心血管系统的生物化学检验

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1、第十八章第十八章心血管疾病的生物化学心血管疾病的生物化学诊断断 1心血管系统的生物化学检验Major Objectives重点重点致动脉粥样硬化的主要危险因子的生致动脉粥样硬化的主要危险因子的生物化学检验、心肌损伤标志物的生物化学物化学检验、心肌损伤标志物的生物化学检验及临床应用。检验及临床应用。 难点难点心肌损伤标志物的生物化学检验、评心肌损伤标志物的生物化学检验、评价及临床应用。价及临床应用。 2心血管系统的生物化学检验第一节第一节 心血管系统的结构和功能心血管系统的结构和功能 3心血管系统的生物化学检验肌原纤维的结构肌原纤维的结构 4心血管系统的生物化学检验肌动蛋白丝的结构图肌动蛋白丝的

2、结构图5心血管系统的生物化学检验心肌结构蛋白肌钙蛋白及粗、细肌丝工作原理示意图心肌结构蛋白肌钙蛋白及粗、细肌丝工作原理示意图6心血管系统的生物化学检验细肌丝由肌动蛋白（细肌丝由肌动蛋白（actin）、原肌球蛋白）、原肌球蛋白（tropmyosin）和肌钙蛋白（和肌钙蛋白（troponin）组成。肌动蛋白分）组成。肌动蛋白分子呈球状，串联形成双链螺旋状，在双链间的沟槽内，杆子呈球状，串联形成双链螺旋状，在双链间的沟槽内，杆状的原肌球蛋白和肌动蛋白卷曲在一起，每隔状的原肌球蛋白和肌动蛋白卷曲在一起，每隔40nm有一有一组肌钙蛋白分子。组肌钙蛋白分子。粗肌丝由肌球蛋白（粗肌丝由肌球蛋白（myosin

3、）分子组成，肌球蛋白形似）分子组成，肌球蛋白形似豆芽，分头和杆两部分，头部具有豆芽，分头和杆两部分，头部具有ATP酶活性。酶活性。肌肌节节7心血管系统的生物化学检验肌钙蛋白肌钙蛋白肌钙蛋白为心肌细肌丝上结合肌钙蛋白为心肌细肌丝上结合Ca2+、触发兴奋、触发兴奋-收收缩耦联的调节蛋白，由原肌球蛋白结合亚单位、抑制亚缩耦联的调节蛋白，由原肌球蛋白结合亚单位、抑制亚单位、钙结合亚单位三个亚单位组成，分别称为肌钙蛋单位、钙结合亚单位三个亚单位组成，分别称为肌钙蛋白白T（troponinT，TnT）、肌钙蛋白）、肌钙蛋白I（troponinI，TnI）和肌钙蛋白）和肌钙蛋白C（troponinC，TnC

4、）。）。8心血管系统的生物化学检验冠状动脉血管铸型冠状动脉血管铸型9心血管系统的生物化学检验第二节第二节 动脉粥样硬化及冠心病动脉粥样硬化及冠心病 一、动脉粥样硬化一、动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS) 的病理机制是多因素综合作用的复杂过程的病理机制是多因素综合作用的复杂过程内内 皮皮 细细 胞胞 损损 伤伤 和和 单单 核核 - -巨巨 噬噬 细细 胞胞 浸浸 润润 及及 平平 滑滑 肌细胞转移肌细胞转移 脂质的作用脂质的作用血液凝集系统的激活及血栓形成血液凝集系统的激活及血栓形成 10心血管系统的生物化学检验11心血管系统的生物化学检验12心血管系统的生物化学检验二、冠

5、心病及其他心血管事件二、冠心病及其他心血管事件 冠状动脉性心脏病冠状动脉性心脏病(coronary artery heart disease, CHD)简称冠心病：各种原简称冠心病：各种原因致冠状动脉狭窄，供血不足而引起的心因致冠状动脉狭窄，供血不足而引起的心肌功能障碍和肌功能障碍和/或器质性病变或器质性病变 。 13心血管系统的生物化学检验冠心病传统分为心绞痛和心肌梗死两种临床类冠心病传统分为心绞痛和心肌梗死两种临床类型。型。（一）心绞痛（一）心绞痛 (angina pectoris) 冠状动脉绝对或相对供血不足，心肌急剧冠状动脉绝对或相对供血不足，心肌急剧而短暂的缺血（氧）所致的临床综合征

6、。而短暂的缺血（氧）所致的临床综合征。稳定型心绞痛稳定型心绞痛(stable angina pectoris，SAP) 变异型心绞痛变异型心绞痛(variant angina pectoris，VAP) 不稳定型心绞痛不稳定型心绞痛(unstable angina pectoris， UAP) 14心血管系统的生物化学检验（二）急性心肌梗死（二）急性心肌梗死 (acute myocardial infarction,AMI)某支冠状动脉闭塞，血液供应中断，其供血区某支冠状动脉闭塞，血液供应中断，其供血区域心肌因持久性缺血而发生的局部坏死。域心肌因持久性缺血而发生的局部坏死。透壁性透壁性AMI

7、灶性心肌梗死灶性心肌梗死 心内膜下心肌梗死心内膜下心肌梗死 （三）急性冠脉综合征（三）急性冠脉综合征急性冠脉综合征急性冠脉综合征(acute coronary syndrome(acute coronary syndrome，ACS)ACS) ：UAP和和AMI统称。统称。15心血管系统的生物化学检验 （1）ST 段抬高心肌梗死（段抬高心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction, STEMI），包括），包括Q波波MI（Q-wave myocardial infarction，QMI）和部分非）和部分非Q波波MI（non-Q wave myoc

8、ardial infarction，NQMI） 急性冠脉综合征急性冠脉综合征ST ST 段抬高段抬高心肌梗死心肌梗死非非 ST ST 段抬高段抬高急性冠脉综合征急性冠脉综合征不不稳稳定定型型心绞痛心绞痛非非 ST ST 段段抬抬高高心肌梗死心肌梗死心电图ST 段抬高段抬高心肌梗死心肌梗死心电图心电图心肌损伤心肌损伤生物标志物生物标志物确诊确诊uACS分型：分型：16心血管系统的生物化学检验三、动脉粥样硬化及冠心病的危险因素三、动脉粥样硬化及冠心病的危险因素 危险因素危险因素 (risk factor) ：与某种疾病发生、：与某种疾病发生、发展有关的体内、行为和环境因素。发展有关的体内、行为和环

9、境因素。相对危险度相对危险度(relative risk, RR)：暴露于该：暴露于该危险因素者与未暴露或低于危险水平者发病概危险因素者与未暴露或低于危险水平者发病概率的比值。率的比值。RR1才有意义，越大则预测价值才有意义，越大则预测价值越高。越高。 17心血管系统的生物化学检验分分分分 类类类类 主主主主 要要要要 危危危危 险险险险 因因因因 素素素素 主要独立危主要独立危主要独立危主要独立危险因素险因素险因素险因素 吸烟、糖尿病、高血压、高吸烟、糖尿病、高血压、高吸烟、糖尿病、高血压、高吸烟、糖尿病、高血压、高LDL-CLDL-C、低低低低HDL-CHDL-C、有成年前发生有成年前发生

10、有成年前发生有成年前发生ASAS家族史、年龄家族史、年龄家族史、年龄家族史、年龄 潜在的危险潜在的危险潜在的危险潜在的危险因素因素因素因素 致致致致ASAS饮食、超重饮食、超重饮食、超重饮食、超重/ /肥胖、缺乏体力活动、遗传影肥胖、缺乏体力活动、遗传影肥胖、缺乏体力活动、遗传影肥胖、缺乏体力活动、遗传影响响响响 新显现的危新显现的危新显现的危新显现的危险因素险因素险因素险因素 新新新新脂脂脂脂质质质质危危危危险险险险因因因因素素素素：高高高高TGTG，高高高高sd-LDLsd-LDL，高高高高Lp(a)Lp(a)，高高高高ApoBApoB，高高高高ApoClIIApoClII（脂蛋白残粒），

11、低脂蛋白残粒），低脂蛋白残粒），低脂蛋白残粒），低ApoA1ApoA1促促促促血血血血栓栓栓栓形形形形成成成成状状状状态态态态：高高高高血血血血小小小小板板板板凝凝凝凝集集集集性性性性，高高高高血血血血浆浆浆浆纤纤纤纤维维维维蛋蛋蛋蛋白白白白原原原原、纤纤纤纤溶溶溶溶酶酶酶酶原原原原激激激激活活活活剂剂剂剂抑抑抑抑制制制制物物物物1(1(PAI-1)PAI-1)和和和和D-D-二二二二聚体，活化的凝血因子聚体，活化的凝血因子聚体，活化的凝血因子聚体，活化的凝血因子VIIVII等等等等促促促促炎炎炎炎症症症症状状状状态态态态：高高高高敏敏敏敏C C反反反反应应应应蛋蛋蛋蛋白白白白( (hs-CR

12、P), hs-CRP), 白白白白介介介介素素素素6(6(IL-6)IL-6)，可可可可溶溶溶溶性性性性细细细细胞胞胞胞间间间间粘粘粘粘附附附附分分分分子子子子1(1(sICAM-1)sICAM-1)，E-E-选择素和选择素和选择素和选择素和P-P-选择素等选择素等选择素等选择素等胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素抵抗/ /糖耐量异常糖耐量异常糖耐量异常糖耐量异常 18心血管系统的生物化学检验1. 致致AS脂蛋白表型脂蛋白表型(致致AS脂蛋白谱脂蛋白谱) 高高TC、LDL-C, 低低HDL-C作为作为AS独立危险独立危险因素早获公认。因素早获公认。TC/HDL-C比值与冠心病危险度比值与冠心

13、病危险度呈对数线性关系。呈对数线性关系。新显现的新显现的AS脂质危险因素：高脂质危险因素：高TGTG、apoCIIIapoCIII、Lp(a)Lp(a)。2. 炎症状态危险因子炎症状态危险因子 (1)AS炎性细胞因子炎性细胞因子: IL-6、E-选择素选择素(E-selectin)和和P-选择素选择素(P-selectin) 、可溶性细胞间可溶性细胞间粘附分子粘附分子l(sICAM-1)已被已被IAS列为新显现的列为新显现的AS危危险因素，但仍主要在研究中应用。险因素，但仍主要在研究中应用。19心血管系统的生物化学检验(2)超敏超敏C反应蛋白反应蛋白(high sensitivity C-re

14、action protein, hs-CRP） hs-CRP是是AS病变活跃，斑块破裂，血栓形病变活跃，斑块破裂，血栓形成的标志。成的标志。因因AS为慢性炎症过程，只有检测到为慢性炎症过程，只有检测到CRP轻轻度升高的状态才有价值。因此，建立了高灵敏度升高的状态才有价值。因此，建立了高灵敏度度(灵敏度灵敏度 0.3 mg/L )的的CRP检测方法，此即检测方法，此即hs-CRP的由来。的由来。 20心血管系统的生物化学检验 高高敏敏C反反应应蛋蛋白白的的测测定定多多采采用用其其特特异异性性抗抗体体特特别别是是高高效效价价单单克克隆隆抗抗体体的的定定量量免免疫疫学学方方法法，包括免疫浊度法、包括

15、免疫浊度法、ELISA法、放射免疫法等。法、放射免疫法等。 参考值：用于参考值：用于AS危险性评估时，危险性评估时，hs-CRP3.0mg/L为高度危险性。若为高度危险性。若hs-CRP 10mg/L，则可能存在其他急性炎症，应在控制则可能存在其他急性炎症，应在控制后重新测定。后重新测定。 21心血管系统的生物化学检验3. 促血栓形成相关危险因子促血栓形成相关危险因子 (1)纤溶酶原激活剂抑制物纤溶酶原激活剂抑制物1 (plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1) (2)血浆纤维蛋白原血浆纤维蛋白原(fibrinogen, Fg)即即凝血因子凝血因子I(3

16、)凝血因子凝血因子VII(coagulation factor VII) 22心血管系统的生物化学检验常常用用预预测测冠冠心心病病发发生生A AM MI I的的危危险险因因子子RR比比较较23心血管系统的生物化学检验Framingham危险评分是根据危险评分是根据胆固醇水平胆固醇水平和和非胆非胆固醇因素固醇因素计算个体未来计算个体未来10年冠心病发作几率。非胆固年冠心病发作几率。非胆固醇因素包括：醇因素包括：高危因素高危因素糖尿病；已经具有冠心病的证据（如有糖尿病；已经具有冠心病的证据（如有过心脏病发作，冠状动脉硬化）；动脉硬化可以导致过心脏病发作，冠状动脉硬化）；动脉硬化可以导致末梢血液循环

17、障碍、腹主动脉瘤和中风等。末梢血液循环障碍、腹主动脉瘤和中风等。主要危险因素主要危险因素男性男性45岁，女性岁，女性55岁；吸烟；岁；吸烟；高血压；高密度脂蛋白高血压；高密度脂蛋白1的比值反转的比值反转(flipped LD isoenzyme ratio)特点。特点。 31心血管系统的生物化学检验评价：评价：不能满足不能满足AMI早期诊断需要。血中升高出现早期诊断需要。血中升高出现时间较迟，同工酶谱检测周期时间较迟，同工酶谱检测周期(turn-around time)较长。较长。特异性低。特异性低。LD活性诊断活性诊断AMI的特异性仅的特异性仅53%，LD1/ LD2反转特异性亦仅反转特异性

18、亦仅85%90%。不适宜用作再灌注标志。不适宜用作再灌注标志。 不提倡以不提倡以LD及其同工酶作为心肌损伤标志。及其同工酶作为心肌损伤标志。 32心血管系统的生物化学检验 CK同工酶、同工酶、CK-Mt、巨、巨CK和同工酶亚型电和同工酶亚型电泳区带示意图泳区带示意图(3)肌酸激酶肌酸激酶(creatine kinase, CK)及其同工酶及其同工酶33心血管系统的生物化学检验 测定方法测定方法 肝素、肝素、EDTA、枸椽酸、枸椽酸、NaF等抗凝剂，可对等抗凝剂，可对CK活性产生影响，应以血清为活性检测标本。活性产生影响，应以血清为活性检测标本。总总CK活性测定推荐酶偶联法为参考方法。活性测定推

19、荐酶偶联法为参考方法。血清血清CK-MB活性测定用免疫抑制法活性测定用免疫抑制法: 测定血清总测定血清总CK活性后，加入抗活性后，加入抗M亚单位抗体，抑制亚单位抗体，抑制CK-MM和和CK-MB中中M亚单位活性，再测定残留亚单位活性，再测定残留CK活性，活性，即为即为CK-BB和和CK-MB中中B亚单位活性。由于血亚单位活性。由于血清中清中CK-BB水平通常水平通常5g/L，活性，活性25U/L，以及，以及CK-MB%RI 5%，或，或%CK-MB升高至升高至4%25%间。间。 35心血管系统的生物化学检验在诊断在诊断AMI上，上，CK及及CK-MB广泛应用，诊广泛应用，诊断性能优于断性能优于

20、AST和和LD及其同工酶。及其同工酶。AMI发生后发生后612h，CK-MB敏感性为敏感性为92% 96%。在无典型心电图改变和。在无典型心电图改变和/或梗死性心绞或梗死性心绞痛的患者，约痛的患者，约80%可观察到可观察到CK及及CK-MB升升高，有助于诊断。高，有助于诊断。其升高幅度和梗死面积有一定相关性。其升高幅度和梗死面积有一定相关性。可用于再灌注和再梗死的判断。可用于再灌注和再梗死的判断。 红细胞中无红细胞中无CK及及CK-MB，不受溶血干扰。，不受溶血干扰。 36心血管系统的生物化学检验不能满足早期诊断要求。不能满足早期诊断要求。ROC曲线揭示曲线揭示AMI患者入院后患者入院后6h内

21、，总内，总CK活性最佳临界点仅活性最佳临界点仅达到达到58%的敏感性和的敏感性和62%的特异性，以的特异性，以CK-MB活性或质量为指标，虽有所提高，仍不活性或质量为指标，虽有所提高，仍不令人满意。令人满意。特异性不高。特异性不高。AMI患者入院后患者入院后1318h内内(峰值峰值期期)，以，以CK-MB质量为指标，质量为指标，ROC曲线分析，曲线分析，诊断诊断AMI的最佳临界点特异性仅的最佳临界点特异性仅90%。不能满意的反映微小心肌损伤不能满意的反映微小心肌损伤(MMI)，诊断，诊断心肌炎的敏感性和特异性均不高。心肌炎的敏感性和特异性均不高。 37心血管系统的生物化学检验2. 肌红蛋白肌红

22、蛋白(myoglobin, Mb) 因因Mb心肌中含量较丰富，存在于胞浆中，分心肌中含量较丰富，存在于胞浆中，分子量较小，故心肌损伤早期即可大量漏出至子量较小，故心肌损伤早期即可大量漏出至血中。血中。在在AMI发生发生1h后，血中后，血中Mb水平即可高于参水平即可高于参考范围上限考范围上限, 412 h达峰值。如无再梗死发生达峰值。如无再梗死发生约约2436 h内即降至正常内即降至正常 。 38心血管系统的生物化学检验(1) 测定方法：测定方法： 血清血清(浆浆)Mb多采用其单克多采用其单克隆抗体免疫学方法检测其质量，包括免疫浊度隆抗体免疫学方法检测其质量，包括免疫浊度法、荧光标记免疫法、化学

23、发光或电化学发光法、荧光标记免疫法、化学发光或电化学发光法、酶联免疫法等。可在法、酶联免疫法等。可在10 min内完成测定。内完成测定。(2)参考范围参考范围 血清血清Mb（免疫法），男性（免疫法），男性80g/L, 女性女性60g/L, 老年人血清老年人血清Mb水平随年龄增加逐渐水平随年龄增加逐渐轻度升高。轻度升高。 39心血管系统的生物化学检验(3) 临床意义及评价临床意义及评价 最有价值的心肌损伤早期诊断指标之一。最有价值的心肌损伤早期诊断指标之一。AMI发生后发生后24h内，内，Mb的诊断敏感性接近的诊断敏感性接近90%，特别是与心电图联合用于早期诊断特别是与心电图联合用于早期诊断AM

24、I，可由可由单用心电图的单用心电图的62%阳性率提高至阳性率提高至82%。在在 AMI发生后发生后412h，其诊断其诊断AMI的敏感性达的敏感性达100%。在疑为。在疑为AMI发生后发生后36h重复检测重复检测Mb未未见升高，可排除见升高，可排除AMI。良好的判断成功再灌注或发生再梗死指标。良好的判断成功再灌注或发生再梗死指标。40心血管系统的生物化学检验主要缺点主要缺点特异性易受干扰。任何原因所致骨骼肌损伤，特异性易受干扰。任何原因所致骨骼肌损伤，甚至剧烈运动、肌肉注射，均可致血清甚至剧烈运动、肌肉注射，均可致血清Mb升高。休克、肾功能衰竭，影响升高。休克、肾功能衰竭，影响Mb清除，清除，亦

25、可致血清水平升高。亦可致血清水平升高。 为提高为提高Mb的诊断特异性，可同时测定的诊断特异性，可同时测定仅存在于骨骼肌的碳酸酐酶仅存在于骨骼肌的碳酸酐酶III。诊断窗口期短。因其达峰值后迅速下降，诊断窗口期短。因其达峰值后迅速下降，AMI发生发生16h后测定后测定Mb，易致假阴性。易致假阴性。41心血管系统的生物化学检验 3. 心肌肌钙蛋白心肌肌钙蛋白T和和I亚单位亚单位心肌肌钙蛋白心肌肌钙蛋白(cardiac troponin, cTn) 为心肌为心肌细肌丝上结合细肌丝上结合Ca2+、触发兴奋、触发兴奋-收缩偶联的调收缩偶联的调节蛋白。节蛋白。cTn由由3种亚单位蛋白组成：种亚单位蛋白组成：

26、Ca2+结合亚单位结合亚单位C(calcium-binding component, cTnC)，cTn抑制亚单位抑制亚单位I(inhibitory component, cTnI)与细肌丝原肌球蛋白联结的与细肌丝原肌球蛋白联结的cTn亚单位亚单位T (tropomyosin-binding component, cTnT) 。42心血管系统的生物化学检验(肌钙蛋白肌钙蛋白复合体复合体)Troponin T(cTnT)Troponin C(cTnC)(肌纤蛋白肌纤蛋白)(cTnI)(原肌凝蛋白原肌凝蛋白)肌肌钙钙蛋蛋白白复复合合物物组组成成示示意意图图43心血管系统的生物化学检验cTnI和和c

27、TnT分子量较小，但主要以构成细肌分子量较小，但主要以构成细肌丝的结构蛋白成分存在，仅少量丝的结构蛋白成分存在，仅少量(3%6%)游离游离存在于胞浆中。心肌损伤后存在于胞浆中。心肌损伤后48 h血中始可检血中始可检测到有诊断意义的升高，可能为胞浆中的游测到有诊断意义的升高，可能为胞浆中的游离部分逸出。离部分逸出。随着细肌丝结构破坏，随着细肌丝结构破坏，cTnI、cTnT持续释放持续释放至血中，约至血中，约2448h达峰值。达峰值。cTnT约在约在510d 恢复正常；而恢复正常；而cTnI则因为在血中大部分以则因为在血中大部分以cTnI-cTnC或或cTnI-cTnC-cTnT二或三聚体形二或三

28、聚体形式存在，消除缓慢，需式存在，消除缓慢，需1014d 始恢复正常。始恢复正常。 44心血管系统的生物化学检验 检测方法检测方法 免疫学检测方法，包括化学及电化学发免疫学检测方法，包括化学及电化学发光免疫法、荧光偏振免疫法、免疫浊度法等，光免疫法、荧光偏振免疫法、免疫浊度法等，定量检测血浆定量检测血浆 (清清)中中cTnT或或cTnI。cTnT还有应用上述单克隆抗体制备的免还有应用上述单克隆抗体制备的免疫层析法定性检测试条。疫层析法定性检测试条。 45心血管系统的生物化学检验临床意义及评价临床意义及评价 由于高度心肌特异性，为由于高度心肌特异性，为目前公认的目前公认的AMI最佳确诊性标志。最

29、佳确诊性标志。 根据冲洗小峰有无，亦可判断溶栓再灌注根据冲洗小峰有无，亦可判断溶栓再灌注成功否。成功否。血中浓度与梗死范围及预后存在良好的相血中浓度与梗死范围及预后存在良好的相关性，可协助判断预后。关性，可协助判断预后。 诊断窗口期长诊断窗口期长(cTnT约约7d，cTnI10d以上以上)，故有利于诊断未及时就诊的故有利于诊断未及时就诊的AMI。46心血管系统的生物化学检验用于诊断心肌炎、用于诊断心肌炎、UAP等其他原因所致心肌等其他原因所致心肌微小损伤。微小损伤。 cTnT可评估肾功能衰竭透析者预后。可评估肾功能衰竭透析者预后。cTnT升高者，多在升高者，多在22个月内死亡。但个月内死亡。但

30、cTnI不存在不存在上述关系。上述关系。47心血管系统的生物化学检验存在问题存在问题非理想的早期诊断标志，在非理想的早期诊断标志，在AMI发生后发生后6h内内其敏感性远低于其敏感性远低于Mb，也不及，也不及CK-MB 。不易。不易发现间隔较短的再梗死。发现间隔较短的再梗死。 骨骼肌疾病可异常表达骨骼肌疾病可异常表达cTnT，导致应用，导致应用cTnT出现假阳性。出现假阳性。虽虽cTnI更具心肌特异性，但一方面，更具心肌特异性，但一方面，cTnI试试剂盒生产厂家多，抗体和检测方法不同，最剂盒生产厂家多，抗体和检测方法不同，最低检测限和参考值存在低检测限和参考值存在10倍以上差异。倍以上差异。 4

31、8心血管系统的生物化学检验AMIAMI后常用心肌标志物血浆动态变化示意图后常用心肌标志物血浆动态变化示意图后常用心肌标志物血浆动态变化示意图后常用心肌标志物血浆动态变化示意图49心血管系统的生物化学检验4. 4. 研究中的心肌损伤标志物研究中的心肌损伤标志物心肌损伤标志物研究的焦点是寻找敏感、心肌损伤标志物研究的焦点是寻找敏感、特异的早期损伤标志物。特异的早期损伤标志物。(1)脂肪酸结合蛋白脂肪酸结合蛋白(heart fatty acid binding protein, FABP) FABP分子量仅分子量仅1415 kD，存在于胞浆，在，存在于胞浆，在细胞内脂肪代谢中起转运游离脂肪酸作用。细

32、胞内脂肪代谢中起转运游离脂肪酸作用。心肌中心肌中FABP含量丰富含量丰富(0.46mg/g 湿心肌湿心肌)，是骨骼肌、肝、肾等含量的是骨骼肌、肝、肾等含量的l0倍以上。倍以上。 50心血管系统的生物化学检验AMI发生后发生后0.51.5h即可检测到血中即可检测到血中FABP显显著升高，著升高，8h左右达峰值，可超过参考范围上左右达峰值，可超过参考范围上限限l0倍以上，约倍以上，约20h恢复正常。恢复正常。已有检测血浆已有检测血浆FABP的商品化夹心免疫法试的商品化夹心免疫法试剂盒，测得血浆剂盒，测得血浆FABP参考范围为参考范围为1.578.97g/L。FABP为敏感的早期心肌损伤标志。在为敏

33、感的早期心肌损伤标志。在AMI发生后发生后l3h，敏感性，敏感性(91%)略优于略优于Mb。 51心血管系统的生物化学检验为提高为提高FABP诊断特异性，可同时测定诊断特异性，可同时测定Mb和和FABP，计算，计算Mb/ FABP比值。比值。 由于心肌中由于心肌中FABP远比骨骼肌丰富，若远比骨骼肌丰富，若来源于心肌，比值趋近于来源于心肌，比值趋近于4.5(6 h胸痛胸痛6 h胸痛胸痛Mb(CK-MB mass)cTnI /cTnT（除外（除外ACS）阴性阴性阴性阴性阳性阳性阳性阳性危险分层危险分层6 hr后再检后再检1次次确认诊断判断梗死部位大小有无合并症STEMI心肌心肌损伤的不同的不同阶

34、段与建段与建议的的ACS诊断与断与处理程序示意理程序示意图 61心血管系统的生物化学检验第四节第四节 高血压的相关生物化学检验高血压的相关生物化学检验高血压高血压(hypertension)WHO定义为：成人持定义为：成人持续收缩压续收缩压140mmHg(18.6 kPa)和和/或舒张压或舒张压90mmHg(12.0 kPa)。患病率高达患病率高达10%以上，仅我国现就约有一亿以上，仅我国现就约有一亿高血压患者，并且呈发生率上升、发病年龄高血压患者，并且呈发生率上升、发病年龄提前的趋势。提前的趋势。 62心血管系统的生物化学检验一、高血压病理机制及分类一、高血压病理机制及分类高血压高血压 原发

35、性高血压：原发性高血压： ( (高血压病高血压病 ) ) 继发性高血继发性高血压压 ：（症状性症状性高血压高血压 ）指不明原因的动脉压持指不明原因的动脉压持续升高。临床上续升高。临床上90%90%以上以上的高血压病人属于原发的高血压病人属于原发性高血压。性高血压。指病因已被查明的动脉指病因已被查明的动脉压持续升高，是作为某压持续升高，是作为某些疾病的一个症状表现。些疾病的一个症状表现。63心血管系统的生物化学检验二、原发性高血压发病因素二、原发性高血压发病因素 1 1、遗传因素、遗传因素2 2、高盐饮食、高盐饮食盐敏感型盐敏感型 盐不敏感型盐不敏感型 高盐饮食高盐饮食 高血压高血压高盐饮食高盐

36、饮食 不发生不发生高血压高血压低盐饮食低盐饮食 低盐饮食低盐饮食 不发生不发生高血压高血压3 3、肥胖、肥胖 4 4、长期精神紧张、长期精神紧张5 5、饮酒、饮酒 进食多进食多 盐摄入多盐摄入多 升压反应受体升压反应受体数目可能增多数目可能增多 对加压物质的对加压物质的加压效应增高加压效应增高 心排血量心排血量 血容量增多血容量增多 产生胰岛产生胰岛素拮抗素拮抗 代偿性分泌过代偿性分泌过多的胰岛素多的胰岛素 钠潴留钠潴留 交感神交感神经兴奋经兴奋 高高血血压压+ + +64心血管系统的生物化学检验1 1、精神长期过度紧张、交感神经异常兴奋和儿茶酚胺活性增加、精神长期过度紧张、交感神经异常兴奋和

37、儿茶酚胺活性增加 三、原发性高血压发病机制三、原发性高血压发病机制 精神长期紧张精神长期紧张大脑皮层兴奋、大脑皮层兴奋、抑制平衡失调抑制平衡失调 交感神经交感神经活动增强活动增强 去甲肾上去甲肾上腺素释放腺素释放作用于心肌作用于心肌-受体受体 心率增加、心率增加、心缩力加强心缩力加强 心输出心输出量增加量增加 作用于血管作用于血管-受体受体 小动脉平小动脉平滑肌收缩滑肌收缩 外周阻外周阻力增加力增加 小动脉结小动脉结构改变构改变 血管平滑肌增殖、血管平滑肌增殖、肥大，血管壁增厚肥大，血管壁增厚 高血压高血压 65心血管系统的生物化学检验2 2、肾素、肾素- -血管紧张素血管紧张素- -醛固酮系

38、统功能增强醛固酮系统功能增强交感神交感神经兴奋经兴奋 肾血管收缩肾血管收缩 肾血流肾血流量减少量减少 分泌肾素分泌肾素 血管紧血管紧张素原张素原 血管紧张素血管紧张素 血管紧张素血管紧张素 收缩血管收缩血管 增加循环增加循环血管阻力血管阻力 血血压压升升高高醛固酮分泌醛固酮分泌 水钠潴留水钠潴留 血容量血容量增加增加 交感神经节交感神经节 去甲肾上去甲肾上腺素分泌腺素分泌 66心血管系统的生物化学检验3 3、细胞膜遗传性的离子运转障碍、细胞膜遗传性的离子运转障碍 原原发发性性高高血血压压的的发发病病可可能能为为某某一一或或数数个个主主要要基基因因异异常造成膜转运蛋白结构异常所致。常造成膜转运蛋

39、白结构异常所致。NaNa+ +-K-K+ +泵抑制泵抑制CaCa2+2+泵抑制泵抑制小动脉管小动脉管腔狭窄腔狭窄 NaNa+ +重吸收增重吸收增加、排出减少加、排出减少 外周阻外周阻力增高力增高血管壁平血管壁平滑肌收缩滑肌收缩 使细胞内使细胞内CaCa2+2+浓度增高浓度增高水钠潴留水钠潴留 NaNa+ +-K-K+ +协同转运协同转运能力减退能力减退 血管壁平滑肌血管壁平滑肌细胞内细胞内NaNa+ +增多增多 NaNa+ +外外流减少流减少血压上升血压上升67心血管系统的生物化学检验4、高胰岛素血症、高胰岛素血症胰岛素抵抗胰岛素抵抗 高胰岛素血症高胰岛素血症 促进肾小管对促进肾小管对NaNa

40、+ +的重吸收的重吸收 血容量增多血容量增多 血血压压升升高高 增加交感增加交感神经活性神经活性 改变细胞膜改变细胞膜离子转运离子转运 心排血量和外心排血量和外周阻力增加周阻力增加 细胞内细胞内NaNa+ +、CaCa2+2+浓度升高浓度升高 68心血管系统的生物化学检验（一）、原发性高血压（一）、原发性高血压 四、高血压生化指标四、高血压生化指标 交感神经交感神经异常兴奋异常兴奋 儿茶酚胺儿茶酚胺 2424小时尿香草扁小时尿香草扁桃酸桃酸 （VMA VMA ）醛固酮和细胞膜醛固酮和细胞膜离子运转障碍离子运转障碍 电解质电解质 肾素肾素- -血管紧张素血管紧张素- -醛醛固酮系统增强固酮系统增

41、强 肾素肾素醛固酮醛固酮血管紧张素血管紧张素观察是否发生高脂血观察是否发生高脂血症、糖尿病等合并症症、糖尿病等合并症 胆固醇胆固醇尿素氮尿素氮甘油三酯甘油三酯葡萄糖葡萄糖血肌酐血肌酐69心血管系统的生物化学检验（二）、继发性高血压（二）、继发性高血压1 1、肾性高血压、肾性高血压 血肌酐、尿素氮升高血肌酐、尿素氮升高 血浆白蛋白降低血浆白蛋白降低 电解质异常电解质异常 （蛋白尿蛋白尿）2 2、原发性醛、原发性醛 固酮增多症固酮增多症 血、尿醛固酮增高血、尿醛固酮增高 血、尿血、尿1717羟皮质酮正常羟皮质酮正常 中晚期血钾偏低中晚期血钾偏低 肾素肾素血管紧张素血管紧张素3 3、嗜铬细胞瘤、嗜铬

42、细胞瘤 尿尿VMAVMA明显增高明显增高 4 4、库欣综合症、库欣综合症 尿皮质醇增高尿皮质醇增高 血皮质醇无昼夜节律血皮质醇无昼夜节律 血促肾上腺皮质激素全天均接近早上水平血促肾上腺皮质激素全天均接近早上水平 70心血管系统的生物化学检验二、高血压的相关生物化学检验二、高血压的相关生物化学检验尚无特异敏感的尚无特异敏感的EH实验诊断指标。当前临实验诊断指标。当前临床应用的仅为床应用的仅为RAAS中肾素活性测定。中肾素活性测定。肾素肾素(renin)为肾小球旁细胞合成分泌的一种为肾小球旁细胞合成分泌的一种蛋白水解酶，可催化水解血管紧张素原生成蛋白水解酶，可催化水解血管紧张素原生成血管紧张素血管

43、紧张素I，后者再经血管紧张素，后者再经血管紧张素I转化酶转化酶催化水解生成催化水解生成ATII。71心血管系统的生物化学检验第五节第五节 心功能不全的生物化学检验心功能不全的生物化学检验一、一、心功能不全心功能不全(cardiac insufficiency) 指各种原因所致的心脏泵血功能不足，又指各种原因所致的心脏泵血功能不足，又称心功能障碍称心功能障碍(cardiac dysfunction)。 心功能不全失代偿后，会出现全身组织器心功能不全失代偿后，会出现全身组织器官血液灌注不足，以及肺循环和官血液灌注不足，以及肺循环和(或或)体循环静脉体循环静脉淤血等临床综合征，即心力衰竭淤血等临床综

44、合征，即心力衰竭(heart failure, HF)。HF按发展速度可分为按发展速度可分为: 急性心力衰竭急性心力衰竭(acute heart failure) 慢性心力衰竭慢性心力衰竭(chronic heart failure, CHF)。 72心血管系统的生物化学检验二、心功能不全的生物化学检验二、心功能不全的生物化学检验 1. BNP的生物学特性的生物学特性 钠尿肽类是一类参与心血管系统和肾功能钠尿肽类是一类参与心血管系统和肾功能调节的活性多肽，现已确定至少包括调节的活性多肽，现已确定至少包括BNP、 A钠尿肽钠尿肽(atrial natriuretic peptide, ANP)又

45、称心又称心钠肽钠肽(素素)、C钠尿肽和钠尿肽和D钠尿肽。心腔或血管内钠尿肽。心腔或血管内血容量增加时刺激钠尿肽类表达分泌血容量增加时刺激钠尿肽类表达分泌 73心血管系统的生物化学检验心功能不全发生机制心功能不全发生机制 一一、心心肌肌细细胞胞能能量量“饥饥饿饿”二、二、心肌膜受体心肌膜受体- -信息传递系统障碍信息传递系统障碍三、三、基因表达异常基因表达异常四、四、CaCa2+2+转运失常与兴奋转运失常与兴奋- -收缩偶联障碍收缩偶联障碍74心血管系统的生物化学检验一、心肌细胞能量一、心肌细胞能量“ “饥饿饥饿” ”1、能量生成不足：、能量生成不足：ATP生成减少生成减少 举例说举例说明明冠脉

46、供血、供氧不足冠脉供血、供氧不足 心脏负荷过度引发心肌肥心脏负荷过度引发心肌肥 大导致线粒体比例相对减少大导致线粒体比例相对减少维生素维生素B1（-酮酸脱羧酶辅酮酸脱羧酶辅酶）缺乏，丙酮酸进入三羧酶）缺乏，丙酮酸进入三羧循环过程受阻循环过程受阻75心血管系统的生物化学检验2、能量储存和转运障碍、能量储存和转运障碍 ： 线粒体内线粒体内 线粒体膜线粒体膜 细胞质细胞质 ATPATP 肌酸肌酸 磷酸肌酸激酶磷酸肌酸激酶 ADP 磷酸肌酸磷酸肌酸 磷酸肌酸磷酸肌酸 提供细胞活动能量提供细胞活动能量 能量储存能量储存心肌缺血、缺氧，心肌缺血、缺氧，乳酸生成增多乳酸生成增多低灌流使心肌组织残余呼吸产生的

47、低灌流使心肌组织残余呼吸产生的CO2蓄积蓄积缺缺血血心心肌肌细细胞胞中中Ca2+蓄蓄积积，Ca2+与与磷磷酸酸结结合合生成磷酸钙和生成磷酸钙和H+ 心心肌肌缺缺血血、缺缺氧氧使使3-磷磷酸酸甘甘油油醛醛脱脱氢氢酶酶受受抑抑制制，磷磷酸酸二二羟羟丙丙酮酮不不能能进进一一步步分分解解，游游离离脂肪酸浓度增高脂肪酸浓度增高 心肌心肌pH值降低值降低 (-)76心血管系统的生物化学检验3、能量利用障碍：、能量利用障碍： 肌凝蛋白分子发生变化肌凝蛋白分子发生变化 V3 （ATP酶活性最低）增加酶活性最低）增加 V1（ATP酶活性最高）减少酶活性最高）减少 心脏长期负荷过重心脏长期负荷过重 ATP酶活性降

48、低酶活性降低 ATP分解利用障碍分解利用障碍 V377心血管系统的生物化学检验4、能量需求增加、能量需求增加心脏长期负荷过度心脏长期负荷过度 心室壁舒张或收缩心室壁舒张或收缩应力加大应力加大 缺血、缺氧或心功能不全缺血、缺氧或心功能不全 交感交感-肾上腺系统被激活肾上腺系统被激活 心率加快心率加快 心肌能量心肌能量需求增加需求增加 78心血管系统的生物化学检验肌浆网Ca+Ca+ATPADP+Pi心肌细胞去极化心肌细胞去极化能量能量“ “饥饿饥饿” ”对心肌舒缩的影响对心肌舒缩的影响 :Ryanodine受体 L型钙通道 Ca+肌钙蛋白原肌凝蛋白ATP不足不足（-）（-）（-）空间移位效应79心

49、血管系统的生物化学检验 NaCaATP肌浆网ATPCa+心肌细胞复极化心肌细胞复极化Ca+ATP不足不足（-）（-）（-）ATP（-）能量能量“ “饥饿饥饿” ”对心肌舒缩的影响对心肌舒缩的影响Ca+舒张不完全舒张不完全80心血管系统的生物化学检验二、心肌膜受体二、心肌膜受体 - 信息传递系统障碍信息传递系统障碍儿茶酚胺儿茶酚胺受体 s GTP腺苷酸环化酶ATPAMPc激活蛋白激酶激活蛋白激酶A生物效应生物效应 钙通道开放钙通道开放使肌钙蛋白与钙亲和力增强使肌钙蛋白与钙亲和力增强 提高肌浆网钙泵活性提高肌浆网钙泵活性 心肌内源性去甲肾上腺素不足心肌内源性去甲肾上腺素不足 膜膜1-受体密度下调受

50、体密度下调 活性活性G蛋白（蛋白（Gs）含量和活性降低）含量和活性降低 腺苷环化酶含量及活性降低腺苷环化酶含量及活性降低 81心血管系统的生物化学检验 三、基因表达异常三、基因表达异常心肌机械性负荷过重心肌机械性负荷过重 基因表达改变基因表达改变 胎儿期蛋白质重现胎儿期蛋白质重现 引发心功能不全引发心功能不全 肌凝蛋白分子头部肌凝蛋白分子头部Ca2+依依赖性赖性ATP酶低活性的酶低活性的V3型型表达增加表达增加 1受体基因表达减少受体基因表达减少 ；无活；无活性性Gi蛋白含量增高蛋白含量增高肌浆网肌浆网Ca2+-ATP酶酶mRNA和蛋和蛋白含量均下降白含量均下降 ；L型型Ca2+通道蛋通道蛋白

51、和其白和其mRNA水平都降低水平都降低 82心血管系统的生物化学检验四、四、Ca2+转运失常与兴奋转运失常与兴奋-收缩偶联障碍收缩偶联障碍 心肌细胞内心肌细胞内Ca2+浓度降浓度降低迟缓低迟缓心肌兴奋心肌兴奋收缩偶联收缩偶联障碍障碍肌浆网储肌浆网储Ca2+少，心肌兴奋少，心肌兴奋时，肌浆网释时，肌浆网释放放Ca2+减少减少肌浆网肌浆网 Ca2+-ATPase活性活性肌浆网对肌浆网对Ca2+的重摄入的重摄入减少减少 心肌细胞心肌细胞舒张迟缓舒张迟缓1、肌浆网对、肌浆网对Ca2+的摄取、释放障碍的摄取、释放障碍 83心血管系统的生物化学检验2、Ca2+内流受阻内流受阻 四、四、Ca2+转运失常与兴

52、奋转运失常与兴奋-收缩偶联障碍收缩偶联障碍 肌浆网储钙释放减少肌浆网储钙释放减少 胞浆胞浆Ca2+浓度下降浓度下降 心肌兴奋心肌兴奋偶联障碍偶联障碍肌细胞膜上肌细胞膜上L受体数量和功能受体数量和功能膜外膜外Ca2+进入肌浆网进入肌浆网84心血管系统的生物化学检验四、四、Ca2+转运失常与兴奋转运失常与兴奋-收缩偶联障碍收缩偶联障碍3、肌钙蛋白、肌钙蛋白结合结合Ca2+障碍障碍 心肌缺血、缺氧心肌缺血、缺氧 心肌细胞心肌细胞pH降低降低 H+竞争性抑制肌钙竞争性抑制肌钙蛋白与蛋白与Ca2+结合结合 影响肌纤蛋白和肌凝蛋影响肌纤蛋白和肌凝蛋白的结合白的结合 使横桥作用点不能暴露使横桥作用点不能暴露

53、 兴奋兴奋-收缩收缩偶联偶联 障碍障碍85心血管系统的生物化学检验钠尿肽主要作用为：钠尿肽主要作用为：扩张血管，降低体、肺循环阻力；扩张血管，降低体、肺循环阻力；减少肾素分泌，抑制减少肾素分泌，抑制ATII生成和醛固酮释生成和醛固酮释放；放；抑制垂体血管加压素抑制垂体血管加压素(抗利尿激素抗利尿激素)分泌；分泌；直接作用于肾小管，促进水、钠排泄。直接作用于肾小管，促进水、钠排泄。钠尿肽类在水盐平衡、血压和心功能调节上，钠尿肽类在水盐平衡、血压和心功能调节上，发挥重要作用，亦是发挥重要作用，亦是HF时主要代偿调节机制。时主要代偿调节机制。在钠尿肽类中，在钠尿肽类中，BNP活性最强。活性最强。 8

54、6心血管系统的生物化学检验2. 临床意义临床意义 (1)辅助辅助CHF诊断和心功能分级及疗效评估诊断和心功能分级及疗效评估以血浆以血浆BNP 100ng/L为分界值早期急性诊断为分界值早期急性诊断CHF，敏感性，敏感性90%、特异性、特异性75%、准确性、准确性81%；漏诊率由传统诊断法的；漏诊率由传统诊断法的43%降为降为11%。以血浆以血浆BNP 100ng/L或或NT-proBNT 400ng/L为分界值，对为分界值，对CHF有良好阴性和阳性预测值。有良好阴性和阳性预测值。血浆血浆BNP和和NT-proBNT升高与心功能分级升高与心功能分级和心脏射血分数存在良好相关性，可客观评估和心脏射

55、血分数存在良好相关性，可客观评估CHF患者心功能状况和疗效。患者心功能状况和疗效。 87心血管系统的生物化学检验(2)心衰的风险分级和预后评估心衰的风险分级和预后评估 BNP和和NT-proBNT升高对升高对CHF、ACS、AMI以及非心脏疾患者的心功能风险分级以及非心脏疾患者的心功能风险分级(risk stratification)价值，远高于其他任何临床体征，价值，远高于其他任何临床体征，对心力衰竭死亡亦有较高预测价值。对心力衰竭死亡亦有较高预测价值。(3)呼吸困难的鉴别诊断呼吸困难的鉴别诊断 以以BNP 100ng/L为分界值，对心源性呼吸困为分界值，对心源性呼吸困难的阳性预测值为难的阳

56、性预测值为80，阴性预测值达，阴性预测值达95%。BNP230pg/ml，发生，发生CHF相对危险性达相对危险性达7.0。 88心血管系统的生物化学检验A Deeper Look研发有早期确诊价值的研发有早期确诊价值的AS生物化学标志。生物化学标志。 寻找具高度特异性的早期心肌损伤标志寻找具高度特异性的早期心肌损伤标志 。BNP及及NT-proBNP检测方法的标准化检测方法的标准化 、以确、以确定其参考值、决定水平和临床应用指南定其参考值、决定水平和临床应用指南 。原发性高血压有价值的直接诊断和病情评价原发性高血压有价值的直接诊断和病情评价的临床生物化学指标研究。的临床生物化学指标研究。 89心血管系统的生物化学检验思考题思考题简述心肌损伤的生物化学标志物。简述心肌损伤的生物化学标志物。 血清酶标志物血清酶标志物 早期标志物早期标志物 确诊标志物确诊标志物90心血管系统的生物化学检验心血管系统的生物化学检验