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1、细胞周期及其调控细胞周期及其调控 Richard M.Schultsn一、概述n二、细胞周期n三、Rb调节n四、p53调节2一、概述n 调节细胞分裂与死亡的生化通路与生物化学和细胞生物学密切相关。 这些通路通常涉及多种信号转导蛋白，它们一般具有酶活性（多为激酶、磷酸酶、蛋白酶），或者通过与其他蛋白质结合并诱导相关蛋白质的构象改变而传递信号。 对细胞分裂和死亡的信号通路调节是非常复杂的，并非简单地将信号自一个分子传递到下一个分子的线性过程，部分通路甚至是多个平行的通路通过节点连接、作用而形成的网络，相互间可以串话。3二、细胞周期及其调节n细胞周期 （cell cycle ）:连续分裂的细胞从上一
2、次有丝分裂结束到下一次有丝分裂完成所经历的整个过程。包含G1期、S期、G2期期、M期四个阶段。n可以简单的分为有丝分裂期（M期）和分裂期（G1期、S期、G2期）4显微镜观察下的M期分裂步骤n1、DNA浓聚为染色体n2、有丝分裂纺锤体在中心体形成n3、核膜分裂n4、纺锤体微管与染色体结合n5、染色体沿着细胞赤道排列n6、姐妹染色体分离，形成两套染色体n7、在每套染色体周围形成核膜n8、染色体解聚n9、细胞质膜凹陷，母细胞形成两个子细胞5n在G0期，细胞休眠或早衰。n休眠细胞不参与细胞周期，但可以通过生长刺激（如提高环境中的生长因子浓度）使其重新进入分裂周期。早衰细胞则不能。n不同的细胞G0期休眠
3、期不同。成纤维细胞与上皮细胞的G0期休眠很短或没有，成人的肝细胞每年约分裂一次，而成人脑细胞几乎从不分裂。n与G1相比，G0期细胞的代谢率，蛋白质转化与合成率都比较低，并且缺乏细胞周期相关的关键蛋白，包括周期蛋白依赖性激酶和相关的调节蛋白。6细胞周期的调节n细胞周期性蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinase Cdk）调节细胞周期，催化ATP对底物蛋白丝氨酸或者苏氨酸侧链的磷酸化。磷酸化的蛋白在细胞周期的特定阶段发挥功能。Cdk的活性受到其他蛋白激酶、蛋白磷酸酶、细胞周期蛋白间的相互作用以及Cdk抑制蛋白的严密调控。nM期周期蛋白依赖性激酶（M-Cdk）nM期细胞周期蛋白（
4、M-cyclin）7红M-Cdk 绿M-cyclin8nwee1 是一种G2/M期激酶，可在抑制位点Pi磷酸化M-Cdk，从而抑制M-Cdk/M-cyclin的活性，并阻止细胞进入M期。当细胞进入M期时，抑制性的磷酸基团被蛋白磷酸酶M-cdc25移除，wee1信号终止释放，此外M-Cdk/M-cyclin还必须被M期活化激酶M-CAK (CDK活化激酶) 激活，它催化M-Cdk的活化位点磷酸化。nM期末尾，M-cyclin的泛素化和细胞蛋白酶的降解终止了M-Cdk/M-cyclin的活性。n调节M-cyclin的泛素化作用系统为分裂后期促进复合物（anaphase-promoting comp
5、lex， APC）9n泛素（ubiquitin ）一个高度保守的蛋白质，由76个氨基酸残基组成n泛素化：泛素C端甘氨酸残基通过酰胺键与目的蛋白的赖氨酸残基的氨基结合。参与蛋白质降解和功能调控等n调节G1/S期的泛素化作用统称为SCF复合物，在泛素化作用和细胞周期蛋白降解时，所有Cdk都会失活10三、Rb调节nRb蛋白（retinoblastoma sensitivity protein）即视网膜母细胞瘤蛋白，是Cdk的重要底物nRb蛋白在G1期与G0期去磷酸化，隔离转录因子E2FnRb蛋白在S期磷酸化，释放E2F，使其与目的基因的调控区域结合，增加S期进展所需的蛋白质，如DNA聚合酶、二氢叶酸
6、还原酶、胸腺嘧啶核苷激酶以S期细胞周期调节蛋白等n去磷酸化的Rb具有生物活性，磷酸化的Rb没有生物活性1112四、p53调节nP53蛋白是细胞周期进展的主要监控因子，为DNA损伤时激活的一种转录因子。nwaf1为p53的靶基因np21为waf1的产物，是G1-Cdk的抑制因子，是一种CDK抑制蛋白，其作用是抑制G1-Cdk被Rb磷酸化，阻止细胞进入S期np53调节机制使得细胞在进入S期之前有充裕的时间修复受损的DNA，但当p53水平超过停止细胞周期所需要的浓度时则会启动细胞死亡或凋亡13E2FP53P21 细胞凋亡或死亡E2FRbRb-pG1/S-CdkG1/S-cyclin14陶俊宇陶俊宇15
