性分化异常PPT课件

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1、第十二章第十二章 性分化异常性分化异常 性别的差异取决于性分化过程，性功能的发育成熟取决于生殖内分泌功能和大脑功能的完善。性分化过程于胚胎期完成，出生时已呈现性别的差异，但无功能活动，性发育成熟需待至青春期生殖激素始动以后。1 1第一节第一节 正常性分化正常性分化 性分化过程可分为两个过程（1）性腺的分化；（2）内外生殖器的分化。 一、性腺分化一、性腺分化 由性染色体组成决定，XX女性，XY男性。人类的X染色体和Y染色体原来是一对同源染色体，以后成为两个不相同的染色体，即X染色体和Y染色体。女性是同配性的(homogametm)，男性是异配性的；至于不同的性染色体组成是如何决定性腺分化的，虽确

2、切机制未明，但认识已逐步深化。2 2(一一)睾丸的分化睾丸的分化 首先发现的性染色体异常47，XXY男性和继而发现的45，X女性，说明了Y染色体在性别决定中的作用，有Y染色体则性腺为睾丸，无Y染色体则性腺非睾丸。1959年有学者认为在Y染色体上有一决定睾丸分化的基因，称为睾丸决定因子(testicular determinating factor，TDF)，继而提出TDF基因座在Y染色体短臂上(1966)。1975年有作者发现男性体内细胞膜表面有一组织相容性抗原，其与Y染色体有关，称HY抗原，并提出“HY假说”，此男性特异的HY抗原，由Y染色体调控，诱导未分化的性腺分化为睾丸。3 3 性腺的始

3、基于妊娠45周时形成，称为生殖嵴。妊娠7周时原始生殖细胞由卵黄囊移行至生殖嵴，此为原始性腺，原始性腺无性别差异，但具有分化为卵巢或睾丸的双重潜能。 目前认为基因在性腺分化中起主导作用，当体内具正常Y染色体和(或)使睾丸分化的基因时原始性腺的髓质分化为睾丸组织，皮质部退化，于妊娠4050天时胚胎睾丸形成。 约在妊娠9周时胚胎睾丸合成睾酮。4 4 (二二)卵巢的分化卵巢的分化 当核性别为XX时，体内无决定睾丸分化的基因，原始性腺似有一固有的倾向，皮质部自然地分化为卵巢，髓质部退化，于妊娠1720周时出现卵巢结构。妊娠7个月时，所有卵原细胞均进入第一次减数分裂期，且停滞于核网期。无论性染色体组成为X

4、单体或XX时，原始性腺均分化为卵巢，但要保持卵巢持续存在且功能正常必须要有两条正常X染色体。5 5二、生殖道的分化二、生殖道的分化 生殖道的始基为中肾管和副中肾管，在胚胎期两者并存，妊娠8周后开始分化。 若性腺为睾丸，首先是支持细胞分泌AMH（抗苗勒管激素），使副中肾管退化，于10周时几乎完全消失。于9周时胚胎睾丸分泌的睾酮促使中肾管分化为男性内生殖器，于12周时分化完成。 若性腺为卵巢，因无睾酮分泌，中肾管自然萎缩退化；无AMH则副中肾管自然地分化为女性内生殖器，一般于妊娠89周时副中肾管开始分化，12周时分化完成，中肾管于10周时开始退化，约历时3周。退化不全时可残留为卵巢旁体(paroo

5、phoron)、卵巢冠(epoophoron)和中肾管囊肿(Gartnercyst)。6 6 三、外生殖器的分化三、外生殖器的分化 外生殖器的始基为生殖结节、生殖皱褶和生殖隆起，在妊娠910周时开始分化，于1213周完成(表121)。若性腺为睾丸，分泌的睾酮在外周经5还原酶转化为双氢睾酮，在此两激素作用下生殖结节分化为阴茎头，生殖皱褶形成阴茎体，生殖隆起形成阴囊。若性腺为卵巢，无睾酮分泌，在无足量雄激素影响下，生殖结节分化为阴蒂，生殖皱褶分化为小阴唇，生殖隆起分化为大阴唇。妊娠14周时尿道口和外阴前庭形成，尿道开口固定。故14周后雄激素增高使阴蒂增大，但不会导致尿道下裂。7 7四、性分化重要概

6、念小结四、性分化重要概念小结(1)Y染色体短臂上有TDF基因位点，与睾丸分化有关。 (2)无Y染色体时，原始性腺自然地(?)分化为卵巢，但卵巢发育和保持正常功能需要两条正常X染色体。 (3)睾丸中支持细胞分泌的AMH促使副中肾管退化。 (4)睾丸中间质细胞分泌的睾酮促使中肾管分化为男性内生殖器，若无睾酮则中肾管退化。8 8(5)双氢睾酮促使外生殖器始基分化为男性外生殖器。 (6)无论性腺为卵巢或无性腺，均分化为女性。若有外源性雄激素则外生殖器分化异常或中肾管退化不全。 (7)若雄激素代谢异常或雄激素受体异常，即使性腺为睾丸则生殖器分化异常。9 9第二节第二节 性分化异常性分化异常 性分化异常指

7、性腺未能分化成正常的性腺，外形呈条索状，其中仅有纤维组织，无生殖细胞。这种条索状性腺的个体无性腺功能，无性征发育，称间性体(intersex)。 性分化异常，尚指外生殖器分化异常，男女难辨，称性别畸形。 人类是有社会活动的高等动物，当性分化异常时，其影响已不仅是性和生殖功能问题，而涉及性心理状况和社会生活的适应问题。性别畸形一词对患者性心理有明显的伤害，甚至导致性心理紊乱。为此，本分类试图避免性别畸形一词。1010 一、性腺分化异常疾病分类一、性腺分化异常疾病分类 性腺分化异常： Turner综合征； 单纯性腺发育不全； 混合性腺发育不全； 两性性腺共存(真两性畸形)； 多X综合征； Klin

8、efelter综合征； 睾丸间质细胞发育不全； 睾丸退化综合征。1111 类固醇激素代谢异常： 皮质类固醇伴睾酮合成缺陷； 胆固醇碳链酶缺陷； 3羟类固醇脱氢酶缺陷； 17a-羟化酶缺陷； 11羟化酶缺陷； 21羟化酶缺陷； 睾酮合成缺陷； 17，20裂解酶缺陷； 17 酮类固醇还原酶缺陷； 5还原酶缺陷。 雄激素受体缺陷：雄激素不敏感综合征。 其他：肿瘤(分泌雄激素肿瘤)；药物性。1212 (一一)Turner综合征综合征 Turner综合征表现为身材矮小、性幼稚、性腺发育不全、蹼颈、后发际低和肘外翻。 细胞遗传学研究发现染色体核型为45，X。认为缺少的一条性染色体为X染色体，仅有一个X染色

9、体，又称X单体综合征。13131发生率：发生率： 在表型为女婴的新生儿中X单体或X结构异常的发生率为1：2 0001：5 000。据估计X单体的胚胎中999在妊娠28周前流产。流产中X单体占6一9，早期自然流产中X单体占20。14142临床表现临床表现 (1)全身情况：身材矮小，一般不超过150 cm。身材矮小与骨生长异常有关： 宫内生长迟缓，出生时身长低于平均值，平均少2.8cm； 出生后23年间生长速度正常或接近正常； 313岁生长明显缓慢，身长明显低于正常曲线； 于青春期年龄时无青春期的生长突增，数年内身长缓慢增加，生长率低。智能低下 1515(2)皮肤：常有黑痣；多分布在面、颈、胸和背

10、部。(3)头面部：呈特殊面容，常有内眦赘皮和眼距过宽，偶有上眼睑下垂；有时耳轮突出；鲨鱼样口，腭弓高，下颌小。有时牙齿生长发育不良。(4)颈：约一半患者为蹼颈，颈粗短，后发际低。 面部异常和蹼颈与胎儿淋巴水肿有关，胚胎学发现不少Turner综合征胚胎有淋巴水肿，导致胎儿水肿；自然流产的胎儿呈现颈部囊性水瘤。出生时水肿消退，皮肤松弛呈蹼状。 1616(5)胸：可呈盾形，乳头距宽，乳房未发育。(6)四肢和脊柱：肘外翻，第4和第5(少见)掌(蹠)骨短，指甲发育不良，胫骨内侧外生骨疣。偶见膝外翻和脊柱侧凸。婴儿期常有手和足背淋巴水肿。 (7)心血管：主动脉狭窄最常见，偶有特发性高血压。 (8)肾：可有

11、肾或肾血管畸形。 (9)生殖器：具女性生殖器，呈幼稚型，无阴毛和腋毛。 1717(10)性腺：呈条索状，位于正常卵巢位置，由纤维组织组成，似卵巢间质，无生殖细胞。 条索状性腺为X单体综合征的主要特征之一，于胚胎期原始性腺分化为胚胎卵巢，但于初级卵泡形成后不久便逐渐退化。于妊娠7个月时胚胎卵巢退化成仅有纤维结缔组织的条索状性腺。故无生殖功能，亦无性激素合成。但退化的程度各个体不同，有的出生时条索状性腺中仍有少许生殖细胞残留，有的于青春期有性征发育和月经来潮，但大多继发闭经、卵巢早衰。极少数患者月经正常故有生育的可能。国内外均有Turner综合征者自然妊娠、分娩的报道。有报道认为子代中21三体的发

12、生率较高。1818(11)代谢和内分泌：Hashimoto甲状腺类，甲状腺功能低下，糖耐量降低。下丘脑垂体分泌促性腺素功能正常，生长激素分泌功能正常。 生殖内分泌的缺陷在性腺，下丘脑垂体轴的功能正常。因缺乏负反馈而促性腺素分泌增加，尤其FSH更为明显。发现在婴儿期和早期儿童期以及成年期FSH明显升高，而儿童期的中期FSH处于低水平，呈现出FSH分泌的双相型特征。1919(12)智能与心理变化：心理学也与常人稍有不同，以往认为Turner综合征者智能低下，现有人认为智能正常，未发现有中度和重度的智能低下。但与同胞兄弟、姐妹相比有否差异，意见不一。有人认为与同胞无差异；有认为略差于同胞。行为智能较

13、差，常发现于学习数学出现困难；对方向的感知较差，表现于驾驶困难。心理发育稍延迟，与同龄人相比显得欠成熟，社会交往中朋友较少，对异性接触也受限。对性别的态度，自认为女性，因此在家庭生活中无心理障碍。 2020 3遗传学遗传学 X染色体单体或X染色体结构异常为Turner综合征的病因，最常见的染色体核型为45，X，为50一60，尚有嵌合体45，X46，XX；45，X47，XXX；45X46，XY。还有X染色体结构异常。 45，X的形成系减数分裂时性染色体不分离所致。当一个无性染色体的配子与一个含X染色体的配子结合，则形成45，X的合子。 研究发现45，X的X染色体75为母原的，因此认为多数患者是父

14、方的精子异常所致。 嵌合体是在合子形成后，有丝分裂时发生性染色体不分离所致。 2121 现认为在X染色体的短臂和长臂上均有与性腺发育和身材有关的基因，故X单体为Turner综合征的病因。有研究报道发现体外培养的X单体细胞系的分裂周期明显长于XX细胞系的分裂周期，认为与45，X个体的生长迟缓有关。X结构异常时的表型异常与缺失片段上所含基因有关，但确切的基因型与表型的关系未明确。在对X染色体结构异常的研究中发现，在长臂上Xql3Xq26为性腺发育的关键区，若在该区内发生断裂，往往导致性腺发育不全。 近年用PCR技术检测45，X者，发现有SRY基因存在可能因Y染色体的比例低，而常规染色体分析难以发现

15、。 22224处理处理 身材矮小和性幼稚是患者的主要心理障碍和就诊原因，应用具合成代谢作用的类固醇类制剂治疗Turner综合征的身材矮小已有20余年的历史，关于其效果各研究报道不一。 曾有作者提出用少量激素促进长骨生长，用炔雌醇每日100gkg，可使身长增加，而阴道脱落细胞无雌激素效应，也无性特征发育。2323 性幼稚的治疗为性激素替代治疗，非但可改变生理状况且有心理治疗作用。一般用雌、孕激素人工周期(序贯法)治疗，促使性征发育和月经来潮，但有时乳房对雌激素的反应欠佳。应强调的是长期使用雌激素有潜在危险，应与孕激素协同应用。 虽少数Turner综合征者月经来潮且能生育，但绝大多数无生殖能力。近

16、年生殖辅助技术的发展，已有在雌、孕激素准备下利用“供卵”做体外受精胚胎移植或冷冻胚胎移植，妊娠分娩的报道。2424 关于性腺肿瘤，在Turner综合征中不存在潜在危险。但染色体核型中有Y染色体或SRY基因检测阳性时则性母细胞瘤或无性细胞瘤的发生率增加，据报道发生率为2025，故应施行手术探查，并切除性腺，保留子宫供月经来潮，且可用生殖辅助技术解决生育问题。2525(二二)单纯性腺发育不全单纯性腺发育不全 单纯性腺发育不全者因染色体核型为46，XX(正常女性型)或46，XY(正常男性型)而分为XX型和XY型。也称为单纯性XX性腺发育不全或单纯性XY性腺发育不全，后者又称为Swyer综合征，虽两者

17、染色体核型不同，但临床表现无异。26261临床表现临床表现 （1）主要的临床表现为原发性闭经。（2）无青春期性发育而表现为性幼稚。（3）具女性生殖系统，性腺呈条索状，由纤维结缔组织组成，无生殖细胞。（4）身材正常，无面容和体格异常，以此与性染色体异常导致的性腺发育不全相区别。（5）因性激素水平低下而骨骺愈合延迟，导致指距大于身长。（6）因缺乏负反馈而促性腺激素水平升高。 27272遗传学遗传学 本症呈散发性或家族性，从家系分析，可能为x连锁隐性遗传或常染色体限性显性遗传。曾认为与基因突变或与HY抗原受体有关。HY抗原阳性的患者为HY受体异常；HY抗原阴性者为HY抗原形成障碍。近年有Y染色体缺失

18、而涉及SRY基因，SRY基因突变或其他基因突变而消除SRY基因的功能而导致本病的研究报道。尚发现X染色体短臂上Xp212一Xp221之间的基因与本病有关，为X连锁遗传提供了依据。 28283处理处理 （1）以雌、孕激素人工周期替代治疗，与turner综合征相同。（2）XY型者性腺肿瘤的发生率较高，为2530，肿瘤类型以性母细胞瘤和无性细胞瘤常见，大多发生在儿童期和青春期。故一经诊断应作为预防性性腺切除。（3）关于子宫的处理意见，近年已趋一致，根据性腺肿瘤情况尽量保留，医学辅助生殖技术使该类患者获得子代已成为现实。 2929(三三)混合性性腺发育不全混合性性腺发育不全(1)主要病变是两侧性腺的组

19、织学各异，即一侧为睾丸，虽发育不良，但确为睾丸组织；另一侧为条索状性腺，无生殖细胞。 (2)主要的临床表现:外生殖器发育异常，阴蒂增大。外生殖器呈女性型。(3)一般内生殖器发育成子宫及输卵管，但性腺为睾丸的一侧有输精管。(4)染色体核型为45，X46，XY。有报道发现Y染色体结构异常或荧光染色时，Y染色体呈无荧光的特征。 3030 本症的诊断有一定困难，因为无论临床表现或染色体核型都无特异性。与雄激素合成代谢的酶缺陷或两性性腺共存(真两性畸形)难以区别，唯有作性腺探查方能确诊。因性腺发育不全伴染色体核型中有Y染色体时性腺发生生殖细胞肿瘤机会较大，且具恶性可能，故本症时常需作性腺探查，切除性腺后

20、，内生殖器可保留。 3131(四四)两性性腺共存（真两性畸形）两性性腺共存（真两性畸形） （1）定义：在同一机体内卵巢组织和睾丸组织(包括两性的生殖细胞)并存。（2）因畸形一词易造成患者心理伤害，甚至有痛不欲生者。“真两性”者经治疗后除了生殖功能外与正常人无异，甚至个别病例具生殖功能，故改用“两性性腺共存”一名。（3）临床表现：主要为外生殖器异常，程度不一，可近似一女性或似一男性，亦可男女莫辨，大多因有一小阴茎而作男孩扶养。几乎均有尿道下裂，下裂的部位不一。青春期大多有乳房发育，约有一半以上患者月经来潮，或表现为周期性血尿。3232 （4）分类：性腺为卵巢和睾丸并存于体内，睾丸可为隐睾或位于盆

21、腔。因性腺的分布位置可分为3类：侧位，即一侧性腺为卵巢，另侧性腺为睾丸，卵巢常位于左侧，占30；双侧位，即每侧均有卵巢和睾丸组织，卵巢和睾丸组织在一起称为卵睾，中间有一结缔组织分隔，约占患者的20；单侧位，即一侧为卵睾，另一侧为卵巢或睾丸组织，约占所有患者的50，内生殖器常有子宫和输卵管。中肾管亦有不同程度的分化，但在睾丸组织一侧分化较好。3333 （5）遗传学方面具多态性。真两性中有不同的染色体核型，据报道最常见的核型是46，XX，占58；46，XX46，XY次之，占14；46，XY占12；其他尚可见46，XY47，XXY，45，X46，XY等。遗传学的病因尚未阐明，认为系46，XX者基因突

22、变导致睾丸分化，或含有未被查出的Y细胞系。关于46，XY核型者有人认为与基因突变有关，至于46，XX46，XY核型者可能系不同性别的双合子双胎之间交换了细胞或受精后的有丝分裂异常。 3434 （6）诊断：体内有两种性腺并存，外生殖器异常；染色体检查核型为46，XX46，XY仅能作为 诊断线索。诊断的必需手段为性腺探查。性别抉择与诊断年龄、内外生殖器情况和性腺功能有关。若作为男性，则睾丸发育不良恶变为肿瘤机会大，以手术切除为妥，于青春期作激素替代治疗。若作为女性，切除睾丸后，偶有妊娠的报道。外生殖器成形术按需要进行。 3535 (五五)多多X综合征综合征（1）多X综合征的核型为47，XXX， 4

23、8，XXXX， 49，XXXXX及嵌合体。（2）临床表现： 47，XXX者大部分无异常表现，体格发育、性发育、月经情况和生育能力等均与正常女性相仿，少数47，XXX者出现月经紊乱、月经稀少、闭经或提早绝经，少数个体有智能发育迟缓的表现。另有眼距宽、睑裂上斜、双侧内眦赘皮、斜视等面容异常，尚有脊柱侧凸或后凸、髋脱位、桡尺骨骨性连接、末节短指和小指(趾)弯曲等异常。（3）47，XXX的形成可能是卵细胞第2次减数分裂时X染色体不分离所致；48，XXXX和49，XXXXX的形成可能是卵子成熟过程中第1次和第2次分裂均发生不分离所致。3636二、类固醇激素代谢异常二、类固醇激素代谢异常 主要因性激素异常

24、而影响外生殖器的分化和发育所致，遗传和性腺的性别为女性，但因外生殖器异常，男女莫辨。若雄激素的影响发生在阴道分化以后则仅引起阴蒂增大。 (一一)皮质类固醇伴睾酮合成缺陷皮质类固醇伴睾酮合成缺陷 1胆固醇碳链酶缺陷胆固醇碳链酶缺陷 该酶为肾上腺和性腺中胆固醇转化为5 -孕烯醇酮的酶，为类固醇激素合成过程的第一步。该酶缺陷时，则无类固醇激素合成。首先出现严重的肾上腺功能不足；因无性激素合成，故无论遗传性别如何，均呈女性外生殖器。因有肾上腺增大，含有大量的胆固醇和其他脂类，故又称类脂质肾上腺增生症。 实验室检查可见尿中17酮、17羟皮质类固醇和醛固酮均测不出，血中类固醇激素很低或测不出。因此，大多早

25、天在新生儿期，重症者常在出生后几天内夭折。需补充糖皮质激素和盐皮质激素作紧急处理。3737 23-羟类固醇脱氢酶缺陷羟类固醇脱氢酶缺陷 （1）本症为常见的先天性肾上腺皮质增生症。（2）该酶缺陷时脱氢表雄酮和5 -雄烯二醇积聚。因该酶并非完全性缺陷，故有少量脱氢表雄酮和5 -雄烯二醇仍代谢为睾酮。（3）女婴阴蒂增大，而男婴则外生殖器未能正常男性化，外生殖器异常，男女难辨。出现尿道下裂和分支状阴囊，且常伴有隐睾。3838（4）该酶缺陷时肾上腺皮质醇和醛固酮合成不足，若该酶重度缺陷则可导致肾上腺功能低下，甚至出现危象。（5）实验室诊断：尿17酮类固醇升高，血中脱氢表雄酮、硫酸脱氢表雄酮和5 -雄烯二

26、醇均升高。（6）治疗：首先应补充糖皮质激素和盐皮质激素，以纠正肾上腺皮质激素的不足，维持生理功能；外生殖器异常，作矫形术。3939 317a-羟化酶缺陷羟化酶缺陷 该酶缺陷时的临床表现以高血压、低钾和性幼稚为特征。 17a-羟化酶缺陷时肾上腺中5 -孕烯醇和孕酮向 5 17羟孕烯醇酮和17羟孕酮的转化受阻，导致皮质醇和性激素的合成障碍；而受阻的孕酮类均转化为盐皮质激素(脱氧皮质酮和皮质酮等)。因缺乏性激素，男孩在性分化阶段生殖系统未能向男性分化，而呈女性型，且睾丸未下降；男、女孩于青春期均无性征发育，呈性幼稚。因体内缺乏肾上腺皮质激素，下丘脑垂体缺乏负反馈而ACTH的分泌增加。在ACTH的作用

27、下盐皮质激素，尤其是脱氧皮质酮和皮质酮分泌过量，而导致高血压、低钾和低血管紧张肽原酶。因水、钠潴留过多，血管紧张肽系统受抑制，醛固酮的分泌也受抑制。4040实验室诊断可见皮质醇明显低下，青春期年龄时血中性激素水平低下。尿中17羟、17-酮和性激素均低下。血中孕烯醇酮、孕酮、脱氧皮质酮和皮质酮明显升高，且低钾时可确立诊断。 治疗以补充糖皮质激素为主，可使脱氧皮质酮、皮质酮下降，而醛固酮和血管紧张肽原酶降至正常，血压也下降。围青春期应补充性激素以发育性征，或促使“月经”来潮。 4141411-羟化酶缺陷羟化酶缺陷 ： 很少见，临床表现为高血压和女阴男性化。 11 羟化酶缺陷时脱氧皮质酮向皮质酮转化

28、和脱氧皮质醇向皮质醇转化受阻，以致皮质酮和皮质醇的合成减少，而脱氧皮质酮和脱氧皮质醇及其前体的孕酮类积聚，这些积聚的类固醇向雄激素转化，导致体内肾上腺来源的雄激素增加，从而使女阴男性化。 脱氧皮质酮的增加导致水、钠潴留和血压升高。曾发现部分性酶缺陷，即轻型时无明显的盐皮质激素合成障碍，以致女性患者在青春期或成年以前无临床表现。 实验室检查可见血中脱氧皮质醇及其代谢物尿中的四氢脱氧皮质醇升高，具诊断价值。 因肾上腺来源的雄激素增加，故尿中17酮类固醇也增加。 治疗为补充糖皮质激素，见效后血压会降至正常。用法与治疗21羟化酶缺陷时相同。 4242 521羟化酶缺陷羟化酶缺陷 是肾上腺皮质的先天性酶

29、缺陷中最常见的一种，约占酶缺陷的95。据国外调查，在白种人中的发生率为1；5 0001：15 000。 (1)病理生理：肾上腺皮质中合成的类固醇激素由胆固醇转化而来，醛固酮在球状带合成，肾上腺皮质激素和性激素在束状带和网状带中合成。 434321羟化酶缺陷时引起高雄激素血症。因皮质醇合成障碍，血中浓度明显降低，增加垂体ACTH分泌，长期多量的ACTH促使肾上腺皮质增生。增生的肾上腺皮质虽能代偿性增加皮质醇的合成，但酶的缺陷未能改善，势必也增加睾酮的合成，呈一恶性循坏。若醛固酮合成明显减少，使肾远曲小管潴钠排钾功能降低，形成低钠高钾血症且血浆肾素活性增加。形成醛固酮的前体物质，如孕酮和17羟孕酮

30、增加，因有排钠作用而加重钠丢失。 长期高雄激素血症对卵巢和下丘脑垂体均有抑制作用，故无青春期女性激素活动。4444 (2)遗传学：肾上腺皮质中21羟化酶作用由细胞色素P450 C21酶所催化。该酶的编码基因CYP21B或CYP21A，其座位在6号染色体短臂2区1带(6P213)，前者又称CYP21，后者又称CYP21P。因CYP21P无功能基因，故以P示意，此两个基因均含10个外显子和9个内含子，且核苷酸顺序98相同。此两基因与HLA基因相邻，且紧密连锁。尚与血清补体成分C4A和C4B基因连锁，基因突变导致酶的缺陷，其中15基因缺失而严重影响CYP21，其余85%为基因转变而影响CYP21P，

31、常导致轻度酶缺陷。4545 (3)临床表现：主要为男性化、生长和发育异常，因雄激素的水平和出现的时期而表现不一。一般将临床表现分为3型。 1)单纯男性化型：女婴外生殖器男性化是最常见的表现。阴蒂常增大，从轻度增大至酷似一男性阴茎，但无海绵体。尿道开口亦大，都位于阴蒂或小阴茎的根部，偶尔有尿道开口于阴蒂末端者。阴道和尿道可分别开口于前庭，亦可共同开口于尿生殖窦。生殖隆起可于中线融合似一阴囊，但比阴囊明显小，且其中无性腺，若仅部分融合则融合在下端，而尿生殖窦开口较高，似一尿道下裂的开口。4646 雄激素促使生长加速，同时促使骨骺提前融合，因此开始时生长迅速，但最终身长较同龄者为矮。因雄激素的影响，

32、体型粗壮、肌肉发达、毛发增加、声调低沉，或脂溢、痤疮。性腺和下丘脑垂体均受雄激素抑制，无性征发育，无月经来潮。2)失盐型：于出生时即表现为拒食、不安和呕吐，反复呕吐、腹泻则失水，体重下降，血钠降低而血钾升高。因二氧化碳结合力降低，酸中毒或高血钾可致死。 3)非典型型：因酶缺陷程度轻而发病较晚，且病情较轻。因此，不同患者的发病年龄和临床表现不一，常表现为月经稀发、多毛或轻度阴蒂增大，亦可毫无临床表现。4747 (4)激素状况： 睾酮高于正常，雄烯二酮也升高，孕酮和17羟孕酮均明显升高。 17羟孕酮明显高于卵泡期水平，因此尿中17酮类固醇和孕三醇升高也具诊断价值，尿中17羟类固醇降低，失盐型者尿醛

33、固酮减少。4848（5）诊断与鉴别诊断：外生殖器分化异常与新生儿期失盐为主要临床表现，但21羟化作用异常引起的生化改变是诊断的主要依据。孕烯醇酮、17羟孕烯醇酮、脱氢表雄酮硫酸盐、睾酮均升高；11脱氧皮质醇和皮质醇降低。故尿中17酮类固醇升高，17羟类固醇正常低值，晨间的17羟孕酮的基础值非常重要，因其是21羟化作用前的主要物质，患者的17羟孕酮值可从90一l 200nmolL(3 00040 000 ngd1)，与病情严重程度有关。ACTH兴奋试验为最重要的诊断手段，17羟孕酮的分泌呈明显升高是典型特征(图1210)，非典型型需ACTH作鉴别诊断。 21羟化酶缺陷与雄激素合成缺陷的区别在于后

34、者染色体核型为46，XY雄激素低下，无17羟孕酮升高。49495050(6)处理：儿童期的治疗应及早纠正外生殖器异常，且保证正常的生长发育；成年期应促使性腺发育，调整月经周期和恢复生殖功能。 药物治疗的基础是补充肾上腺皮质激素的不足。足够量的糖皮质类激素可通过负反馈减少CRH和ACTH的分泌，从而减少雄激素合成及皮质醇前体物质的积聚，外生殖器的矫形手术应在药物治疗奏效后进行。肾上腺皮质激素治疗时需注意下列因素。 51511)盐皮质激素缺乏：当P450 C21B突变时，即使单纯男性化型或非典型型均无失盐，但仍有醛固酮的合成障碍，引起血浆肾素血管紧张素增高。因肾素血管紧张素系统过度活动使球状带合成

35、近乎正常的醛固酮，故虽有轻度失盐，但处于长期低血容量的代偿状况，低血容量导致肾素血管紧张素增加，后者有促进肾上腺类固醇激素生成作用，使雄激素合成过多，当使用糖皮质激素治疗，以抑制ACTH分泌和雄激素合成时，需要较大剂量方奏效。但较大剂量的糖皮质激素有抑制生长的作用，若同时应用盐皮质激素，纠正低血容量，则不会导致血管紧张素增加，从而减少了对类固醇激素合成的促进作用，因此可减少糖皮质激素的剂量，减少对生长的抑制，有利于生长。5252 2)肾上腺功能初现：于青春期开始前约2年肾上腺功能活跃，雄激素合成增加，以致4雄烯二酮、睾酮、3-雄烯二醇葡糖苷酸和尿17酮类固醇均增加。故当上述物质增加时，应结合年

36、龄是否为肾上腺功能初现的生理性变化。否则会导致不必要的增加激素剂量，不利于生长。17羟孕酮于此时无明显变化，故可用作疗效指标。 3)糖皮质激素分泌率：曾设想按皮质醇的生理分泌量来作为糖皮质类固醇的替代剂量，将是较适合的剂量。在临床应用中发现需较大剂量方能抑制过度活动的肾上腺，此外尚需考虑不同抑制剂量时的消化道吸收力。因此在临床应用中仍需个别对待，要观察骨龄和生长速度。应用糖皮质激素后生长和骨龄增长正常时17羟孕酮才能被部分抑制。 53534)不同制剂，作用不同：糖皮质激素有多种制剂，它们之间的剂量等值关系是按照抗炎作用为基础的，而其抑制生长的作用和抗炎作用之间并无线性关系。因此治疗本症时应考虑

37、其对生长的抑制作用。一般讲生物半寿期越长，对生长的抑制作用越强，而潴钠的作用越弱。54545)应激反应：当机体需作生理性应激反应，如外伤、手术和严重疾病等情况时，本症患者肾上腺不能作出相应的分泌反应，因此可增加原来使用剂量的310倍。一般高热、失水增加3倍剂量已够，普通感冒、上呼吸道感染和无发热的轻度感染不必增加3倍剂量。 常用的糖皮质激素制剂为氢化可的松和醋酸可的松，因该两种制剂有一定的潴钠作用，故较合乎生理。开始使用时剂量宜较大，希望对垂体有明显的抑制作用。12周后血或尿中有关激素下降后即可减量，并用维持量。氢化可的松的剂量可按每天10一20 mgm2计算，分2次服用，若效果不明显可加至每

38、天20一30mgm2，或改用泼尼松或地塞米松。在儿童期的治疗应注意剂量的调节，剂量过大时对生长不利，且使骨骺发育延迟，甚至出现库欣综合征(柯兴)样面容，若剂量不足则仍然生长迅速，会导致最终身材矮小。5555(二二)睾酮合成缺陷睾酮合成缺陷 117，20裂解酶缺陷裂解酶缺陷 （1）外生殖器异常为主要表现，有的似一女孩；有的外阴异常，性别混淆；有的似男性，小阴茎，但有会阴尿道下裂和一浅盲端阴道，睾丸位于腹股沟或腹腔内，中肾管分化程度不一，取决于雄激素的水平。（2）因该酶的缺陷，17a-羟孕烯醇酮和17a-羟孕酮转化为脱氢表雄酮和雄烯二醇的过程受阻，以致体内缺乏雄激素而性分化异常。（3）FSH、LH

39、升高，睾酮和雌二醇均低下，无女性内生殖器为诊断要点。作HCG兴奋试验无反应。（4）明确诊断时的年龄对决定抉择性别至关重要。若能早期诊断，用睾酮替代治疗，可有效地促使生殖器和性征正常发育。若选作女性应作睾丸切除。5656217酮类固醇还原酶缺陷酮类固醇还原酶缺陷 为常染色体隐性遗传病，核性别为46，XY，性腺为睾丸。该酶缺陷时睾酮合成代谢中的催化作用受阻，导致雄烯二酮转化为睾酮、脱氢表雄酮转化为雄烯二醇和雌酮转化为雌二醇发生障碍，从而引起性分化异常(图1211)。 本症患儿于出生时大部分为女性外生殖器而作女孩抚养；仅少数出现外阴异常，性别难分。内生殖器为发育不全的中肾管，副中肾管退化，阴道为一浅

40、盲端。青春期乳房发育，但发育程度不一。同时出现男性化，如阴蒂增大，程度不一，大者似一小阴茎，面部和体毛增加，声调变低和出现喉结。57575858 性腺为睾丸，常位于腹股沟内或在外口处。精曲管小，基膜玻璃样变、增厚，有成熟的支持细胞，含有少量精原细胞，无精子生成。有较多的成熟间质细胞。性别抉择为女性时应切除性腺，并给予女性激素替代治疗；若作为男性除补充雄激素外，常需作矫形手术。 595935还原酶缺陷还原酶缺陷 5还原酶存在微粒体中，为微粒体酶。其功能为催化睾酮转化为双氢睾酮，皮肤组织中活性高，为雄激素在外周转化的一个主要酶。该酶缺陷时导致性分化异常和青春期性征发育不良。遗传性别为46，XY，性

41、腺为睾丸。中肾管分化为男性内生殖器，副中肾管退化，外生殖器因无双氢睾酮效应而分化异常。出生时大多作男孩抚养，阴茎短小，或似一增大的阴蒂，阴囊呈分叉状，尿道开口于会阴，阴道为一浅凹。曾称为假阴道会阴阴囊尿道下裂。睾丸位于腹股沟或分叉阴囊内。青春期性征发育，阴茎增大似正常，阴囊皱襞增加，色素沉着；声调低沉，肌肉发达，但前列腺较小，发育不良；无痤疮和面部毛发生长，颈部发际后退不明显。此均为缺乏双氢睾酮的生物效应所致。60606161 生殖激素的变化主要为双氢睾酮水平低下，青春期睾酮水平与正常男性相仿，以致睾酮双氢睾酮的比值由正常男性的1：121：31增加为1：35一l：84，使用HCG后此比值亦上升

42、，LH轻度上升(图1212)。 本症常有家族史，为常染色体隐性遗传。本症的酶缺陷在遗传上是异源的，有3种类型的基因突变导致5 还原酶缺陷：酶活性极低；酶不稳定且与辅酶的亲和力下降；酶有中等活力，但转变率中等、欠稳定。 早期诊断重要，有助于性别抉择，作为男性可及早应用双氢睾酮，曾报道超生理剂量的睾酮可使双氢睾酮达正常水平，促使男性化。6262三、雄激素受体缺陷三、雄激素受体缺陷 雄激素不敏感综合征：为最常见的男性假两性畸形，以往称睾丸女性化综合征，分完全型和不完全型(部分性)。1临床表现临床表现 完全型者呈女性表型，青春期性征发育，女性乳房较丰满，但乳腺组织少，乳头、乳晕发育差，无阴、腋毛，体毛

43、亦少，女性外生殖器发育差。阴道呈盲端，无内生殖器。性腺为睾丸，常位于腹股沟外口、耻骨结节处或腹股沟内，少数位于盆腔内。青春期前睾丸组织学无异常，青春期后精曲管变细，精原细胞减少，无精子生成，间质细胞增生，有时呈腺瘤样结构。6363 生殖激素中最具特征的是LH升高，分泌频率和幅度均增加。睾酮在男性成人水平或稍高，此与LH有关。雌二醇的浓度稍高于男性成人的水平，由此诱发青春期生长突增。FSH正常或稍升高，变化不一。 不完全型者与完全型的不同处为有雄激素的生物效应。表现外生殖器异常的多态性，主要为外阴男性化，从阴蒂增大直到似一男性外阴，不同患者变化程度不一。青春期有阴、腋毛生长，甚至出现喉结，但乳房

44、均发育似女性。睾丸的组织学与完全型相仿，但间质细胞增生较明显。生殖激素变化和完全型者相仿，仅雌二醇稍低。64642遗传学：遗传学： 遗传性别为男性(46，XY)，常呈家族性发病。从家系分析显示为一X连锁隐性遗传病。现认为有两种情况：为受体缺陷；为受体阳性，但有受体量的异常或有受体后缺陷。65653诊断诊断 就诊的主要原因为原发闭经。女性表型，男性基因型，无内生殖器且阴道盲端为诊断完全型的主要依据。不完全型主要因外阴异常就诊，在儿童期若核型为46，XY，或女婴睾酮和DHT在应用HCG后升高应视作诊断线索。青春期患者外生殖器异常伴女性乳房为本症的诊断要点。雄激素受体和分子生物学分析可确立诊断和检测

45、携带者。6666 4处理：处理： 完全型者作性腺切除，不存在性别抉择问题。因性腺肿瘤的发生率稍高，且大多发生在25岁以后，故待女性性征发育完善后再作性腺切除。 不完全型者除作性腺切除外，按性别抉择作外阴矫形术。6767四、其他四、其他 1胎盘胎盘P450芳香化酶缺陷芳香化酶缺陷 胎盘芳香化酶缺陷导致转化雄激素为雌激素的能力明显下降。过多的雄激素干扰了性分化过程，主要为外生殖器异常，难分性别。 2药物或男性化肿瘤药物或男性化肿瘤 孕期使用激素可导致性分化异常，曾认为甲睾酮(甲基睾丸素)3 mgd可致胎儿严重男性化。人工合成的孕激素，尤其是19去甲睾酮衍生物具男性化作用，其中以炔诺酮和炔孕酮最明显

46、，甲羟孕酮(安宫黄体酮)次之。达那唑(danaz01)具雄激素作用，可透过胎盘使女胎外阴男性化。6868 母体具分泌雄激素的肿瘤可导致女胎外阴男性化，如男性化卵巢肿瘤含睾丸细胞瘤、黄素瘤、肾上腺肿瘤等。 因药物或男性化肿瘤引起的外阴异常，出生后会自然停止，青春期会自然来临，仅以手术纠正外阴异常即可。6969五、外生殖器性别混淆的鉴别诊断五、外生殖器性别混淆的鉴别诊断 外生殖器的分化主要受睾酮，尤其是双氢睾酮的影响，胚胎期有雄激素作用，外生殖器分化为男性型，若雄激素缺陷或雄激素受体缺陷则外生殖器可分化成性别混淆的状况。当女性胚胎有内源性或外源性雄激素作用时，外生殖器也会分化成男性型或男女难辨的性

47、别混淆状况。7070 妇产科临床常见的外生殖器性别混淆者常于出生后或围青春期两个时期就诊。其诊断可先按体格检查作一分类，再进一步按染色体核型作诊断，若于外阴部或腹股沟处扪及性腺，大部分为睾丸，少数情况下为卵巢；若未扪及性腺，则可推测大部分的性腺为卵巢，极少数为两性性腺并存或条索状性腺。于青春期尚可检查其乳房发育的情况和体态，若有乳房发育提示体内有雌激素作用；若乳房发育但有男性体态，提示体内有雌、雄两种激素作用，可能雄激素受体不完全缺陷或两性性腺并存；若末扪及性腺，但男性化明显，提示体内雄激素表达男性水平，以先天性肾上腺皮质增生症可能性最大；若性幼稚状态，则体内无性激素分泌，性腺可能为条索状或混合性性腺发育不全(图1216)。71717272