血管并防治糖尿病人微血管并发症（凝血、血管栓塞）症（凝血、血管栓塞）41格列齐特格列齐特 对凝血功能的影响对凝血功能的影响1 1）减弱血小板粘附力）减弱血小板粘附力2 2）刺激纤溶酶原的合成）刺激纤溶酶原的合成3 3）微血管对血管活性胺类的敏感性）微血管对血管活性胺类的敏感性 4 4）动物实验还发现本品可降低血浆胆固醇、）动物实验还发现本品可降低血浆胆固醇、甘油三酯及脂肪酸的水平甘油三酯及脂肪酸的水平预防或减轻糖尿病预防或减轻糖尿病人微血管并发症人微血管并发症4242临床床应用用1.糖尿病糖尿病（胰胰岛功能尚未完全功能尚未完全丧失的失的轻中中型糖尿病）型糖尿病）2.尿崩
19、症尿崩症：氯磺丙磺丙脲43不良反不良反应皮肤过敏、胃肠不适、嗜睡、神经痛皮肤过敏、胃肠不适、嗜睡、神经痛氯磺丙脲：氯磺丙脲：可致肝损害、可致肝损害、CNSCNS症状、持久性低血糖等。症状、持久性低血糖等。新型磺酰脲类药物少见低血糖。新型磺酰脲类药物少见低血糖。44药物相互作用物相互作用u作用作用：保泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、：保泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、青霉素、双香豆素。青霉素、双香豆素。u作用作用：氯丙嗪、糖皮质激素、噻嗪类：氯丙嗪、糖皮质激素、噻嗪类利尿药、口服避孕药。利尿药、口服避孕药。4545三、双胍三、双胍类降糖特点降糖特点 只只对糖尿病有效，糖尿病有效，对正常人无降糖作用正常人无降
20、糖作用临床床应用用 主用于主用于型型 DM，尤其肥胖者尤其肥胖者与与INS或磺或磺酰脲类合用增加合用增加疗效效不良反不良反应 最最严重的是乳酸酸中毒。重的是乳酸酸中毒。胃胃肠反反应发生率高生率高甲福明（二甲双胍）甲福明（二甲双胍） 苯乙福明（苯乙双胍）苯乙福明（苯乙双胍）4646 四、四、 -葡萄糖苷葡萄糖苷酶抑制抑制剂1.在小在小肠上皮刷状上皮刷状缘：竞争性抑制争性抑制-葡萄糖苷葡萄糖苷酶 Gs生成速度生成速度 延延缓吸收吸收2.降低餐后血糖降低餐后血糖，用于餐后血糖明，用于餐后血糖明显升高者升高者3.主要副作用主要副作用为胃胃肠反反应阿卡波糖（阿卡波糖（拜糖平拜糖平）4747五、餐五、餐时
21、血糖血糖调节剂瑞格列奈瑞格列奈进餐餐时用用药优点：促点：促进DM患者胰患者胰岛素生理性曲素生理性曲线的恢的恢复，有效控制餐后血糖复，有效控制餐后血糖48去极化去极化 Ca+K K+K K K K+ + + +关闭关闭 ATPADP诺和龙诺和龙结合位点结合位点Ca+磺脲类降糖药物结合位点磺脲类降糖药物结合位点 诺和龙诺和龙的结合位点的结合位点磺脲类降糖药物磺脲类降糖药物Fuhlendorff, Diabetes 1998; 474949临床床应用用1 1、2 2型糖尿病型糖尿病2 2、老年糖尿病、老年糖尿病3 3、糖尿病肾病、糖尿病肾病4 4、对磺酰脲过敏者、对磺酰脲过敏者5151选择口服降糖药
22、需考虑的问题选择口服降糖药需考虑的问题u 对于肥胖的对于肥胖的II型糖尿病人，年龄型糖尿病人，年龄65岁以下者首选岁以下者首选双胍类双胍类，因其有降体重作用；对高血脂的，因其有降体重作用；对高血脂的II型糖尿病型糖尿病人可考虑用人可考虑用格列齐特格列齐特。双胍类双胍类不易发生低血糖，较安不易发生低血糖，较安全；而全；而磺酰脲类磺酰脲类用量过大时可引起低血糖反应，要控用量过大时可引起低血糖反应，要控制使用。制使用。u 磺酰脲类磺酰脲类宜于餐前宜于餐前1520min给药；给药；双胍类双胍类因胃因胃肠道反应较明显，宜饭后服用。肠道反应较明显，宜饭后服用。u 磺酰脲类磺酰脲类均经肝脏代谢，须注意患者肝功能。均经肝脏代谢，须注意患者肝功能。5252第三第三节 新型降血糖新型降血糖药胰高血糖素胰高血糖素样多多肽-1类似物似物（exenatide 注射液）注射液）改善葡萄糖刺激后胰改善葡萄糖刺激后胰岛细胞分泌胰胞分泌胰岛素的能力，素的能力，抑制胰抑制胰岛细胞分泌胰高血糖素，减胞分泌胰高血糖素，减缓胃排空胃排空5353思考思考题1.简述胰述胰岛素的素的药理作用、不良反理作用、不良反应与防治与防治2.常用的口服降血糖常用的口服降血糖药有哪几有哪几类？各？各举一例一例3.比比较磺磺酰脲类与双胍与双胍类的降糖机制和特点的降糖机制和特点
