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1、第六章第六章 基因突变基因突变和修复和修复基因突变和修复一、突变的类型一、突变的类型一、突变的类型一、突变的类型1 1、碱基置换和、碱基置换和、碱基置换和、碱基置换和移码突变移码突变移码突变移码突变碱基置换（碱基置换（碱基置换（碱基置换（substitutionsubstitution）：）：）：）：转换转换转换转换(Transition)(Transition)： 最普通的一种点突变，指一种嘧啶被另一种嘧啶代替，一种最普通的一种点突变，指一种嘧啶被另一种嘧啶代替，一种最普通的一种点突变，指一种嘧啶被另一种嘧啶代替，一种最普通的一种点突变，指一种嘧啶被另一种嘧啶代替，一种嘌呤被另一种嘌呤代替。
2、使嘌呤被另一种嘌呤代替。使嘌呤被另一种嘌呤代替。使嘌呤被另一种嘌呤代替。使GCGC对被对被对被对被ATAT对替换，或者相反。对替换，或者相反。对替换，或者相反。对替换，或者相反。颠换颠换颠换颠换(Transversion)(Transversion)： 另一种不常见的点突变，嘌呤被嘧啶代替或者相反，如另一种不常见的点突变，嘌呤被嘧啶代替或者相反，如另一种不常见的点突变，嘌呤被嘧啶代替或者相反，如另一种不常见的点突变，嘌呤被嘧啶代替或者相反，如ATAT对对对对变成了变成了变成了变成了TATA、CGCG对。对。对。对。第一节第一节 基因突变基因突变基因突变和修复移码突变（移码突变（移码突变（移码突
3、变（frameshift mutationframeshift mutation）：由碱基的缺失或：由碱基的缺失或：由碱基的缺失或：由碱基的缺失或插入造成。插入造成。插入造成。插入造成。2.同义突变、错义突变和无义突变同义突变、错义突变和无义突变 同义突变：同义突变：同义突变：同义突变：指没有改变蛋白质氨基酸序列的碱基序指没有改变蛋白质氨基酸序列的碱基序指没有改变蛋白质氨基酸序列的碱基序指没有改变蛋白质氨基酸序列的碱基序列改变。列改变。列改变。列改变。由于密码子的简并性由于密码子的简并性由于密码子的简并性由于密码子的简并性错义突变：错义突变：错义突变：错义突变：指引起蛋白质氨基酸序列改变的碱基
4、序指引起蛋白质氨基酸序列改变的碱基序指引起蛋白质氨基酸序列改变的碱基序指引起蛋白质氨基酸序列改变的碱基序列改变。列改变。列改变。列改变。无义突变：无义突变：无义突变：无义突变：指引起蛋白质中某个氨基酸密码子变成指引起蛋白质中某个氨基酸密码子变成指引起蛋白质中某个氨基酸密码子变成指引起蛋白质中某个氨基酸密码子变成终止密码子的碱基序列改变。终止密码子的碱基序列改变。终止密码子的碱基序列改变。终止密码子的碱基序列改变。基因突变和修复 DNA突变突变的类型的类型 -T-C-G-G-C-T-G-T-A-C-G- -A-G-C-C-G-A-C-A-T-G-C-转换转换 -T-C-G-A-G-C-T-G-T
5、-A-C-G- -A-G-C-T-C-G-A-C-A-T-G-C-插入插入A -T-C-G-C-T-G-T-A-C-G- -A-G-C-G-A-C-A-T-G-C-缺失缺失T野生型基因野生型基因 -T-C-G-A-C-T-G-T-A-C-G- -A-G-C-T-G-A-C-A-T-G-C- -T-C-G-T-C-T-G-T-A-C-G- -A-G-C-A-G-A-C-A-T-G-C-颠换颠换碱基对的置换碱基对的置换(substitution)移码突变移码突变(framesshift mutation)基因突变和修复自发突变（自发突变（自发突变（自发突变（spontaneous mutation
6、)spontaneous mutation)：由于正常的细由于正常的细由于正常的细由于正常的细胞活动，或细胞与环境的随机相互作用，这些过胞活动，或细胞与环境的随机相互作用，这些过胞活动，或细胞与环境的随机相互作用，这些过胞活动，或细胞与环境的随机相互作用，这些过程所引起的生物程所引起的生物程所引起的生物程所引起的生物DNADNA序列的改变。序列的改变。序列的改变。序列的改变。诱发突变（诱发突变（诱发突变（诱发突变（induced mutation):induced mutation): 特定的化学或物理因特定的化学或物理因特定的化学或物理因特定的化学或物理因素引起的素引起的素引起的素引起的DN
7、ADNA序列改变。序列改变。序列改变。序列改变。3.自发突变和诱发突变自发突变和诱发突变基因突变和修复DNADNA复制中的错误复制中的错误复制中的错误复制中的错误 以以以以DNADNA为模板按碱基配对进行为模板按碱基配对进行为模板按碱基配对进行为模板按碱基配对进行DNADNA复制是一个严格而复制是一个严格而复制是一个严格而复制是一个严格而精确的事件，但也不是完全不发生错误的。精确的事件，但也不是完全不发生错误的。精确的事件，但也不是完全不发生错误的。精确的事件，但也不是完全不发生错误的。 DNADNA的自发性化学变化的自发性化学变化的自发性化学变化的自发性化学变化 生物体内生物体内生物体内生物
8、体内DNADNA分子可以由于各种原因发生变化，至少有：分子可以由于各种原因发生变化，至少有：分子可以由于各种原因发生变化，至少有：分子可以由于各种原因发生变化，至少有： 碱基的互变异构；碱基的互变异构；碱基的互变异构；碱基的互变异构； 碱基的脱氨基作用；碱基的脱氨基作用；碱基的脱氨基作用；碱基的脱氨基作用； 脱嘌呤与脱嘌呤与脱嘌呤与脱嘌呤与脱嘧啶；脱嘧啶；脱嘧啶；脱嘧啶； 碱基修饰与链断裂碱基修饰与链断裂碱基修饰与链断裂碱基修饰与链断裂 自发突变：自发突变：基因突变和修复物理因素：物理因素：紫外线引起的紫外线引起的DNA损伤损伤 当当当当DNADNA受到最易被其吸收波长（受到最易被其吸收波长（
9、受到最易被其吸收波长（受到最易被其吸收波长（260 nm260 nm）的紫外）的紫外）的紫外）的紫外线照射时，会使同一条线照射时，会使同一条线照射时，会使同一条线照射时，会使同一条DNADNA链上链上链上链上相邻的嘧啶相邻的嘧啶相邻的嘧啶相邻的嘧啶以共价键连以共价键连以共价键连以共价键连成二聚体。成二聚体。成二聚体。成二聚体。 诱发突变：诱发突变： 类型：类型：TT二聚体二聚体 （ ）、）、CC二聚体（二聚体（ ）、）、 CT二聚体（二聚体（ ）TTCCCT基因突变和修复基因突变和修复基因突变和修复电离辐射引起的电离辐射引起的DNA损伤损伤 电离辐射损伤电离辐射损伤电离辐射损伤电离辐射损伤DN
10、ADNA有有有有直接和间接的效应直接和间接的效应直接和间接的效应直接和间接的效应。 直接效应直接效应直接效应直接效应是是是是DNADNA直接吸收射线能量而遭损伤；直接吸收射线能量而遭损伤；直接吸收射线能量而遭损伤；直接吸收射线能量而遭损伤； 间接效应间接效应间接效应间接效应是指是指是指是指DNADNA周围其他分子（主要是水分周围其他分子（主要是水分周围其他分子（主要是水分周围其他分子（主要是水分子）吸收射线能量产生具有很高反应活性的自由基进子）吸收射线能量产生具有很高反应活性的自由基进子）吸收射线能量产生具有很高反应活性的自由基进子）吸收射线能量产生具有很高反应活性的自由基进而损伤而损伤而损伤
11、而损伤DNADNA。损伤包括：损伤包括：损伤包括：损伤包括： 碱基变化碱基变化碱基变化碱基变化; ; 脱氧核糖变化脱氧核糖变化脱氧核糖变化脱氧核糖变化; ; DNADNA链断裂链断裂链断裂链断裂; ; 交联。交联。交联。交联。基因突变和修复烷化剂对烷化剂对DNA的损伤的损伤 碱基烷基化碱基烷基化碱基烷基化碱基烷基化; ; 碱基脱落碱基脱落碱基脱落碱基脱落; ; 断链断链断链断链; ; 交联交联交联交联 烷化剂：烷化剂：烷化剂：烷化剂：有活泼烷基，可转移到有活泼烷基，可转移到有活泼烷基，可转移到有活泼烷基，可转移到碱基碱基碱基碱基或或或或磷酸磷酸磷酸磷酸上，如硫酸二上，如硫酸二上，如硫酸二上，如
12、硫酸二甲酯、芥子气等。甲酯、芥子气等。甲酯、芥子气等。甲酯、芥子气等。 鸟嘌呤的鸟嘌呤的鸟嘌呤的鸟嘌呤的OO6 6和和和和N N7 7最易烷基化，导致最易烷基化，导致最易烷基化，导致最易烷基化，导致错配错配错配错配(GT)(GT)或或或或脱落脱落脱落脱落。 磷酸三酯不稳定，易断裂。磷酸三酯不稳定，易断裂。磷酸三酯不稳定，易断裂。磷酸三酯不稳定，易断裂。 化学因素：化学因素：基因突变和修复l鸟嘌呤鸟嘌呤guanineGG基因突变和修复芥子气分子式芥子气分子式芥子气分子式芥子气分子式 芥子气：芥子气：芥子气：芥子气： -二氯二乙硫醚二氯二乙硫醚二氯二乙硫醚二氯二乙硫醚 基因突变和修复芥子气毒气弹芥
13、子气毒气弹芥子气毒气弹芥子气毒气弹日军遗弃的芥子气造成的伤害日军遗弃的芥子气造成的伤害日军遗弃的芥子气造成的伤害日军遗弃的芥子气造成的伤害 基因突变和修复碱基或核苷类似物对碱基或核苷类似物对DNA的损伤：的损伤：机制：机制：机制：机制： 可竞争抑制核苷酸合成或掺入核酸导致错配。可竞争抑制核苷酸合成或掺入核酸导致错配。可竞争抑制核苷酸合成或掺入核酸导致错配。可竞争抑制核苷酸合成或掺入核酸导致错配。如：如：如：如：5-5-溴尿嘧啶（溴尿嘧啶（溴尿嘧啶（溴尿嘧啶（5-BU5-BU）、）、）、）、5-5-氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-FU5-FU）、）、）、）、2-2-氨基腺嘌呤（氨基腺
14、嘌呤（氨基腺嘌呤（氨基腺嘌呤（2-AP2-AP）等。）等。）等。）等。 人工可以合成一些碱基类似物用作促突变剂或抗人工可以合成一些碱基类似物用作促突变剂或抗人工可以合成一些碱基类似物用作促突变剂或抗人工可以合成一些碱基类似物用作促突变剂或抗癌药物。癌药物。癌药物。癌药物。基因突变和修复代谢活化物对代谢活化物对DNA的损伤的损伤：如：苯并如：苯并如：苯并如：苯并笓笓笓笓、黄曲霉毒素等。经混合功能氧化酶催、黄曲霉毒素等。经混合功能氧化酶催、黄曲霉毒素等。经混合功能氧化酶催、黄曲霉毒素等。经混合功能氧化酶催化形成环氧化物，与核酸结合，造成突变。化形成环氧化物，与核酸结合，造成突变。化形成环氧化物，与
15、核酸结合，造成突变。化形成环氧化物，与核酸结合，造成突变。基因突变和修复修饰剂对修饰剂对DNA的损伤的损伤： 一些人工合成或环境中存在的化学物质能专一修饰一些人工合成或环境中存在的化学物质能专一修饰一些人工合成或环境中存在的化学物质能专一修饰一些人工合成或环境中存在的化学物质能专一修饰DNADNA链上的碱基或通过影响链上的碱基或通过影响链上的碱基或通过影响链上的碱基或通过影响DNADNA复制而改变碱基序列。复制而改变碱基序列。复制而改变碱基序列。复制而改变碱基序列。例如：例如：例如：例如：亚硝酸盐亚硝酸盐亚硝酸盐亚硝酸盐及及及及亚硝胺亚硝胺亚硝胺亚硝胺。前者造成脱氨，。前者造成脱氨，。前者造成
16、脱氨，。前者造成脱氨，使使使使C C脱氨变脱氨变脱氨变脱氨变成成成成U U，经过复制就可使，经过复制就可使，经过复制就可使，经过复制就可使DNADNA上的上的上的上的G-CG-C变成变成变成变成A-TA-T对；对；对；对；后者后者后者后者氧化后生成烷化剂和氧化后生成烷化剂和氧化后生成烷化剂和氧化后生成烷化剂和自由基自由基自由基自由基。基因突变和修复 第二节第二节 直接修复直接修复 （direct repair） 生物体内存在多种生物体内存在多种DNA损伤以后却并不需要损伤以后却并不需要切除碱基或核苷酸的机制，这种修复方式称为切除碱基或核苷酸的机制，这种修复方式称为DNA的直接修复的直接修复。
17、基因突变和修复一、嘧啶二聚体的光复活修复一、嘧啶二聚体的光复活修复 将经紫外线照射后的细胞立即暴露在可见光下时，将经紫外线照射后的细胞立即暴露在可见光下时，将经紫外线照射后的细胞立即暴露在可见光下时，将经紫外线照射后的细胞立即暴露在可见光下时，其存活率大幅度提高，突变率相应降低。其存活率大幅度提高，突变率相应降低。其存活率大幅度提高，突变率相应降低。其存活率大幅度提高，突变率相应降低。 UV UV引起的引起的引起的引起的DNADNA损伤，由于可见光的照射而得以恢复损伤，由于可见光的照射而得以恢复损伤，由于可见光的照射而得以恢复损伤，由于可见光的照射而得以恢复的现象称为的现象称为的现象称为的现象
18、称为光复活作用光复活作用光复活作用光复活作用。机制：机制：机制：机制：光解酶光解酶光解酶光解酶（photolyasephotolyase）在黑暗中专一地识别嘧啶在黑暗中专一地识别嘧啶在黑暗中专一地识别嘧啶在黑暗中专一地识别嘧啶二聚体并与之结合，形成酶二聚体并与之结合，形成酶二聚体并与之结合，形成酶二聚体并与之结合，形成酶-DNA-DNA复合物，当给予光照复合物，当给予光照复合物，当给予光照复合物，当给予光照（350500nm350500nm波长的蓝光）时，酶利用光能将二聚体拆波长的蓝光）时，酶利用光能将二聚体拆波长的蓝光）时，酶利用光能将二聚体拆波长的蓝光）时，酶利用光能将二聚体拆开，恢复原状
19、，使开，恢复原状，使开，恢复原状，使开，恢复原状，使DNADNA损伤得到修复。损伤得到修复。损伤得到修复。损伤得到修复。 基因突变和修复1、形成嘧啶二聚体、形成嘧啶二聚体2、光复合酶光复合酶结合于结合于损伤部位损伤部位3、酶被、酶被可见光可见光激活激活4、修复后酶被释放、修复后酶被释放DNA紫外线损伤的光复合酶修复紫外线损伤的光复合酶修复基因突变和修复二、烷基转移酶介导的修复二、烷基转移酶介导的修复 修复发生在修复发生在修复发生在修复发生在碱基的碱基的碱基的碱基的OO位位位位及及及及磷酸骨架上磷酸骨架上磷酸骨架上磷酸骨架上的烷基化，由的烷基化，由的烷基化，由的烷基化，由“ “自杀式脱甲基化酶自
20、杀式脱甲基化酶自杀式脱甲基化酶自杀式脱甲基化酶” ”催化。催化。催化。催化。 这种酶能将修饰碱基上的甲基转移到自身的这种酶能将修饰碱基上的甲基转移到自身的这种酶能将修饰碱基上的甲基转移到自身的这种酶能将修饰碱基上的甲基转移到自身的半胱氨半胱氨半胱氨半胱氨酸酸酸酸上，在上，在上，在上，在DNADNA上留下正确的碱基，但自身失活，并随上留下正确的碱基，但自身失活，并随上留下正确的碱基，但自身失活，并随上留下正确的碱基，但自身失活，并随后降解，故称后降解，故称后降解，故称后降解，故称“ “自杀修复自杀修复自杀修复自杀修复” ”。 这种蛋白属诱导性合成蛋白，如：这种蛋白属诱导性合成蛋白，如：这种蛋白属
21、诱导性合成蛋白，如：这种蛋白属诱导性合成蛋白，如：AdaAda蛋白蛋白蛋白蛋白昂贵的代价用于保证昂贵的代价用于保证DNADNA的准确性的准确性! !基因突变和修复基因突变和修复 原核细胞内存在原核细胞内存在Dam甲基化酶，能使位于甲基化酶，能使位于5GATC序列中序列中腺苷酸的腺苷酸的N6位甲基化位甲基化。 复制后复制后DNA在短期内（数分钟）为半甲基化在短期内（数分钟）为半甲基化的的GATC序列，一旦发现错配碱基，即将未甲基序列，一旦发现错配碱基，即将未甲基化链切除一段包含错误碱基的序列，并以甲基化化链切除一段包含错误碱基的序列，并以甲基化的链为模板进行修复。的链为模板进行修复。第三节第三节
22、 错配修复系统（错配修复系统（Mismatch repair)基因突变和修复 DNADNA合成过程中的甲基化变化合成过程中的甲基化变化合成过程中的甲基化变化合成过程中的甲基化变化DNADNA中的中的中的中的GATC (palindromic seqGATC (palindromic seq.) .)为为为为mm6 6A A甲基化敏感位点甲基化敏感位点甲基化敏感位点甲基化敏感位点平均每平均每平均每平均每256256个碱基出现一个个碱基出现一个个碱基出现一个个碱基出现一个GATCGATC 序列序列序列序列. .基因突变和修复DNA polymeraseDNA polymerase解旋酶解旋酶解旋酶
23、解旋酶SSB SSB 外切核酸酶外切核酸酶外切核酸酶外切核酸酶 ( (或或或或) ) 连接酶连接酶连接酶连接酶错配修复酶错配修复酶错配修复酶错配修复酶 (mismatch correct enzyme (mismatch correct enzyme， MMCE)CE)：由：由：由：由3 3个亚基构成个亚基构成个亚基构成个亚基构成 ： mutS , mutH, mutLmutS , mutH, mutL 错配修复系统错配修复系统受甲基化的引导。其受甲基化的引导。其受甲基化的引导。其受甲基化的引导。其组成为：组成为：组成为：组成为：基因突变和修复MutSMutS 扫描识别错配扫描识别错配扫描识别
24、错配扫描识别错配 碱基和邻近的碱基和邻近的碱基和邻近的碱基和邻近的GATCGATC序列序列序列序列; ; MutHMutH产生切点产生切点产生切点产生切点：GATCGATC中中中中GG的的的的55侧；侧；侧；侧； DNA helicase IIDNA helicase II, , 核酸外切酶核酸外切酶核酸外切酶核酸外切酶 I I去除包括错去除包括错去除包括错去除包括错 配碱基的片段配碱基的片段配碱基的片段配碱基的片段 DNA polymerase IIIDNA polymerase III在在在在SSBSSB帮助下填补缺口帮助下填补缺口帮助下填补缺口帮助下填补缺口, ,DNA DNA 连接酶连
25、接酶连接酶连接酶 连接连接连接连接. .修复过程修复过程 : 甲基化程度的差异甲基化程度的差异甲基化程度的差异甲基化程度的差异基因突变和修复糖苷水解酶：糖苷水解酶：糖苷水解酶：糖苷水解酶： 细胞中能特异切除受损核苷酸上的细胞中能特异切除受损核苷酸上的细胞中能特异切除受损核苷酸上的细胞中能特异切除受损核苷酸上的N-N-糖苷糖苷糖苷糖苷键键键键，在，在，在，在DNADNA链上形成链上形成链上形成链上形成APAP位点位点位点位点( (去嘌呤或去嘧啶位点去嘌呤或去嘧啶位点去嘌呤或去嘧啶位点去嘌呤或去嘧啶位点) )。APAP核酸内切酶：核酸内切酶：核酸内切酶：核酸内切酶：能在能在能在能在APAP位点附近
26、（位点附近（位点附近（位点附近（55或或或或33位置）将位置）将位置）将位置）将DNADNA链切开；链切开；链切开；链切开；核酸外切酶：核酸外切酶：核酸外切酶：核酸外切酶：移去含移去含移去含移去含APAP位点核苷酸在内的小片段位点核苷酸在内的小片段位点核苷酸在内的小片段位点核苷酸在内的小片段DNADNA；DNADNA聚合酶聚合酶聚合酶聚合酶I I： 合成新片段；合成新片段；合成新片段；合成新片段；DNADNA连接酶：连接酶：连接酶：连接酶： 连接切口而修复。连接切口而修复。连接切口而修复。连接切口而修复。 第四节第四节 切除修复系统切除修复系统一、碱基切除修复一、碱基切除修复 ( base-e
27、xcision repair)基因突变和修复3.核苷核苷 碱基碱基+ +戊糖戊糖= =核苷核苷戊糖与嘧啶或嘌呤碱以戊糖与嘧啶或嘌呤碱以糖苷键糖苷键连接就称为核苷，通常是戊糖的连接就称为核苷，通常是戊糖的C C1 1与与嘧嘧啶碱的啶碱的N N1 1或嘌呤碱的或嘌呤碱的N N9 9相连接。相连接。1122334455(OH)1122334455(OH)基因突变和修复 当当当当DNADNA链上相应位置的核苷酸发生损伤，导致双链链上相应位置的核苷酸发生损伤，导致双链链上相应位置的核苷酸发生损伤，导致双链链上相应位置的核苷酸发生损伤，导致双链之间无法形成氢键，造成之间无法形成氢键，造成之间无法形成氢键，
28、造成之间无法形成氢键，造成DNADNA双螺旋的扭曲变形双螺旋的扭曲变形双螺旋的扭曲变形双螺旋的扭曲变形，在一，在一，在一，在一系列酶的作用下，将系列酶的作用下，将系列酶的作用下，将系列酶的作用下，将DNADNA分子中受损伤部分切除掉，并分子中受损伤部分切除掉，并分子中受损伤部分切除掉，并分子中受损伤部分切除掉，并以完整的那一条链为模板，合成出切去的部分，然后使以完整的那一条链为模板，合成出切去的部分，然后使以完整的那一条链为模板，合成出切去的部分，然后使以完整的那一条链为模板，合成出切去的部分，然后使DNADNA恢复正常结构的过程。恢复正常结构的过程。恢复正常结构的过程。恢复正常结构的过程。
29、二、二、 核苷酸切除修复核苷酸切除修复 ( nucleotide-excision repair )基因突变和修复DNA的损伤和切除修复的损伤和切除修复碱基丢失碱基丢失碱基缺陷或错配碱基缺陷或错配结构缺陷结构缺陷切开切开 核酸内切酶核酸内切酶核酸外切酶核酸外切酶切除切除DNA聚合酶聚合酶IDNA连接连接酶酶AP核酸内切酶核酸内切酶核酸外切酶核酸外切酶切开切开切除切除修复修复连接连接糖苷酶糖苷酶基因突变和修复 遗传信息有缺损的子代遗传信息有缺损的子代遗传信息有缺损的子代遗传信息有缺损的子代DNADNA分子通过遗传重组的分子通过遗传重组的分子通过遗传重组的分子通过遗传重组的方式加以弥补，即从方式加
30、以弥补，即从方式加以弥补，即从方式加以弥补，即从同源同源同源同源DNADNA的母链的母链的母链的母链上将相应核苷酸序上将相应核苷酸序上将相应核苷酸序上将相应核苷酸序列片段移至子链缺口处，然后用再合成的序列来补上母列片段移至子链缺口处，然后用再合成的序列来补上母列片段移至子链缺口处，然后用再合成的序列来补上母列片段移至子链缺口处，然后用再合成的序列来补上母链的空缺。链的空缺。链的空缺。链的空缺。第五节第五节 重组修复重组修复( Recombination repair)基因突变和修复DNA的重组修复的重组修复:胸腺嘧啶胸腺嘧啶二聚体二聚体复制复制核酸酶及核酸酶及重组蛋白重组蛋白修复复制修复复制DNA聚合酶聚合酶DNA连接酶连接酶重组重组基因突变和修复
