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1、关注危险因素到关注动脉粥样硬化关注危险因素到关注动脉粥样硬化张茁张茁首都医科大学北京安贞医院神经内科首都医科大学北京安贞医院神经内科阿托伐他汀阿托伐他汀 80 mg/ 天天安慰剂安慰剂540个主要终点事件个主要终点事件平均随访平均随访5年年入选患者入选患者(n=4,732)全球全球200多个中心多个中心6个月内发生过卒中个月内发生过卒中或或TIA无无CHD史史LDL-C100mg/dl且且190mg/dl2006年年SPARCL研究结果：研究结果：专门针对有卒中专门针对有卒中/TIA但但无冠心病人群无冠心病人群双盲阶段双盲阶段主要终点主要终点致死或非致死卒中致死或非致死卒中TIA短暂性脑缺血发
2、作；CHD冠心病；LDL-C低密度脂蛋白胆固醇The SPARCL Investigators. Cerebrovasc Dis. 2003;16:389-395主要终点：主要终点：阿托伐他汀显著降低致死或非致死卒中阿托伐他汀显著降低致死或非致死卒中1612840致死或非致死卒中(%)随机分组后时间（年）0123456安慰剂阿托伐他汀16*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559.P=0.03次要终点：次要终点：阿托
3、伐他汀更多降低阿托伐他汀更多降低主要冠脉事件主要冠脉事件随机分组后时间（年）01234568642主要冠脉事件(%)0安慰剂阿托伐他汀*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559.35P=0.003SPARCL降低卒中风险同时更多降低心脏事件，降低卒中风险同时更多降低心脏事件，提示卒中是提示卒中是CHD“等危症等危症”Furie KL, et al. Stroke. 2011;42:00-00 虽然入选患者没有虽然入选
4、患者没有CHD史，但他汀对史，但他汀对CHD的的预防作用超过卒中，提示预防作用超过卒中，提示无无CHD史的卒中患者很史的卒中患者很可能有无症状的可能有无症状的CHD。 动脉粥样硬化是一种系统性疾病，卒中患者使用他动脉粥样硬化是一种系统性疾病，卒中患者使用他汀的意义汀的意义不仅仅在于预防卒中不仅仅在于预防卒中，更可使，更可使全身血管获益全身血管获益SPARCL研究的意义研究的意义uSPARCL是第一个专门针对卒中患者进行是第一个专门针对卒中患者进行强化强化他汀类药他汀类药物治疗的研究，是他汀防治卒中的里程碑物治疗的研究，是他汀防治卒中的里程碑uSPARCL研究中阿托伐他汀治疗的获益是在积极降压研
5、究中阿托伐他汀治疗的获益是在积极降压/抗抗血小板治疗基础上获得的血小板治疗基础上获得的uSPARCL提示：应该更加重视他汀在卒中二级预防中的使提示：应该更加重视他汀在卒中二级预防中的使用，而不是像以往那样跟着心内科的证据和指南用，而不是像以往那样跟着心内科的证据和指南2011AHA/ASA新指南重视他汀对缺血性卒中的治疗新指南重视他汀对缺血性卒中的治疗作用，即使作用，即使不伴不伴CHD也推荐也推荐强化降脂作用的他汀强化降脂作用的他汀（1）对有动脉粥样硬化证据、）对有动脉粥样硬化证据、LDL-C水平水平大于大于100mg/dL、即使、即使无已知无已知CHD的缺血性的缺血性卒中卒中/TIA患者也患
6、者也推荐使用具有强化降脂作用推荐使用具有强化降脂作用的他汀的他汀以减少卒中和心血管风险（以减少卒中和心血管风险（I,B）。）。Furie KL, et al. Stroke. 2011;42:00-002010中国指南对他汀的推荐也未依附冠心病中国指南对他汀的推荐也未依附冠心病冠心病只是作为强冠心病只是作为强化他汀治疗的危险化他汀治疗的危险因素之一因素之一2011AHA/ASA指南对指南对动脉粥样硬化性卒中动脉粥样硬化性卒中的他汀的他汀治疗推荐：首次提出治疗推荐：首次提出LDL-C降幅降幅50%(2) 对对无已知无已知CHD的动脉粥样硬化性缺血性卒中的动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA患者，患者
7、，为达到最佳疗效，合适的靶目标是为达到最佳疗效，合适的靶目标是LDL-C下降下降50%或或LDL-C70mg/dL（a,B）Furie KL, et al. Stroke. 2011;42:00-002010中国指南中国指南同样对动脉粥样硬化性卒中作出了积极推荐同样对动脉粥样硬化性卒中作出了积极推荐对于有颅内外大动脉粥样硬化性易损斑块对于有颅内外大动脉粥样硬化性易损斑块或动脉源性栓塞证据的缺血性卒中和或动脉源性栓塞证据的缺血性卒中和TIA患患者，推荐者，推荐尽早尽早启动启动强化他汀强化他汀治疗，建议目治疗，建议目标标LDL-C40%。动脉粥脉粥样硬化：缺血性卒中的重要硬化：缺血性卒中的重要发病
8、机制病机制动脉粥样动脉粥样硬化斑块硬化斑块血栓形成血栓形成栓子脱落栓子脱落堵塞远端堵塞远端原位原位血栓栓塞血栓栓塞n 在中国，缺血性卒中患者在中国，缺血性卒中患者65% 存在颅内外动脉粥样硬化存在颅内外动脉粥样硬化Wong KS International Journal of Stroke ， 2006，1（3）：1581592009中国ICAS报告他汀稳定逆转斑块机制的：多效性他汀稳定逆转斑块机制的：多效性 LDL-C 和和 TG HDL-C损伤进程损伤进程斑块稳定性斑块稳定性 脂质核心脂质核心 氧化反应氧化反应 炎症反应炎症反应 泡沫细胞形成泡沫细胞形成抑制免疫反应抑制免疫反应 C-反应
9、蛋白反应蛋白 炎性细胞因子炎性细胞因子炎症炎症/免疫激活免疫激活恢复内皮功能恢复内皮功能 NO 产生产生抗氧化作用抗氧化作用 补体损伤补体损伤 内皮细胞迁移内皮细胞迁移损伤开始后的修复损伤开始后的修复Landmesser U et al. Circulation. 2004;110:1933-1939. Shishehbor MH et al. Circulation. 2003;108:426-431. Mason JC et al.Circ Res. 2002;91:696-703. Schartl M et al for the German Atorvastatin Intravasc
10、ular Ultrasound Study Investigators. Circulation. 2001;104:387-392. Tsimikas S et al for the Myocardial Ischemia Reduction With Aggressive Cholesterol Lowering Study Investigators. Circulation. 2004;110:1406-1412. Reinares L et al. Clin Drug Invest. 2002;22:1-8. Rosenblat M et al. Arterioscler Throm
11、b Vasc Biol. 2004;24:175-180. Kinlay S et al for the Vascular Basis Study Group. Am J Cardiol. 2002;89:1205-1207.SPARCL-LDL亚组：亚组：LDL-C降幅降幅50%进一步降低卒中风险进一步降低卒中风险卒中卒中 HR(95% CI)*P值全部卒中全部卒中 LDL-C没有变化没有变化* (作为参考值作为参考值) 下降幅度下降幅度 50% 下降幅度下降幅度 50%1.000.89 (0.73, 1.08)0.69 (0.55, 0.87) 0.220.002缺血性卒中缺血性卒中 LD
12、L-C没变化没变化* (作为参考值作为参考值) 降低幅度降低幅度 50% 降低幅度降低幅度 50%1.000.90 (0.73, 1.12)0.67 (0.52, 0.86) 0.340.002* 自基线变化百分比* 对性别和基线年龄进行校正后，用Cox模型计算风险的百分比变化基于55045个LDL-C检测值的分析；15357个LDL-C降幅 50%；14772(96%)个来自随机分人阿托伐他汀组的受试者Stroke 2007;38:3198-3204LDL-C降至降至70mg/dl vs 100mg/dl 卒中再发风险显著降低卒中再发风险显著降低28% (P=0.0018)卒中事件数卒中事件
13、数危险比率危险比率HR(95CI)P值值2.6mmol/L(100mg/dl)3361.00NA1.8- 2.6mmol/L(70-100mg/dl)1041.01 (0.81-1.270.90761.8mmol/L(70mg/dl)1360.72 (0.59-0.89)0.0018Stroke 2007;38:3198-3204不同不同LDL-C水平的卒中风险比率水平的卒中风险比率 LDL-C降幅降幅 50%不增加不增加出血性卒中出血性卒中风险风险HR(95% CI)*P值出血性卒中出血性卒中 没变化没变化* (作为参考值作为参考值) LDL-C降低幅度降低幅度 50% LDL-C降低幅度降
14、低幅度 50%1.000.84 (0.50, 1.40)1.04 (0.61, 1.78) 0.490.89* 自基线变化百分比* 对性别和基线年龄进行校正后，用Cox模型计算风险的百分比变化基于55045个LDL-C检测值的分析；15357个LDL-C降幅 50%；14772(96%)个来自随机分人阿托伐他汀组的受试者Stroke, in press 2007结论结论:LDL-C降低降低 50%，获益更多，获益更多As compared with having no change or an increase in LDL-C, achieving a 50% lowering was as
15、sociated with a greater reduction in the risk of stroke and major coronary events with no increase in brain hemorrhages.Stroke 2007;38:3198-3204与与LDL-C无变化或降幅无变化或降幅40%降幅降幅50%LDL-C100mg/dl者使用具者使用具有强化降脂效果的他汀有强化降脂效果的他汀LDL-C下降下降50%或或LDL-C70mg/dL缺血性卒中缺血性卒中大动脉大动脉粥样硬化粥样硬化小动脉小动脉闭塞闭塞心源性心源性栓塞栓塞其他原因或其他原因或原因不明原因
16、不明参照参照ATPIII有有2是否有其是否有其他他AS证据证据1无无依据新指南的诊治标准和流程依据新指南的诊治标准和流程Furie KL, et al. Stroke. 2011;42:00-00首先进行分型首先进行分型寻找其他寻找其他AS证据证据 临床工作中经常遇到： 按照指南给予治疗，控制危险因素而且基本达标，但仍有部分病人再次发生卒中?2010年动脉粥样硬化管理新理念：年动脉粥样硬化管理新理念：“Treating Arteries Instead of Risk Factors”J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00.J. David
17、Spence, 神经病学及临床药理学神经病学及临床药理学教授，卒中预防教授，卒中预防&动脉粥样硬化研究中心动脉粥样硬化研究中心(SPARC)主任主任1997.1.12007.12.30在卒中预防在卒中预防&动脉粥样硬化研究中心动脉粥样硬化研究中心(SPARC)就诊的患者就诊的患者(包括卒中、包括卒中、TIA或症状性颈动脉狭窄等或症状性颈动脉狭窄等)，n 4378研究方法研究方法入选患者入选患者控制危险因素达标控制危险因素达标强化治疗稳定强化治疗稳定/逆转斑块逆转斑块1997年年2003年年2007年年干预方法干预方法所有患者每年进行颈动脉斑块总面积（所有患者每年进行颈动脉斑块总面积（TPA）测
18、量）测量J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00.n不管不管LDL-C是否达标，直接增加他汀至最大可耐受剂量是否达标，直接增加他汀至最大可耐受剂量(如阿如阿托伐他汀托伐他汀80mg/d)n如斑块依然进展，加用依折麦布如斑块依然进展，加用依折麦布10mg；n如斑块继续进展，加用烟酸或非诺贝特如斑块继续进展，加用烟酸或非诺贝特强化治疗方案强化治疗方案降脂针对斑块依然进展的患者进行强化：针对斑块依然进展的患者进行强化：n有血管性疾病的患者确保使用有血管性疾病的患者确保使用ACEI或或ARB(除非有禁忌症）除非有禁忌症）n血压不能达标者，依据其肾素血压
19、不能达标者，依据其肾素/醛固酮特点给予个体化治疗醛固酮特点给予个体化治疗降压降压n有胰岛素抵抗但未形成糖尿病者，加用二甲双胍或吡格列酮有胰岛素抵抗但未形成糖尿病者，加用二甲双胍或吡格列酮降糖降糖n所有患者都用抗血小板治疗，未根据斑块情况调整用量所有患者都用抗血小板治疗，未根据斑块情况调整用量抗血抗血小板小板J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00.强强化化以以动脉粥样硬化斑块动脉粥样硬化斑块为靶目标进行强化他汀为靶目标进行强化他汀治疗，斑块进展率迅速降低甚至逆转治疗，斑块进展率迅速降低甚至逆转J. David Spence, et al. St
20、roke. 2010;41:00-00.控制危险因素为目的控制危险因素为目的治疗斑块为目的治疗斑块为目的颈动脉斑块进展（cm2）+-SE以以治疗危险因素达标治疗危险因素达标为靶目标，为靶目标，斑块进展患者在增加斑块进展患者在增加0 01010202030304040505060607070808090901001001997-19981997-19981998-19991998-19991999-20001999-20002000-20012000-2001斑块进展患者（斑块进展患者（% %）斑块稳定患者斑块稳定患者（%）斑块逆转患者斑块逆转患者（%）61.7%随访年随访年J. David S
21、pence, et al. Stroke. 2010;41:00-00.以以斑块为靶目标斑块为靶目标强化治疗后强化治疗后斑块进展患者大幅减少，而斑块逆转患者在增加斑块进展患者大幅减少，而斑块逆转患者在增加J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00.随访年随访年28.4%03年后以治疗斑块为目的年后以治疗斑块为目的显著提高无事件存活概率显著提高无事件存活概率Arch Neurol. 2010;67(2):180-186事件包括：卒中、事件包括：卒中、MI、死亡、死亡、CEA0200400600800P0.0012003年后年后2003年前年前时间时
22、间(天天)1.000.950.900.850.800.750.70患者无事件存活概率患者无事件存活概率以以治疗动脉粥样硬化为目标治疗动脉粥样硬化为目标强化治疗对颈动脉微栓子的强化治疗对颈动脉微栓子的影响影响u20002007年，年， SPARC中心共入选中心共入选468名无症状颈动脉狭窄患者名无症状颈动脉狭窄患者u2003年前以干预危险因素达标为治疗目标，年前以干预危险因素达标为治疗目标，2003年后以治疗动脉粥年后以治疗动脉粥样硬化为目标样硬化为目标（强化治疗方案同前）（强化治疗方案同前）u评估不同治疗方案对评估不同治疗方案对TCD观测到的微栓子、心血管事件及颈动脉斑观测到的微栓子、心血管事
23、件及颈动脉斑块面积进展率的影响块面积进展率的影响Arch Neurol. 2010;67(2):180-186以治疗动脉粥样硬化为目标强化治疗后以治疗动脉粥样硬化为目标强化治疗后TCD检测到微栓子的患者比例显著减少检测到微栓子的患者比例显著减少治疗斑块为目的治疗斑块为目的2003年年控制危险因素为目的控制危险因素为目的TCD检测到微栓子的患者比例检测到微栓子的患者比例P0.00112.6%3.7%Arch Neurol. 2010;67(2):180-1862000年年2007年年与存在微栓子的患者相比，与存在微栓子的患者相比，无微栓子的患者无事件存活概率更高无微栓子的患者无事件存活概率更高A
24、rch Neurol. 2010;67(2):180-1861.000.950.900.850.800.750.700200400600800时间时间(天天)无微栓子无微栓子有微栓子有微栓子P100mg/dL的非心源性缺血性卒中的非心源性缺血性卒中/TIA均应均应使用他汀；使用他汀；n有动脉粥样硬化证据或合并多种危险因素有动脉粥样硬化证据或合并多种危险因素的缺血性卒中的缺血性卒中强化他汀治疗极为重要强化他汀治疗极为重要n卒中后尽早启动他汀治疗可能有助于改善近远期预后卒中后尽早启动他汀治疗可能有助于改善近远期预后n应选择具有强化降脂作用的他汀和剂量应选择具有强化降脂作用的他汀和剂量n使用他汀时应个体化注意副作用使用他汀时应个体化注意副作用Thank You云南元阳梯田云南元阳梯田
