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1、第五章第五章传出神经系统药物传出神经系统药物2024/9/26主要内容主要内容传出神经的分类分类。传出神经系统受体的分型受体的分型及主要效应。掌握乙酰胆碱、去甲肾上腺素的合成过程、合成过程、消失方式。消失方式。掌握传出神经系统药物药物的基本作用、分类及各代表药物。2024/9/26神经系统神经系统中枢神经系统中枢神经系统周围神经系统周围神经系统传入神经系统传入神经系统传出神经系统传出神经系统自主神经系统运动神经系统交感神经交感神经副交感神经副交感神经2024/9/26中枢神经系统中枢神经系统（central nervous system）包括位于颅腔内的脑和位于椎管内的包括位于颅腔内的脑和位于
2、椎管内的脊髓）脊髓）:大脑、小脑、中脑、脑桥、延髓、大脑、小脑、中脑、脑桥、延髓、脊髓等脊髓等2024/9/26周围神经系统周围神经系统(peripheral nervous system)联联络络于于中中枢枢神神经经和和其其它它各各系系统统器器官官之之间间。周周围围神神经经的的主主要要成分是神经纤维成分是神经纤维传传入入神神经经系系统统：将将来来自自外外界界或或体体内内的的各各种种刺刺激激转转变变为为神神经经信信号号向向中中枢枢内内传传递递的的纤纤维维称称为为传传入入神神经经纤纤维维，由由这这类类纤纤维维所所构构成成的的神经叫神经叫传入神经或感觉神经。传入神经或感觉神经。传传出出神神经经系系
3、统统：向向周周围围的的靶靶组组织织传传递递中中枢枢冲冲动动的的神神经经纤纤维维称称为为传传出出神神经经纤纤维维，由由这这类类神神经经纤纤维维所所构构成成的的神神经经称称为为传传出出神神经经或或运动神经。运动神经。2024/9/26传出神经系统分类1）按照传统的解剖学分类 传出神经系统包括： 植物神经系统（vegetative nervous system） 运动神经系统（somatic motor nervous system）2024/9/26传传出出神神经经系系统统植物神经系统植物神经系统运动神经系统运动神经系统交感神经交感神经副交感神经副交感神经（自主神经）自主神经）支配骨骼肌支配骨骼肌
4、支配心脏、平支配心脏、平滑肌和腺体等滑肌和腺体等效应器效应器2024/9/262024/9/26传出神经纤维的特点传出神经纤维的特点运运动动神神经经系系统统 不不需需换换元元支支配配骨骼肌随意运动、呼吸。骨骼肌随意运动、呼吸。自主自主(植物植物)神经系统神经系统 进入神经节换元，再到达效应器官。进入神经节换元，再到达效应器官。l交感神经交感神经 节前纤维短，节后纤维长。节前纤维短，节后纤维长。l副交感神经副交感神经 节前纤维长，节后纤维短。节前纤维长，节后纤维短。主主要要支支配配、调调节节平平滑滑肌肌, 心心肌肌和和腺体等的活动。腺体等的活动。2024/9/262）按传出神经末梢释放递质分类按
5、传出神经末梢释放递质分类胆碱能神经（cholinergic nerve）去甲肾上腺素能神经 （noradrenergic nerve） 也称为肾上腺素能神经 （radrenergic nerve）2024/9/26自自主主（植植物物）神神经经系系统统分分布布示示意意图图胆胆碱碱能能神神经经；肾肾上上腺腺素素能能神神经经2024/9/26传出神经按递质分类NEACh交感神经节前纤维交感神经节前纤维交感神经节前纤维交感神经节前纤维AChNM肾上肾上腺髓腺髓质质副交感神经节前纤维副交感神经节前纤维运动神经运动神经, a受体受体NNACh, a受体受体节后纤维节后纤维节后纤维节后纤维AdrM-RNNA
6、ChAChNNACh2024/9/26 胆碱能神经包括胆碱能神经包括 1)1)副交感神经节前副交感神经节前/ /节后纤维节后纤维 2)2)交感神经节前纤维交感神经节前纤维 部分交感神经节后纤维：汗腺、分泌神经、骨部分交感神经节后纤维：汗腺、分泌神经、骨 骼肌血管舒张神经骼肌血管舒张神经 3)3)支配肾上腺髓质的交感神经节前纤维支配肾上腺髓质的交感神经节前纤维 4)4)运动神经运动神经 肾肾上上腺腺素素能能神神经经: :几几乎乎全全部部交交感感神神经经节节后后纤纤维维 2024/9/26二、传出神经系统的递质传出神经系统的递质递递质质(transmitter)当神经冲动到达末梢时,从末梢释放的一
7、种化学传递物称为递质.递质传递神经的冲动和信号,与受体结合产生效应。递质是由神经末梢膨体内合成、贮存、前膜释放，释放的递质与受体结合产生效应，或被酶所灭活。2024/9/26递质学说1921 德国科学家Loewi 设计了离体双蛙心灌流实验，发现迷走神经兴奋时可释放一种物质，这种物质能使另一个离体蛙心产生收缩。1926 Dale证明该物质是乙酰胆碱（Ach）1936 获诺贝尔奖 1946 Von Euler 分离证明 交感神经末梢释放的递质是去甲肾上腺素（NA）1971 获诺贝尔奖2024/9/26 2024/9/26递质在哪里合成？如何释放？2024/9/26突触：突触：两个神经元相接触的部位
8、两个神经元相接触的部位突触前膜突触前膜：神经末梢靠近间隙的细胞膜称突触前膜，前膜是神经递质合成、贮存、释放的部位。突触后膜突触后膜: 效应器或次一级神经元靠近的细胞膜称突触后膜,后膜上有与递质相结合受体。突触间隙突触间隙: 前膜与后膜间的空隙，间隙宽约有151000nm,间隙内存在有递质及灭活递质的酶。2024/9/26传出神经突触的超微结构交感神经末梢分为许多细微的神经分支，其分支都有连续的膨胀部分，呈稀疏串珠状，称为膨体(varicosity)。每个神经元约有3万个膨体。膨体内有线粒体,每一个膨体内约有1000 个囊泡,囊泡内可合成递质,贮存递质。突触前膜突触间隙突触后膜2024/9/26
9、Ach的生物合成、贮存、释放及消失过程的生物合成、贮存、释放及消失过程乙酰辅酶乙酰辅酶A+胆碱胆碱 胆碱乙酰化酶 Ach Ach合成后进入囊泡，与囊泡内的ATP及蛋白结合，贮存于囊泡中。每一个囊泡内约含1000-50000分子的Ach。 2024/9/26胞粒外排exocytosis当神经冲动到达末梢时，Ca2+进入末梢，Ca2+降低胞浆粘稠度，促进囊泡向前膜移动，囊泡与前膜融合，形成裂孔，递质排入突触间隙。2024/9/26量子化释放（ quantal release）每一个“量子”相当一个囊泡的释放量，一个“量子”释放不引起动作电位，数百个“量子”释放才引起动作电位的产生及效应。2024/
10、9/26Ach释放到间隙后，被间隙内的乙酰胆碱酯酶(AchE)所水解。每一分子的AchE 1min内可水解105分子Ach。2024/9/262024/9/26NA的生物合成、贮存、释放和消失过程的生物合成、贮存、释放和消失过程 酪氨酸酪氨酸 多巴多巴 多巴胺多巴胺 NA2024/9/26 囊泡胞浆酪氨酸多巴胺-羟化酶多巴脱羧酶多巴多巴胺酪氨酸羟化酶NA活性低反应速度慢对底物要求专一反馈抑制的合成2024/9/26的贮存NA与ATP和嗜铬颗粒蛋白结合，贮存于囊泡中，一个囊泡内约含有10000分子的NA。2024/9/263.释放胞粒外排量子化释放2024/9/26(1) 摄取(uptake)
11、摄取-1 (uptake-1)或神经摄取(neuroal up-take)或摄取贮存型。释放到间隙的NA约有7590%被神经末梢摄取到囊泡内贮存重新利用。主动转运机制。摄取-2 (uptake-2)或非神经组织摄取（non- neuroal up-take)或摄取代谢型。心肌、血管、肠道平滑肌摄取NA，摄取的NA很快被COMT和MAO代谢。 的消失2024/9/26(2).灭活 摄取-1的NA，部分末进入囊泡可被胞质中的线粒体膜上的单胺氧化酶(mono-anine ox-dase,MAO)破坏。摄取-2的NA被细胞内的儿茶酚氧位甲基转移酶(actechol-O-ethyltransfereas
12、e,COMT)和MAO所破坏。(3).释放的NA与突触后膜的受体结合产生效应。2024/9/262024/9/26传出神经系统的受体受体具有两个功能：受体具有两个功能： 一是识别自己特异的信号物质配体（表现在于两者的结合）。 二是将识别和接受的信号准确无误地放大，并传递到细胞内部，启动一系列胞内生化反应，最后导致特定的细胞反应。 因此要使胞间信号转换为胞内信号， 受体的两个功能缺一不可。2024/9/26乙酰胆碱受体 M受体：副交感神经节后纤维支配的效应器细膜上的受体，对以毒蕈碱（Muscarine）为代表的拟胆碱药较为敏感，命名为毒蕈碱型受体，简称M受体。N受体：（配体门控型阳离子通道型受体
13、 ）： 位于神经节和神经肌接头及肾上腺 髓质该 类胆碱受体，对烟碱（Nicotine）敏感，命名为 烟碱受体。除了突触后膜有M、N受体外，突触前膜也有M、N受体 M受体兴奋，抑制ACh释放（负反馈） N受体兴奋，促进ACh释放（正反馈）2024/9/26肾上腺素受体 能与能与肾上腺素或去甲上腺素或去甲肾上腺素上腺素结合的受合的受 体称体称为肾上腺素受体，分上腺素受体，分为,两型。两型。 受体又分受体又分为1 和和2 。在突触前膜的在突触前膜的2兴奋时，抑制，抑制递质释放放(负反反馈) 受体又分受体又分为 1和和 2。在突触前膜的在突触前膜的 2兴奋时，促，促进递质释放放(正反正反馈) 2024
14、/9/262024/9/26受体的亚型 M受体亚型用药理学方法,以配体对不同组织M受体相对亲和力不同,将M受体分为五种亚型,称为M1、M2、M3、M4、M5。而用分子生物基因技术发现，M受体也有五种亚型，分别用m1、m2、m3、m4、m5命名。这两种亚型M受体的分布、效应基本相对应。2024/9/26各亚型的分布及功能M1：中枢皮质、海马：中枢兴奋。 突触前膜：激动时抑制Ach释放。 神经节：神经节除极化。 胃粘膜壁细胞：胃酸分泌；胃肠活动。 瞳孔括约肌、睫状肌。M2：中枢、突触前膜:激动时抑制Ach释放。 心脏：窦房结、心房，房室结、心室，激动时抑制。M3: 外分泌腺：汗腺、唾液腺分泌增加
15、胃肠平滑肌、支气管平滑肌、膀胱逼尿肌兴奋收缩。 血管平滑肌扩张 中枢抑制M4: 外分泌腺、平滑肌、中枢神经M5: 中枢神经2024/9/26N受体亚型N1受体：神经节N受体（NN）。N2受体：骨骼肌神经肌肉接头N受体（NM）。2024/9/26受体亚型及功能1 受体：皮肤、粘膜血管，内脏血管， 1受体 激动时血管收缩。 冠状血管收缩。 胃肠平滑肌松弛。2受体：突触前膜：激动时负反馈抑制NA的释放 突触后膜（20%）: 皮肤、粘膜血管收缩， 胃、肠平滑肌松弛,脂肪分解。2024/9/26 受体1受体：心脏， 1受体激动时心脏兴奋性增加， 心收缩力加强，传导加快，心率加快， 心输出量增加。2受体：
16、支气管平滑肌、冠状血管、骨骼肌血管 的2受体激动时均表现为扩张。 骨骼肌收缩。 糖原分解、糖异生、 脂肪分解。突触前膜受体：激动时促进NA释放。中枢受体：激动时交感神经活性增加。2024/9/26受体反应的分子机制N受体：离子通道型受体M受体、 受体、 受体：G蛋白偶联型受体2024/9/26N受体的反应机制 N2受体属于配体门控离子通道受体。N2受体是一种脂蛋白，由4种5个亚基组成，包括两个亚基，一个亚基，一个亚基，和一个亚基，其排列方式是：。这5个亚基均贯穿细胞膜，围绕成圆筒状，中间形成离子通道，在两个亚基上各有一个Ach结合位点，当Ach与亚基结合后，促使门控离子通道开放，胞外Na+、C
17、a2+进入胞内，产生动作电位，导致肌肉收缩。2024/9/26G蛋白介导的跨膜信号转导模型蛋白介导的跨膜信号转导模型G蛋白（GTP binding proteins）偶联的受体是指配体-受体复合物与靶蛋白（酶或离子通道）的作用要通过G蛋白的偶联，在细胞内产生第二信使，从而将胞外信号跨膜传递到胞内影响细胞的行为。 G蛋白是异三聚体GTP结合调节蛋白的简称，其中亚基具有GTP结合活性。G蛋白偶联受体的信号传导.swf2024/9/26G蛋白G蛋白可分为兴奋性G-蛋白(Gs)和抑制性G-蛋白(Gi)。Gs或Gi可分别引起效应器酶的激活和抑制而导致细胞内第二信使物质增加或减少。2024/9/26M受体
18、激动时，M2、M4与抑制性G-蛋白(Gi)耦联，抑制磷酯酶C，激活K+通道而抑制Ca2+通道产生效应;M1、M3、M5与兴奋性G蛋白耦联。 1受体与兴奋性G-蛋白(Gs)耦联1受体，通过Gs激活磷脂酶C，增加第二信使IP3和DGA的形成，而产生作用。2受体与抑制性G-蛋白(Gi)耦联2受体，通过Gi抑制腺苷酸环化酶，使cAMP减少而产生作用。2受体与(Gs) 耦联，通过Gs激活激活腺苷酸环化酶，使cAMP增加，而产生作用。2024/9/26 传出神经系统的生理功能 去甲肾上腺素能神经兴奋 胆碱能神经兴奋心脏： 兴奋 抑制血管： 收缩 扩张胃肠平滑肌： 舒张 收缩支气管平滑肌： 舒张 收缩膀胱逼
19、尿肌： 舒张 收缩瞳孔： 散大 缩小唾液： 稠 稀汗腺： 手心脚心分泌 全身分泌骨骼肌： 收缩(2受体) 收缩2024/9/26传出神经系统药物的基本作用及分类一、直接作用于受体 药物直接与胆碱受体或肾上腺素受体结合，产生的效应与神经末梢释放递质的效应相似，称为激动药激动药。 药物与受体结合后不产生或较少产生拟似递质的作用，并妨碍递质与受体结合，从而产生与递质相反的作用，称为阻断药或拮抗药。阻断药或拮抗药。2024/9/26二、影响递质影响递质释放 促进递质释放如麻黄素，间羟胺等。 抑制递质释放如可乐定，碳酸锂等。影响递质转运和贮存如利血平，去甲丙咪嗪等。影响递质的转化如AchE抑制药：新斯的
20、明，有机磷酸酯类等。2024/9/26传出神经系统药物的分类拟似药拮抗药胆碱受体M、N受体激动药：卡巴胆碱M受体激动药：毛果芸香碱N受体激动药：烟碱非选择性M受体阻断剂：阿托品M1受体阻断剂：哌仑西平M2受体阻断剂：戈拉碘铵抗胆碱脂酶药：新斯的明胆碱脂酶复活药：碘解磷定肾上腺素受体受体激动药1 、2受体激动药：去甲1受体激动药：去氧2受体激动药：可乐定受体阻断药1 、2受体阻断药：酚妥拉明1受体阻断药：哌唑嗪2受体阻断药：育享宾、 受体激动药：肾上腺素1、 2受体激动药：异丙1受体激动药：多巴酚丁胺2受体激动药：沙丁按醇1、 2受体阻断药：普萘洛尔1受体阻断药：阿替洛尔2受体阻断药：布他沙明2024/9/26
