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1、第第35章章-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素主讲教师：向明主讲教师：向明1华中科技大学远程教学华中科技大学远程教学, OtherOther-lactams-lactams-lactamantibiotics,PenicillinPenicillin,CephalosporiCephalosporin n青霉素的发现者是英国细菌学家弗莱明,1928年。1935年，英国牛津大学生物化学家钱恩和物理学家弗罗里对弗莱明的发现大感兴趣。钱恩负责青霉菌的培养和青霉素的分离、提纯和强化，使其抗菌力提高了几千倍同，弗罗里负责对动物观察试验。由于青霉素的发现和大量生产，拯救了千百万肺炎、脑膜炎、脓肿、败血症患者的
2、生命，及时抢救了许多的伤病员。青霉素的出现，当时曾轰动世界。为了表彰这一造福人类的贡献，弗莱明、钱恩、弗罗里于1945年共同获得诺贝尔医学和生理学奖。2华中科技大学远程教学华中科技大学远程教学35.1青霉素类药物：青霉素青霉素类药物：青霉素G天然青霉素从青霉菌培养液中提取，有天然青霉素从青霉菌培养液中提取，有X、F、G和和K等等多个品种，其中以青霉素多个品种，其中以青霉素G的收率最高，而且性质较稳定。的收率最高，而且性质较稳定。青霉素主核的化学结构是青霉素主核的化学结构是6-氨基青霉烷酸（氨基青霉烷酸（6-APA）。其中）。其中 -内酰胺环是关键结构，此环裂解则失去抗菌活性，主核内酰胺环是关键
3、结构，此环裂解则失去抗菌活性，主核6-APA可带有各种不同的侧链，而侧链决定了不同青霉素的抗可带有各种不同的侧链，而侧链决定了不同青霉素的抗菌及药理特性。青霉素菌及药理特性。青霉素G的的R1是一个苄基，故又称为苄青霉是一个苄基，故又称为苄青霉素。素。3华中科技大学远程教学华中科技大学远程教学【临床应用临床应用】广泛用于各种敏感的革兰氏阳性球菌（如溶血性链球广泛用于各种敏感的革兰氏阳性球菌（如溶血性链球菌、肺炎双球菌）、革兰氏阳性杆菌（如白喉杆菌菌、肺炎双球菌）、革兰氏阳性杆菌（如白喉杆菌,破伤风，破伤风，炭疽）炭疽）螺旋体感染螺旋体感染对链球菌和肺炎双球菌等感染，一般肌内注射，疗效对链球菌和肺
4、炎双球菌等感染，一般肌内注射，疗效很好。很好。对脑膜炎球菌引起的脑膜炎，加大剂量，疗效也好虽对脑膜炎球菌引起的脑膜炎，加大剂量，疗效也好虽然淋球菌有耐药性出现，但仍是治疗淋球菌感染的首选药。然淋球菌有耐药性出现，但仍是治疗淋球菌感染的首选药。4华中科技大学远程教学华中科技大学远程教学过敏反应：过敏反应：青霉素的过敏反应是各种抗生素中最高的，约青霉素的过敏反应是各种抗生素中最高的，约0.7%10%（平均（平均5%）。）。以皮肤过敏反应和血清病样反应较多见，停药或服用以皮肤过敏反应和血清病样反应较多见，停药或服用H1受体阻断药可恢复。受体阻断药可恢复。过敏性休克少见，过敏性休克少见，50%可在给药
5、后可在给药后5分钟内，甚至数秒钟分钟内，甚至数秒钟内发作，而且非常严重，常因抢救不及时而死于呼吸困难和内发作，而且非常严重，常因抢救不及时而死于呼吸困难和循环衰竭。肾上腺素为必备的抢救药物。循环衰竭。肾上腺素为必备的抢救药物。其它不良反应：刺激中枢神经系统，诱发癫痫发作，引其它不良反应：刺激中枢神经系统，诱发癫痫发作，引起惊厥症起惊厥症【不良反应不良反应】5华中科技大学远程教学华中科技大学远程教学6华中科技大学远程教学华中科技大学远程教学7华中科技大学远程教学华中科技大学远程教学Mostcommon:elaborationof-lactamase-lactamasegenesbefoundin
6、bothG+andG-bacteria.secondmechanism:alterationofPBPs,MRSA.thirdmechanism:alterationofgenesthatspecifyoutermembrane.proteins（porins）andreducepermeabilitytopenicillins.v产生水解酶产生水解酶 -内酰胺酶等，内酰胺酶等，G-产生产生 -内酰胺酶无选择性，内酰胺酶无选择性，G+产生青霉素酶水解青霉素类抗生素。产生青霉素酶水解青霉素类抗生素。v青霉素结合蛋白的改变青霉素结合蛋白的改变v胞壁和外膜通透性改变胞壁和外膜通透性改变【Resist
7、ance】8华中科技大学远程教学华中科技大学远程教学9华中科技大学远程教学华中科技大学远程教学10华中科技大学远程教学华中科技大学远程教学-内酰胺类抗菌机制：与青霉素结合蛋白结合，作用于转酶，干内酰胺类抗菌机制：与青霉素结合蛋白结合，作用于转酶，干扰细胞壁肽聚糖（细胞壁）的生物合成，繁殖期扰细胞壁肽聚糖（细胞壁）的生物合成，繁殖期G+杀菌剂。杀菌剂。v特点：特点：抗菌谱窄，不耐酸，不耐酶，易引起过敏反应。抗菌谱窄，不耐酸，不耐酶，易引起过敏反应。v抗菌作用：抗菌作用：三菌一体，三菌一体，G+球菌、球菌、G+杆菌、杆菌、G-脑膜炎双球菌致病脑膜炎双球菌致病螺螺旋体。旋体。v不良反应：不良反应：过
8、敏反应（青霉噻唑酸，青霉烯酸为过敏原）。过敏反应（青霉噻唑酸，青霉烯酸为过敏原）。v半合成青霉素：半合成青霉素：v耐酸：耐酸：青霉素青霉素Vv耐酶（耐酸，抗药金葡菌感染）：耐酶（耐酸，抗药金葡菌感染）：苯唑，氯唑西林。苯唑，氯唑西林。v广谱广谱（耐酸不耐酶）：耐酸不耐酶）：氨苄，羟氨苄。氨苄，羟氨苄。v广谱（抗绿脓杆菌）：广谱（抗绿脓杆菌）：羧苄、派拉西林。羧苄、派拉西林。11华中科技大学远程教学华中科技大学远程教学qbacteriocidalforsensitivestrainsqinhibitionofcellwallsynthesisprimarilyaffectingG+qbacter
9、iocidalactivitydependentonactivelygrowingbacteriaqrelativelynontoxic.DisadvantagesofPenicillinGthepossibilityofhypersensitivityreactionssensitivityto-lactamases（penicillinases）relativelyshortdurationofaction,andacidlability. -内酰胺类抗生素抗菌活性强，毒性低，工业生产水平高，构效关系明内酰胺类抗生素抗菌活性强，毒性低，工业生产水平高，构效关系明确，可改造性大。确，可改造性
10、大。选择性地作用于细菌胞壁，而动物细胞无胞壁，故对人体安全，以这一选择性地作用于细菌胞壁，而动物细胞无胞壁，故对人体安全，以这一特殊性能，得到大量开发应用，是对人类贡献最大的一类抗生素，在今后相特殊性能，得到大量开发应用，是对人类贡献最大的一类抗生素，在今后相当时期内，仍将是抗生素发展的主流。当时期内，仍将是抗生素发展的主流。OverviewofPenicillinG12华中科技大学远程教学华中科技大学远程教学耐酸耐酸耐酶耐酶广谱广谱抗绿脓抗绿脓杆菌杆菌蛋白质蛋白质结合率结合率（%）尿中排尿中排出量出量（%）t1/2（小时）小时）常用剂量常用剂量（g/日）日）正常正常无尿无尿青霉素青霉素G-4
11、66760800.5612变化的变化的青霉素青霉素V+-8020401261012甲氧西林甲氧西林-+-4050700.546812苯唑西林苯唑西林+-9040550.40.712812氯唑西林氯唑西林+-9555620.60.8312双氯西林双氯西林+-96600.81212氨苄西林氨苄西林+-+-20608011.381214阿莫西林阿莫西林+-+-20456811.35712羧苄西林羧苄西林-+5076901.012162030呋苄西林呋苄西林-+90251.248替卡西林替卡西林-+45921.31520阿洛西林阿洛西林-+16428221.3变化变化24哌拉西林哌拉西林-+16507
12、01.03.3变化变化2413华中科技大学远程教学华中科技大学远程教学35.2头孢菌素类头孢菌素类Cephalosporinsaresimilartopenicillinsintermsofmechanismofaction,chemicalstructure,andtoxicities.14华中科技大学远程教学华中科技大学远程教学第一代头孢菌素的特点有：第一代头孢菌素的特点有：对对G+抗菌作用较第二、三代强，对抗菌作用较第二、三代强，对G-作用较差；作用较差；对对-内酰胺酶不稳定内酰胺酶不稳定对肾脏有一定毒性。代表药：头孢唑啉。对肾脏有一定毒性。代表药：头孢唑啉。第二代头孢菌素的特点有：第二
13、代头孢菌素的特点有：对对G+作用与第一代头孢菌素相仿或略差，对作用与第一代头孢菌素相仿或略差，对G-作用明显增强，但对绿脓作用明显增强，但对绿脓杆菌无效；杆菌无效；对多种对多种-内酰胺酶比较稳定；内酰胺酶比较稳定；对肾脏的毒性较第一代有所降低。对肾脏的毒性较第一代有所降低。代表药：头孢呋辛。代表药：头孢呋辛。第三代头孢菌素的特点有：第三代头孢菌素的特点有：对对G+不及第一、二代，对不及第一、二代，对G-包括肠杆菌属和绿脓杆菌及厌氧菌如脆弱类包括肠杆菌属和绿脓杆菌及厌氧菌如脆弱类杆菌均有较强的作用；杆菌均有较强的作用；其血浆其血浆t1/2较长，体内分布广，组织穿透力强，有一定量较长，体内分布广，
14、组织穿透力强，有一定量渗入脑脊液中；渗入脑脊液中；对对-内酰胺酶有较高稳定性；内酰胺酶有较高稳定性；对肾脏基本无毒性。代表药：对肾脏基本无毒性。代表药：头孢他啶，头孢派酮。头孢他啶，头孢派酮。第四代头孢菌素的特点有第四代头孢菌素的特点有：对对G+、G-、厌氧菌抗菌活性均增强。对酶稳定，无厌氧菌抗菌活性均增强。对酶稳定，无肾毒。代表药：头孢吡污。肾毒。代表药：头孢吡污。15华中科技大学远程教学华中科技大学远程教学【临床应用临床应用】第一代头孢菌素，第一代头孢菌素，主要用于耐药金葡菌感染，常用头孢噻主要用于耐药金葡菌感染，常用头孢噻吩、头孢拉定、及头孢唑啉（肌注血浓度最高，一代中应用最吩、头孢拉定
15、、及头孢唑啉（肌注血浓度最高，一代中应用最广）。口服头孢菌素主要用于轻、中度呼吸道和尿路感染。广）。口服头孢菌素主要用于轻、中度呼吸道和尿路感染。第二代头孢菌素第二代头孢菌素用以治疗大肠杆菌、克雷伯菌、肠杆菌、用以治疗大肠杆菌、克雷伯菌、肠杆菌、吲哚阳性变形杆菌等敏感菌所致的肺炎、胆道感染、菌血症、吲哚阳性变形杆菌等敏感菌所致的肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染和其他组织器官感染。应用较多的有头孢呋辛及头孢尿路感染和其他组织器官感染。应用较多的有头孢呋辛及头孢孟多。孟多。第三代头孢菌素第三代头孢菌素治疗尿路感染以及危及生命的败血症、脑治疗尿路感染以及危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎等严重感染可获满
16、意效果。第三代头孢菌素治疗脑膜炎、肺炎等严重感染可获满意效果。第三代头孢菌素治疗脑膜炎球菌肺炎也可选用。头孢他定为目前临床应用的抗绿脓杆膜炎球菌肺炎也可选用。头孢他定为目前临床应用的抗绿脓杆菌最强的抗生素，此外头孢哌酮也可选用。菌最强的抗生素，此外头孢哌酮也可选用。新生儿脑膜炎和肠新生儿脑膜炎和肠杆菌科细菌所致的成人脑膜炎须选用第三代头孢菌素。杆菌科细菌所致的成人脑膜炎须选用第三代头孢菌素。16华中科技大学远程教学华中科技大学远程教学代表药代表药G+菌菌G-菌菌绿脓杆菌绿脓杆菌耐药耐药性性用途用途肾肾毒毒唑啉、噻唑啉、噻吩、氨苄吩、氨苄最强（葡球最强（葡球菌、链球菌）菌、链球菌）无活性无活性无
17、无耐青耐青霉素霉素酶酶耐药金葡菌，耐药金葡菌，中轻尿路感染中轻尿路感染有有呋辛、克呋辛、克洛洛同上同上肠杆、克肠杆、克雷伯、变雷伯、变形形无无耐内耐内酰胺酰胺酶酶肺炎、胆道感肺炎、胆道感染、菌血症染、菌血症稍稍降降曲松、他曲松、他定，噻污定，噻污较弱（化脓较弱（化脓链球菌链球菌)淋球、沙淋球、沙雷、肠杆雷、肠杆有（他定、有（他定、派酮）派酮）高稳高稳定定脑膜炎、败血脑膜炎、败血症、肺炎症、肺炎基基本本无无吡污吡污高效高效同上高效同上高效有有更稳更稳定定同上同上无无17华中科技大学远程教学华中科技大学远程教学35.3其他类其他类Imipenem亚亚胺培南胺培南Clavulanicacid,Sul
18、bactamAztreonam氨氨曲南曲南Latamoxef拉拉氧头孢氧头孢其他类其他类18华中科技大学远程教学华中科技大学远程教学诺卡杀菌类单环衍生物诺卡杀菌类单环衍生物（1976，日本藤泽公司，日本藤泽公司克拉维酸（棒酸），克拉维酸（棒酸），七十年代，英国七十年代，英国硫霉素类，硫霉素类，1978年，年，美国美国Merch公司公司19华中科技大学远程教学华中科技大学远程教学syntheticmoncyclic,ratherthanabicyclicnucleus.inhibitssynthesisofcellwallbyhigh-affinitybindingtoPBP3.whichisf
19、oundprimarilyinaerobic,Gram-negativemicrobes.highlyresistantto-lactamases.Spectrumofactivityincludesaerobic,Gram-negativebacterialandissimilarinactivitytoaminoglycosideswithoutcausingototoxicityornephrotoxicity.Aztreonam氨曲南氨曲南20华中科技大学远程教学华中科技大学远程教学Imipenem亚亚胺培南胺培南Combinationofimipenem,a-lactamantibi
20、otic,andcilastinwhichinhibitsdipeptidaseenzymedegradationofimipenem.Imipeneminhibitsbacterialcellwallmucopeptidesynthesisandisbacteriocidal.verywidespectrumamongthe-lactams.-lactamaseresistant.21华中科技大学远程教学华中科技大学远程教学药物药物类别类别特点特点用法用法不良反应不良反应亚胺培南碳青霉烯高效、广谱、耐酶被肾小管二肽酶水解西拉司汀合用泰能注射剂恶心、呕吐克拉维酸、舒巴坦（较强）（较强）-内酰胺
21、酶（自杀性）抑制剂广谱、活性低克拉维酸分别和阿莫西林与替卡西林配伍为奥格门汀与泰门汀舒他西林即舒巴坦和氨苄西林（12）的混合物。舒巴哌酮为舒巴坦和头孢哌酮（11）混合物氨曲南单环-内酰胺类耐酶、低毒、对青霉素等无交叉过敏需氧革兰阴性菌具有强大杀菌作用作为氨基甙类的替代品使用拉氧头孢氧头孢烯抗菌谱广，活性同头孢噻肟革兰阳性和阴性菌及厌氧菌，尤其脆弱拟杆菌作用强-内酰胺酶极稳定明显出血使用受到限制22华中科技大学远程教学华中科技大学远程教学A氯霉素氯霉素B青霉素青霉素C羧苄青霉素羧苄青霉素D四环素四环素E利福平利福平1用于治疗结核的药物用于治疗结核的药物2用于治疗梅毒的药物用于治疗梅毒的药物3用于治疗支原体肺炎的药物用于治疗支原体肺炎的药物4用于治疗伤寒、副伤寒首选药用于治疗伤寒、副伤寒首选药5用于治疗绿脓杆菌感染的药物用于治疗绿脓杆菌感染的药物23华中科技大学远程教学华中科技大学远程教学对钩端螺旋体引起的感染首选药物是对钩端螺旋体引起的感染首选药物是A链霉素链霉素B两性霉素两性霉素BC红霉素红霉素D青霉素青霉素E氯霉素氯霉素24
