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1、5 5 信号跨膜转导信号跨膜转导 signal transductionsignal transduction受受体体将将接接受受的的信信号号跨跨膜膜转转传传给给离离子子通通道道或或胞胞内内的的代代谢谢型型效效应应 器器 分分 子子 的的 过过 程程 称称 信信 号号 ( (跨跨 膜膜 ) ) 转转 导导 (signal (signal transduction)transduction)。跨膜信息传递的研究是目前生命科学研究中最活跃的领域跨膜信息传递的研究是目前生命科学研究中最活跃的领域之一之一。它涉及到分子生物学、神经生物学，生物化学、。它涉及到分子生物学、神经生物学，生物化学、细胞生物学
2、、生理学、免疫学、药理学等多个学科。近细胞生物学、生理学、免疫学、药理学等多个学科。近4040年来，这一领域的研究有了快速发展。这一发展进程年来，这一领域的研究有了快速发展。这一发展进程是从激素作用的第二信使学说的提出和转导蛋白（是从激素作用的第二信使学说的提出和转导蛋白（G G蛋白）蛋白）的发现开始的。在激素作用机制的研究中提出的第二信的发现开始的。在激素作用机制的研究中提出的第二信使学说推动了对神经递质和其他生物活性物质作用机制使学说推动了对神经递质和其他生物活性物质作用机制的研究。的研究。(1) 与与G一蛋白相偶联的受体一蛋白相偶联的受体 G protein-coupled recept
3、or (GPCR)包括包括M M型乙酰胆碱受体、型乙酰胆碱受体、肾上腺受体等，神经肽的肾上腺受体等，神经肽的受体和许多激素的受体。受体和许多激素的受体。结构特点：结构特点： 这类受体的这类受体的结构特点是共有结构特点是共有7 7个跨膜个跨膜片段（片段（M1M7M1M7），并与膜），并与膜内的内的G-G-蛋白（蛋白（GTPGTP结合蛋结合蛋白）相偶联。白）相偶联。激活过程：激活过程： 受体与配基受体与配基结合后，转而激活结合后，转而激活G-G-蛋白，蛋白，后者通过第二信使等途径后者通过第二信使等途径引起细胞功能状态的变化。引起细胞功能状态的变化。（2 2）第二信使学说和）第二信使学说和G G蛋白
4、的发现蛋白的发现19581958年年SutherlandSutherland发发现现，胰胰高高血血糖糖素素和和肾肾上上腺腺素素doudou都都能能促促使使肝肝细细胞胞糖糖原原分分解解, ,都都是是通通过过一一种种 新新 物物 质质 ， 即即 cAMPcAMP（ cyclic cyclic adenosine adenosine monophosphate, monophosphate, 环环一一磷磷酸酸腺腺苷苷）实实现现的的。这这两两种种激激素素与与各各自自的的受受体体结结合合都都引引起起位位于于膜膜内内的的腺腺苷苷酸酸环环化化酶酶（adenylate adenylate cychase;AC
5、cychase;AC）激活，由激活，由ACAC催化催化ATPATP生成生成cAMPcAMP。在在这这些些研研究究结结果果的的基基础础上上，SutherlandSutherland于于19651965年年提提出出了了激激素素作作用用的的第第二二信信使使学学说说（the the second second messenger messenger theorytheory），即即激激素素是是作作为为第第一一信信使使将将信信号号传传递递给给膜膜上上相相应应的的受受体体，再再由由受受体体激激活活膜膜中中的的ACAC系系统统，ACAC将将胞胞内内的的ATPATP转转化化为为cAMPcAMP。cAMPcAM
6、P作作为为第第二二信信使使将将信信号号送送到到效效应器分子引起相应的反应。应器分子引起相应的反应。激素激素 第一信使第一信使受体受体?ACACcAMPcAMP第二信使第二信使RodbellRodbell进一步证明进一步证明多种激素（如胰高血糖素，多种激素（如胰高血糖素，ACTHACTH等）都通过等）都通过ACAC系统催化系统催化ATPATP生成生成cAMPcAMP这这一共同的第二信使。一共同的第二信使。因此他认为因此他认为ACAC应是独立分子，否则难以想象激应是独立分子，否则难以想象激活几种不同受体激动活活几种不同受体激动活ACAC，他设想在受体与，他设想在受体与ACAC之间应存在第三种分子，
7、将受体和之间应存在第三种分子，将受体和ACAC耦联耦联起来。起来。19701970年他发现，在由激素、受体、年他发现，在由激素、受体、ACAC系统催化系统催化ATPATP转为转为cAMPcAMP的反应中必需有的反应中必需有GTPGTP的参与的参与,GTP,GTP在反应中不被分解，也不与受体和在反应中不被分解，也不与受体和ACAC结合。结合。1987Gilman1987Gilman成功地将这种成功地将这种与与GTPGTP结合，又可将受结合，又可将受体与体与ACAC联系起来的转导蛋白联系起来的转导蛋白从膜中分离纯化从膜中分离纯化了出来，称了出来，称GTPGTP结合蛋白（结合蛋白（G G蛋白）蛋白）
8、。这是首。这是首先被阐明的信号跨膜转导途径。先被阐明的信号跨膜转导途径。为此为此SutherlandSutherland获得了获得了19711971年度诺尔贝奖年度诺尔贝奖, ,RodbellRodbell和和GilmanGilman获得了获得了19941994年度的诺尔贝奖年度的诺尔贝奖. .激素激素 第一信使第一信使受体受体ACACcAMPcAMP第二信使第二信使GTPGTP结合蛋白结合蛋白（3 3）普遍存在的）普遍存在的GPCR/GGPCR/G蛋白偶联作用蛋白偶联作用将胞外信号转导到细胞内的绝大部分膜受体将胞外信号转导到细胞内的绝大部分膜受体属于与属于与G G蛋白偶联受体的超家族。蛋白偶
9、联受体的超家族。在哺乳动物的基因组中，约在哺乳动物的基因组中，约1%1%的基因（约的基因（约10001000个）用来编码这类受体蛋白质。个）用来编码这类受体蛋白质。GPCRGPCR是最大的蛋白质家族之一，现已明确的是最大的蛋白质家族之一，现已明确的有有300300余种。余种。6 G-6 G-蛋白蛋白 鸟苷酸结合蛋白鸟苷酸结合蛋白（guanosine nucleotide binding guanosine nucleotide binding proteinprotein）简称）简称G G蛋白蛋白, , 亦有人称之为亦有人称之为GTPGTP结合调结合调节蛋白节蛋白（GTP binding re
10、gulatory proteinGTP binding regulatory protein），），一般是指与膜受体偶联的三聚体一般是指与膜受体偶联的三聚体G G蛋白（蛋白（het-het-erotrimeric GTP binding proteinerotrimeric GTP binding protein）, , 参与细参与细胞的信号跨膜传导胞的信号跨膜传导. . G G蛋白是一组分子量约蛋白是一组分子量约100KD100KD的可溶性膜内蛋白的可溶性膜内蛋白. . G G蛋白一般是指与膜受体偶联的三聚体蛋白一般是指与膜受体偶联的三聚体G G蛋白蛋白. .另外，另外，人们亦将其他类型的人
11、们亦将其他类型的GTPGTP结合蛋白归于结合蛋白归于GTPGTP结合蛋结合蛋白总类。白总类。其他类型的其他类型的GTPGTP结合蛋白中一大类是分子量为结合蛋白中一大类是分子量为20-20-25kD25kD的单体的单体GTPGTP结合蛋白，因其分子量较小而称结合蛋白，因其分子量较小而称之为之为“小小G G蛋白蛋白”。它们是可溶性的外周膜蛋白，。它们是可溶性的外周膜蛋白，参与细胞的生长、发育，细胞器的运动和融合、参与细胞的生长、发育，细胞器的运动和融合、分泌等调控。分泌等调控。其中最为人们熟知的就是其中最为人们熟知的就是RasRas： Ras-Raf MEK-Ras-Raf MEK-MAPKMAP
12、KRasRas基因，是一种原癌基因，是正常细胞中高度保守的基因，是一种原癌基因，是正常细胞中高度保守的 “细细胞基因胞基因”。它由逆转录病毒活化后可以转化成有致癌能力。它由逆转录病毒活化后可以转化成有致癌能力的癌基因。的癌基因。在正常细胞中有在正常细胞中有3 3种种rasras原癌基因，原癌基因，C-Ha-ras, C-Ki-rasC-Ha-ras, C-Ki-ras和和C-C-N-rasN-ras，它们的结构相似，都可编码，它们的结构相似，都可编码188188189189个氨基酸的蛋个氨基酸的蛋白质，该蛋白的分子量为白质，该蛋白的分子量为 21kD, 21kD, 故称故称P21P21。 P2
13、1P21的氨基酸序列和功能与的氨基酸序列和功能与G G蛋白的蛋白的亚基相似亚基相似。它能与。它能与GTPGTP结结合。也具有合。也具有GTPGTP酶活性，水解酶活性，水解GTPGTP。P21P21与与GTPGTP结合后，可激结合后，可激活活PLCPLC，促进磷酸肌醇脂代谢，生成，促进磷酸肌醇脂代谢，生成IPIP3 3和和DGDG。故有人认为。故有人认为P21P21也属于一种也属于一种G G蛋白蛋白( (小分子小分子G G蛋白蛋白) )。 它主要在介导细胞生长因子，调控细胞增殖中发挥作用。它主要在介导细胞生长因子，调控细胞增殖中发挥作用。另一类另一类GTPGTP结合蛋白是蛋白质合成中的启动因结合
14、蛋白是蛋白质合成中的启动因子和延长因子。它们可能与细胞信号转导并子和延长因子。它们可能与细胞信号转导并无直接的联系，但具有无直接的联系，但具有GTPGTP酶的活性，所以也酶的活性，所以也把这些把这些GTPGTP结合蛋白也归属于结合蛋白也归属于G G蛋白总类。蛋白总类。本课主要讨论与细胞膜受体偶联的三聚体本课主要讨论与细胞膜受体偶联的三聚体G G蛋蛋白。白。(1) G蛋白的分子结构蛋白的分子结构G G蛋白（蛋白（G-proteinG-protein），），位于细胞膜的胞内侧位于细胞膜的胞内侧; ;由由a a、b b 和和 g g 亚单位组成，亚单位组成，其中其中、亚亚基形成紧密的基形成紧密的复合
15、体与复合体与亚基相结合。亚基相结合。a a亚基与亚基与b b亚基有紧密接触亚基有紧密接触, ,但是但是a a亚基与亚基与g g亚基没有直接的相互作用亚基没有直接的相互作用. .G G蛋白在结构上没有跨膜蛋白的特点蛋白在结构上没有跨膜蛋白的特点，通过其氨基酸残基的酯，通过其氨基酸残基的酯化修饰作用化修饰作用, , 将将G G蛋白锚定于细胞膜内侧。蛋白锚定于细胞膜内侧。 Ga aGg gGb bG G蛋白是由三个亚基组成三聚体蛋白是由三个亚基组成三聚体, ,由于由于G G蛋白的三个蛋白的三个亚基各有许多种，每一种中又有许多亚型，因亚基各有许多种，每一种中又有许多亚型，因此在此在体内就可能存在上千种
16、以上的体内就可能存在上千种以上的G G蛋白多聚体，蛋白多聚体，从而调节各种跨膜信息传递系统。从而调节各种跨膜信息传递系统。G G蛋白在跨膜信息传递中起着中心的作用蛋白在跨膜信息传递中起着中心的作用。不同的。不同的G G蛋白分别激活腺苷环化酶蛋白分别激活腺苷环化酶,cGMP, ,cGMP, 磷酸二酯酶磷酸二酯酶, ,磷酸酯酶磷酸酯酶C C以及调节离子通道等。以及调节离子通道等。Ga aGg gGb ba a- -亚单位亚单位(G(Ga a) )a a- -亚单位是一类分子量在亚单位是一类分子量在393946KD46KD之间的同源蛋之间的同源蛋白白( (Ga as,s,分子量为分子量为47KD,
17、47KD, Ga ai,i,分子量为分子量为40KD)40KD)，不，不同同G G蛋白的蛋白的a a亚单位的氨基酸组成和序列差别很亚单位的氨基酸组成和序列差别很大，从而决定了它们的功能也有所不同，因而，大，从而决定了它们的功能也有所不同，因而， G G蛋白常按蛋白常按a a亚单位的不同而分类。亚单位的不同而分类。a a亚单位共同的特点是都具有一个亚单位共同的特点是都具有一个GTPGTP结合位点，结合位点，本身具有本身具有GTPGTP酶的活性，即可以把酶的活性，即可以把GTPGTP水解成水解成GDPGDP和无机磷酸。和无机磷酸。亚单位亚单位 分子量的分子量的36 KD36 KD左右，具有左右，具
18、有7 7个重复的个重复的-螺旋螺旋浆式结构，各种浆式结构，各种G G蛋白蛋白亚单位在肽谱、氨基酸序列以及亚单位在肽谱、氨基酸序列以及免疫化学特性等方面都很相似，其保守性较高。免疫化学特性等方面都很相似，其保守性较高。 已有已有5 5种种亚单位被克隆。亚单位被克隆。亚单位亚单位 分子量在分子量在7-8 KD7-8 KD之间，之间，亚单位以卷曲螺旋方亚单位以卷曲螺旋方式与式与亚单位紧密结合，形成功能性亚单位；只有在蛋亚单位紧密结合，形成功能性亚单位；只有在蛋白质变性时白质变性时 亚单位才解离。亚单位才解离。 已有已有1111种种亚单被克亚单被克隆，隆，亚单位的氨基酸序列具有较低的相同性。亚单位的氨
19、基酸序列具有较低的相同性。bgbg亚单位可能通过表面氨基酸残基与亚单位可能通过表面氨基酸残基与G Ga a以及其他信号分子以及其他信号分子相互结合。相互结合。无论是无论是G Gbgbg亚单位独立存在还是与亚单位独立存在还是与G Ga a亚单位形成复合物，其亚单位形成复合物，其结构未发现有明显变化，结构未发现有明显变化，G G蛋白的激活过程和信息传递：蛋白的激活过程和信息传递：1 1 受体在静息时处于与配体受体在静息时处于与配体有高亲和力的活化状态，此时有高亲和力的活化状态，此时在在G G蛋白的蛋白的亚基的亚基的1 1个位点上个位点上结合着结合着GDPGDP（G-GDPG-GDP）。）。 激动剂
20、与激动剂与GPCRGPCR结合可诱发结合可诱发G G蛋白蛋白构象的变化，使之处于活构象的变化，使之处于活化状态。化状态。2 2 由于在通常情况下由于在通常情况下G G蛋白的蛋白的a a亚单位所结合的是亚单位所结合的是GDPGDP，故，故无信号转导功能。无信号转导功能。 受体活化后促使受体活化后促使GTPGTP取代取代a a亚单位上亚单位上GDPGDP，并使，并使a aGTPGTP与与bgbg亚单位解离。亚单位解离。3 3 a aGTPGTP是是G G蛋白的活化形式蛋白的活化形式，它能与，它能与ACAC的催化亚单位的催化亚单位(C)(C)相结合，相结合，以催化由以催化由ATPATP生成生成cAM
21、PcAMP的反应。的反应。4 4 a a-GTP-GTP具有水解具有水解GTPGTP成为成为GDPGDP的酶活性的酶活性, ,因而在因而在a a-GTP-GTP激活效应器激活效应器（E E）的同时，失去磷酸分子而变成）的同时，失去磷酸分子而变成a a-GDP,-GDP,使使G Ga a失活失活。a a-GDP-GDP与与bgbg亚基亲和性高而再次成为亚基亲和性高而再次成为G-GDPG-GDP，即恢复非活化型。，即恢复非活化型。 如果活化受体所结合的是如果活化受体所结合的是GiGi，则通过上述过程后，产生了恰恰相，则通过上述过程后，产生了恰恰相反的结果反的结果, ,抑制抑制ACAC活性活性，减少
22、，减少cAMPcAMP生成量。生成量。近近年年来来的的研研究究表表明明，在在G G蛋蛋白白的的a a亚亚单单位位与与GTPGTP结结合合的的同同时时，所所释释放放的的亚亚单单位位在在受受体体的的信信号号转转导导中中也也起起着着重重要要的的作作用用，如如细细胞胞中中磷磷脂脂酶酶A A2 2被被亚亚单单位位激激活活即即为为一一例例，这方面的发展动态，应引起注意。这方面的发展动态，应引起注意。上上述述过过程程表表明明，受受体体本本身身并并未未直直接接与与催催化化亚亚单单位位接接触触，而而是由是由G G蛋白介导在它们之间传递信息。蛋白介导在它们之间传递信息。(3) G蛋白的种类蛋白的种类G G蛋蛋白白
23、是是按按其其a a亚亚单单位位氨氨基基酸酸序序列列的的相相似似性性进进行行分类的。分类的。目目前前已已知知有有2020多多种种不不同同的的a a亚亚单单位位，包包括括GsGs、GiGi和和GoGo的的几几种种剪剪接接变变体体（splice splice variantvariant），这这些亚单位由些亚单位由1717种不同的基因编码而成。种不同的基因编码而成。通通常常按按其其亚亚单单位位序序列列相相似似性性可可分分为为：G Ga as s (Gs)(Gs)、G Ga ai (Gi)i (Gi)、G Ga aq (Gq) q (Gq) 和和G Ga a12.12.G Ga as s （下角为（下
24、角为stimulationstimulation的的s s）激活）激活ACAC，加速加速cAMP cAMP 的产生的产生, ,如与如与-肾上腺素，多巴胺等受体偶联的肾上腺素，多巴胺等受体偶联的G G蛋白。蛋白。GsGs除了除了激激活活ACAC外，还可以激活钙通道，而对钠通道则有抑制作用。外，还可以激活钙通道，而对钠通道则有抑制作用。其药理特性是可被霍乱毒素（其药理特性是可被霍乱毒素（CTXCTX）直接激活。）直接激活。霍霍乱乱毒毒素素(Cholera (Cholera toxin, toxin, CTX)CTX)： 由由A A和和B B两两个个亚亚基基组组成成的的异二聚体异二聚体. .B B亚
25、亚基基与与靶靶细细胞胞膜膜结结合合后后，使使具具有有ADP-ADP-核核糖糖转转移移酶酶活活性性的的A A亚亚基进入细胞内。基进入细胞内。 A A亚亚基基催催化化胞胞浆浆内内的的NAD+(NAD+(辅辅酶酶1)1)水水解解成成ADPADP核核糖糖和和烟烟酰酰胺胺，ADPADP核核糖糖能能与与G Ga as s共共价价结结合合，使使G Ga as失失去去GTPGTP酶酶的的活活性性，不不能能将将GTPGTP水水解解成成GDP,GDP,使使G Ga as s蛋蛋白白处处于于激激活活状状态态，引引起起ACAC持持续续激激活。活。Gs - AC - cAMP - PKA Gi型型G蛋白蛋白GiGi型型
26、G G蛋白包括蛋白包括GiGi，GoGo，GtGt和和GgustGgust。 GiGi抑制抑制ACAC，与，与5-HT1A5-HT1A受体，受体，mu-,delta-, kappa-mu-,delta-, kappa-阿片受体等偶联阿片受体等偶联. .GoGo是是在在提提取取脑脑组组织织中中G G蛋蛋白白的的过过程程中中发发现现的的，主主要要激激活活磷磷脂脂酶酶A A2 2（PLAPLA2 2），调节磷脂代谢。），调节磷脂代谢。GtGt蛋蛋白白（transducin, transducin, 转转导导蛋蛋白白），是是光光受受体体偶偶联联的的特特异异G G蛋蛋白白，它它分分布布于于视视觉觉细细胞
27、胞中中，当当一一定定波波长长的的光光子子作作用用于于感感光光色色素素蛋蛋白白受受体体（如如视视紫紫红红质质或或视视锥锥蛋蛋白白），即即可可使使GtGt蛋蛋白白激激活活，继继而而激激活活cGMPcGMP依依赖赖性性磷磷酸酸二二酯酯酶酶（PDEPDE），促促进进cGMPcGMP分分解解，使使其其浓浓度度降降低低，以以此种方式传递光信号。此种方式传递光信号。GgustGgust蛋蛋白白（gustducingustducin，味味觉觉转转导导蛋蛋白白）是是一一种种味味觉觉细细胞胞特特异异的的G G蛋蛋白，其信号转导功能与白，其信号转导功能与GtGt蛋白相似。蛋白相似。G Ga ai i 或或G Gi
28、i ( (下角为下角为inhibitoryinhibitory的的i) i) 抑制抑制ACAC活性，它活性，它可开启某些可开启某些K+K+通道，引起抑制性反应。通道，引起抑制性反应。G Ga ai i对百日咳毒素（对百日咳毒素（PTXPTX）敏感，受）敏感，受PTXPTX作用后便不再作用后便不再能被受体激活。能被受体激活。百百日日咳咳毒毒素素(Pertusis (Pertusis toxin, toxin, PTX): PTX): 促促使使ADP-ADP-核核糖糖加加到到G Ga ai, i, G Ga ao, o, G Ga at t亚亚基基上上, , 引引起起 a a亚亚基基核核糖糖化化，
29、阻阻止止GDPGDP的的解解离离，则则G Ga ai i一一直直处处于于与与GDPGDP结结合合的的非非激激活活状状态态，导导致致G Gi i蛋蛋白白失失去去结结合合GTPGTP的的能能力力。由由于于a ai i亚亚基基与与bgbg亚亚基基复复合合体体不不能能解解离离, , 造造成成G Gi i蛋蛋白白的的持持续续抑制抑制, ,则失去了对则失去了对ACAC的抑制作用的抑制作用. .Gi - AC - cAMP - PKA Go - IP3, DAG - PKCGo - PLA2 - 花生四烯酸花生四烯酸两种两种G G蛋白偶联受体的激活蛋白偶联受体的激活后的效应后的效应Gs Gs 和和Gi GG
30、i G蛋白分别激活或抑制蛋白分别激活或抑制ACAC活性活性, ,引起细胞内引起细胞内cAMPcAMP含量的升高或降低含量的升高或降低. .GqGq型型G G蛋白蛋白GqGq蛋蛋白白是是一一类类与与磷磷脂脂代代谢谢有有关关的的G G蛋蛋白白，其其效效应应器器为为磷磷脂脂酶酶C C（PLCPLC）。）。最新研究表明。最新研究表明。GqGq还可直接激活淋巴瘤细胞的酪氨酸激酶。还可直接激活淋巴瘤细胞的酪氨酸激酶。G G1212型型G G蛋白蛋白G G1212型型G G蛋白包括蛋白包括G G1212和和G G1313蛋白。蛋白。G G1212型型G G蛋蛋白白的的功功能能尚尚不不清清楚楚。但但最最近近有
31、有报报道道，它它们们与与凝凝血血因因子子、血血管管紧紧张张素素受受体体相相偶偶联联。通通过过对对该该类类G G蛋蛋白白突突变变体体的的研研究究提提示示，它它们们可可调调节节NaNa+ +/K/K+ +交交换换；此此外外，还还参参与与缓缓激激肽肽所所致致电电压压依依赖赖性性钙钙离离子通道的激活。子通道的激活。(4) G(4) G蛋白调控离子通道蛋白调控离子通道受体与配基结合后，激活受体与配基结合后，激活G G蛋白，然后通过第二信使的途径蛋白，然后通过第二信使的途径影响神经细胞的功能状态，而影响神经细胞的功能状态，而神经细胞的功能状态的变神经细胞的功能状态的变化常常与细胞膜上的离子通道的开通与关闭
32、有关化常常与细胞膜上的离子通道的开通与关闭有关。那么。那么GGGG蛋白对离子通道有什么影响呢？蛋白对离子通道有什么影响呢？G G蛋白调控离子通道的方式大致可有两种：蛋白调控离子通道的方式大致可有两种：1 G1 G蛋白的蛋白的a a或或bgbg亚基亚基直接作用于离子通道直接作用于离子通道，至少在，至少在K+K+和和Ca2+Ca2+通道上发现了这种调控方式通道上发现了这种调控方式2 G2 G蛋白通过效应器酶的第二信使，或再经蛋白激酶蛋白通过效应器酶的第二信使，或再经蛋白激酶间接作间接作用于离子通道用于离子通道。 G G蛋白通过效应器酶的第二信使，蛋白通过效应器酶的第二信使， 或再经蛋白激酶或再经蛋
33、白激酶间接作用间接作用于离子通道于离子通道G G蛋蛋白白首首先先通通过过其其偶偶联联的的酶酶类类效效应应器器，产产生生第第二二信信使使，这这些些第第二二信信使使在在某某些些情情况况下下，即即可可通通过过调调节节离离子子通通道道而而产产生生生生物物效效应应。例例如如，视视紫紫红红质质信信号号转转导导途途径径中中cGMPcGMP对对NaNa+ +通通道道的的调调控控，以以及及多多种种与与磷磷脂脂酶酶C C（PLCPLC）相相偶偶联联受受体体的的信信号号转转导导途途径径中中三三磷磷酸酸肌肌醇醇（IPIP3 3）对对内内质质网网膜膜CaCa2+2+通道的调节。通道的调节。另另外外，某某些些蛋蛋白白激激
34、酶酶的的活活性性与与第第二二信信使使的的浓浓度度密密切切相相关关，例例如如CaCa2+2+/ /钙钙调调蛋蛋白白依依赖赖型型激激酶酶、cAMPcAMP或或cGMPcGMP依依赖赖型型激激酶酶以以及及二二酰酰基基甘甘油油依依赖赖型型激激酶酶（即即蛋蛋白白激激酶酶C C）等等，均均受受第第二二信信使使水水平平的的调调控控。G G蛋蛋白白可可通通过过第第二二信信使使调调节节这这些些激激酶酶的的活活性性，后后者者再再通通过过磷磷酸酸化化作作用用调调节节离离子子通通道道。例例如如心心肌肌细细胞胞膜膜上上活活化化的的-肾肾上上腺腺素素受受体体，通通过过GsGs激激活活腺腺苷苷酸酸环环化化酶酶产产生生第第二
35、二信信使使cAMPcAMP，后后者者即即可可引引发发蛋蛋白白激激酶酶A A（PKAPKA）催催化化多多种种蛋蛋白白的的磷磷酸酸化化作作用用，其其中中包包括括L-L-型型CaCa2+2+通通道道，最最终终使使通通道道开开放放，促进促进CaCa2+2+内流。内流。 G G蛋白的蛋白的亚基亚基直接作用直接作用于离子通道于离子通道越越来来越越多多的的实实验验表表明明，GG亚亚单单位位可可直直接接与与离离子子通通道道相相作作用用，调节其功能而产生生物效应。调节其功能而产生生物效应。已已证证实实，与与G G蛋蛋白白直直接接偶偶联联的的离离子子通通道道包包括括各各种种K K+ +通通道道、CaCa2+2+通
36、通道、道、NaNa+ +通道以及通道以及C1C1- -通道。通道。G G蛋蛋白白对对各各种种离离子子通通道道的的调调节节机机理理：对对K K+ +通通道道和和CaCa2+2+通通道道的的研研究究表表明明，它它们们可可以以与与G G蛋蛋白白亚亚单单位位结结合合，因因为为在在其其氨氨基基酸酸序序列列中中均均含含有有G G蛋蛋白白效效应应器器，如如-肾肾上上腺腺素素受受体体激激酶酶，腺腺苷苷酸酸环环化化酶酶和和磷磷脂脂酶酶CC等等所所共共有有的的G G亚亚单单位位结结合合序序列列；亚亚单单位位则则对对G G蛋白与离子通道结合的特异性有密切关系。蛋白与离子通道结合的特异性有密切关系。在受体信号转导过程
37、的各个层次，似乎都可与离子通道发在受体信号转导过程的各个层次，似乎都可与离子通道发生联系，产生生物效应生联系，产生生物效应：1 1 许多受体本身即为离子通道许多受体本身即为离子通道( (不需要不需要G G蛋白）蛋白） ，如，如-氨氨基丁酸（基丁酸（GABAGABA）A A受体和受体和N-N-乙酰胆碱（乙酰胆碱（N-AChN-ACh）受体等，）受体等，激动剂或拮抗剂作用于这些受体后，可直接引发离子通激动剂或拮抗剂作用于这些受体后，可直接引发离子通道的开启或关闭，产生相应的生物效应；道的开启或关闭，产生相应的生物效应；2 GPCR2 GPCR可通过第二信使途径，间接地调节许多离子通道，可通过第二信
38、使途径，间接地调节许多离子通道，以及以及G G蛋白对离子通道直接调节。蛋白对离子通道直接调节。细胞膜兴奋或抑制细胞膜兴奋或抑制受体与配基结合受体与配基结合激活激活G-proteinsG-proteins直接激活直接激活 K K+ +, Na, Na+ + or or Ca Ca 2+2+ channels channels通过通过AC cAMP AC cAMP 激酶激酶 蛋白磷酸化等蛋白磷酸化等 调节调节 K K + +, Na, Na+ + or Caor Ca2+2+ channels channels快速反应快速反应 msms慢速反应慢速反应 Sec to hourSec to hour
