第四章毒作用机制食品毒理ppt课件

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1、【目的要求】掌握毒物的增毒(toxication)景象熟习毒物主要毒性机制终毒物的种类与构成终毒物与靶分子的反响细胞功能妨碍与毒性第四章第四章 毒作用机制毒作用机制 第一节第一节 概概 述述一、概念：一、概念：终毒物终毒物ultimate toxicant是指与内源靶分子如是指与内源靶分子如受体、酶、受体、酶、DNA、微丝蛋白、脂质反响或严重地、微丝蛋白、脂质反响或严重地改动生物学微环境、启动构造和或功能而改动生物学微环境、启动构造和或功能而表现出毒性的物质。表现出毒性的物质。 终毒物可为机体所暴露的原化学物母化合物；而终毒物可为机体所暴露的原化学物母化合物；而另外一些毒物的毒性主要是由于其代

2、谢物引起，生另外一些毒物的毒性主要是由于其代谢物引起，生物转化为有害产物的过程称为增毒物转化为有害产物的过程称为增毒toxication或或代谢活化代谢活化metabolic activation。毒效应的强度主要取决于终毒物在其作用位点的浓度毒效应的强度主要取决于终毒物在其作用位点的浓度及继续时间。及继续时间。 二、增毒过程二、增毒过程主要是使外源化学物转变为亲电物(electrophiles)自在基(free radicals)亲核物(nucleophiles)氧化复原的复原性反响物(redox-active reductants) 三、化学毒物产生毒性的能够途径三、化学毒物产生毒性的能够

3、途径 化学毒物化学毒物吸收、分布、代吸收、分布、代谢、排泄、排泄与靶分子相互作用与靶分子相互作用细胞功能失胞功能失调、损伤细胞修复功能失胞修复功能失调毒毒毒毒 性性性性解毒是指经过生物转化而将终毒物排除，或者阻止毒性产物构成的过程。在某些情况下，解毒能够与中毒竞争同一化学物。解毒途径分类:无功能基团毒物的解毒； 亲核物的解毒亲电物的解毒； 自在基解毒蛋白质毒素解毒四、解毒四、解毒(detoxication) Detoxication of toxicants with no reactive groups无功能基团化学物如：苯和甲苯机体内的功能基团羟基和羧基Cyt P450等成为含功能基团产物

4、内源性酸如葡萄糖醛酸、硫酸或氨基酸转移酶高度亲水的、较不活泼的有机酸排出体外1. 无功能基团毒物的解毒无功能基团毒物的解毒普统统过在亲核功能基团上的结合反响来解毒如羟基毒物经过硫酸化作用葡萄糖醛酸化作用羧基化最终成为高度亲水的、较不活泼的分子而排出体外2. 亲核物的解毒亲核物的解毒普统统过与巯基亲核物谷胱苷肽共轭结合而解毒此类反响可自发产生；或由谷胱甘肽-S-转移酶协同进展如金属离子Ag2+ (silver)； Cd2+ (cadmium)Hg2+ (mercury)； CH3Hg离子(methyl mercury, commonly called as organic mercury)与谷胱

5、甘肽反响而解毒3.亲电物的解毒亲电物的解毒4. 自在基解毒自在基解毒没有任何一种酶能排除没有任何一种酶能排除.OH独一有效的抗独一有效的抗.OH方法是防止其产生方法是防止其产生可经过两个反响防止其产生可经过两个反响防止其产生将将O2-.先转化成先转化成HOOH，再将，再将HOOH转化成水转化成水 5. 蛋白质毒素解毒蛋白质毒素解毒细胞内细胞内/外的蛋白酶参与有毒多肽的失活。外的蛋白酶参与有毒多肽的失活。第二节第二节 化学毒物对生物膜的损害作用化学毒物对生物膜的损害作用一、化学毒物对生物膜的组成成分的影响1、化学毒物对生物膜的组成成分的影响-对膜蛋 白质、膜脂质和糖膜的影响;2、化学毒物对膜生物

6、物理性质的影响-对膜通透性、膜流动性和膜外表电荷的影响。二、化学毒物对细胞膜物理性质的影响 1、对膜通透性的影响； 2、对膜流动性的影响； 3 对膜外表电荷的影响。 第三节第三节 化学毒物对细胞钙稳态的影响化学毒物对细胞钙稳态的影响一、细胞内钙稳态一、细胞内钙稳态 细胞细胞Ca2+可分为细胞内可分为细胞内Ca2+和细胞外和细胞外Ca2+，细胞外，细胞外Ca2+浓度约为浓度约为10-3molL，细胞内细胞内Ca2+浓度为浓度为10-7molL，仅为细胞，仅为细胞外的外的110000。当细胞处于兴奋形状时，细。当细胞处于兴奋形状时，细胞内游离的胞内游离的Ca2+迅速添加迅速添加(可达可达10-5m

7、olL)，随后再降至，随后再降至10-7molL，完成信息传送，完成信息传送循环。循环。Ca2+浓度的这一变化过程通常呈稳浓度的这一变化过程通常呈稳定形状，故称为细胞内钙稳态定形状，故称为细胞内钙稳态第三节第三节 化学毒物对细胞钙稳态的影响化学毒物对细胞钙稳态的影响二、二、细胞胞钙的的转运运 1、 Ca2+经过四条途径四条途径进入入细胞内：胞内： 、由于、由于质膜内外的膜内外的电位差使位差使Ca2+自胞外流自胞外流向胞内；向胞内； 、经过质膜上的膜上的Ca2+受体受体进入入细胞内；胞内； 、经过细胞膜的胞膜的钙漏流漏流进入入细胞；胞； 、经过细胞内胞内钠离子与离子与细胞外胞外钙离子交离子交换而

8、而进入。入。 第三节第三节 化学毒物对细胞钙稳态的影响化学毒物对细胞钙稳态的影响2、胞内、胞内Ca2+流出途径：流出途径： 主要依托主要依托细细胞胞质质膜、内膜、内质质网和网和线线粒体膜上的三粒体膜上的三个个钙泵钙泵系系统统。 、是高、是高亲亲和力低容量的和力低容量的Ca2+泵泵(Ca2+ATP酶酶)。该该酶酶转转运运Ca2+、水解、水解ATP都要有都要有Mg 2+参与，参与，故又称之故又称之为为Ca2+Mg2+ATP酶酶。 、是、是Na+ Ca2+交交换换器。与器。与Ca2+泵泵的区的区别别是是亲亲和力低而交和力低而交换换容量大。容量大。 、内、内质质网肌网肌浆浆网也有网也有类类似似质质膜膜

9、钙泵钙泵的的转转运运系系统统，将胞内溶，将胞内溶质质Ca2+逆逆浓浓度梯度度梯度泵泵入内入内质质网。网。 、线线粒体粒体钙转钙转运系运系统统是靠是靠Ca2+的的单单一运送器一运送器进进展的，它是一种膜蛋白，展的，它是一种膜蛋白，转转运运Ca2+的能量来自的能量来自线线粒体呼吸代粒体呼吸代谢谢构成的膜构成的膜电电位。位。第三节第三节 化学毒物对细胞钙稳态的影响化学毒物对细胞钙稳态的影响三、三、 钙稳态失失调引起引起细胞胞损害的机理害的机理 细胞胞钙稳态失失调引起引起细胞胞损害的机制害的机制较为复复杂。细胞内胞内Ca2+继续性升高性升高对机体的机体的损害是害是由于它能由于它能够引起：引起： 、能量

10、、能量贮备耗竭；耗竭； 、微管功能妨碍；微管功能妨碍； 、水解、水解酶的激活。的激活。第四节第四节 机体内生物大分子氧化损伤机体内生物大分子氧化损伤1.自在基的定义：自在基的定义：自在基自在基(free radical)是任何能独立存是任何能独立存在的含有一个或多个未配对电子的在的含有一个或多个未配对电子的原子、分子或原子团。原子、分子或原子团。 未配对电子是指单独在一个轨道里未配对电子是指单独在一个轨道里的电子。的电子。自在基的构成自在基的构成 (formation of free radicals):自在基主要是由于化合物自在基主要是由于化合物的共价键发生均裂而产生。的共价键发生均裂而产生

11、。自在基在生物体内来源有两个方面：自在基在生物体内来源有两个方面：一、是一、是细胞正常生理胞正常生理过程程产生；二、是化学毒生；二、是化学毒物在体内代物在体内代谢过程程产生。生。许多外来化合物可多外来化合物可经过各种不同途径各种不同途径产生自在生自在基，但其中最主要的途径是基，但其中最主要的途径是经过氧化复原反响氧化复原反响redox cyclingredox cycling。它。它经过参与一个参与一个单电子子使化学物复原使化学物复原为不不稳定的中定的中间产物，随后物，随后这个个电子子转移移给分子氧而构成超氧阴离子自在基分子氧而构成超氧阴离子自在基(O2-)(O2-)，而中，而中间产物那么再生

12、物那么再生为原化学物。如：原化学物。如：百草枯百草枯(PQ+)(PQ+)、阿霉素、阿霉素(DR)(DR)和硝化和硝化呋喃托英喃托英(NF)(NF)可从复原可从复原酶接受一个接受一个电子构成自在基。子构成自在基。第四节第四节 机体内生物大分子氧化损伤机体内生物大分子氧化损伤在与生物体有关的自在基中，最主要的是在与生物体有关的自在基中，最主要的是氧中心自在基，氧中心自在基，这类自在基自在基继续不断地在不断地在机体内机体内产生。活性氧生。活性氧(reactive oxygen (reactive oxygen species,ROS)species,ROS)这个个术语实践上是一个集合践上是一个集合名

13、名词，不，不仅包括氧中心自在基如包括氧中心自在基如O2-O2-，和，和OHOH，而且也包括某些氧的非自在基衍生物，而且也包括某些氧的非自在基衍生物，如如H2O2H2O2、单线态氧和次氧和次氯酸，甚至酸，甚至还包括包括过氧化物、氧化物、氢过氧化物和内源性脂氧化物和内源性脂质及外及外来化合物的来化合物的环氧代氧代谢物，由于它物，由于它们都含有都含有化学性化学性质活活泼的含氧功能基的含氧功能基团。 2.自在基的共同特点：自在基的共同特点：、具有、具有顺顺磁性磁性; 、化学反响性极、化学反响性极强强、作用半径小、作用半径小 ; 、生物半减期极短、生物半减期极短3.自在基种自在基种类类：、氧自在基：、氧

14、自在基：(体内体内95%以上以上为为氧自在基氧自在基)超氧阴离子超氧阴离子 (O2-. )；羟羟自在基自在基 (OH.)烷烷氧基氧基 (RO.)；烷过烷过氧基氧基 (ROO.)；单线单线态态氧氧 (1O2)；脂；脂过过氧基氧基 (LOO.)；过过氧化氧化氢氢 H2O2 、碳自在基、碳自在基 ；、氮、磷自在基、氮、磷自在基 、脂自在基、脂自在基4.体内自在基的防御体系体内自在基的防御体系 1 非非酶酶类类自在基的防御体系：自在基的防御体系： 谷胱甘谷胱甘肽肽 维维生素生素E、维维生素生素C、-胡胡萝萝卜素卜素 其他：泛其他：泛醌醌、尿酸、牛磺酸、次牛磺酸、硒、尿酸、牛磺酸、次牛磺酸、硒、锌锌等。

15、等。 2 酶酶促防御体系：促防御体系： 超氧化物歧化超氧化物歧化酶酶 SOD 谷胱甘谷胱甘肽过肽过氧化物氧化物酶酶 GSH-Px 过过氧化氧化氢氢酶酶 CAT) 谷胱甘谷胱甘肽肽复原复原酶酶 GR) 其他其他酶酶或蛋白或蛋白质质5 自在基对生物分子损害作用自在基对生物分子损害作用 1脂质过氧化作用及其损害脂质过氧化作用及其损害 脂质过氧化脂质过氧化(lipid peroxidation)是指多不饱脂肪酸是指多不饱脂肪酸的氧化破坏作用。自在基易攻击生物膜上的不饱的氧化破坏作用。自在基易攻击生物膜上的不饱和脂肪酸而呵斥脂质过氧化，进而对生物膜产生和脂肪酸而呵斥脂质过氧化，进而对生物膜产生剧烈的破坏

16、作用。剧烈的破坏作用。 膜脂质过氧化过程可分为启动、开展和终止三个阶膜脂质过氧化过程可分为启动、开展和终止三个阶段。段。 2对蛋白质的氧化损害对蛋白质的氧化损害 蛋白质是自在基损害的靶分子。蛋白质是自在基损害的靶分子。 许多蛋白质是酶蛋白，氧化损伤可导致酶活性的许多蛋白质是酶蛋白，氧化损伤可导致酶活性的诱导或抑制。诱导或抑制。3 对对DNA的氧化的氧化损伤损伤 环环境境污污染物、化学致癌物均能染物、化学致癌物均能诱发诱发自在基攻自在基攻击击DNA，表表现为现为DNA单链单链断裂、双断裂、双链链断裂、交断裂、交联联等碱基等碱基损伤损伤，出，出现现无无嘌嘌呤位点、呤位点、5-羟羟甲基尿甲基尿嘧啶嘧

17、啶、8-羟羟基脱氧基脱氧鸟鸟嘌嘌呤呤(8-OH-dG)。目前以目前以为为，活性氧自在基引起，活性氧自在基引起DNA氧化氧化损伤损伤的途径有二：的途径有二： 、羟羟自在基自在基(OH)引起的引起的DNA损伤损伤。 、核酸、核酸酶酶的激活的激活导导致致DNA损伤损伤。4 活性氧与活性氧与细细胞凋亡胞凋亡 活性氧活性氧诱导细诱导细胞凋亡的机制尚未完全胞凋亡的机制尚未完全阐阐明。明。 据以据以为为，与，与调调理凋亡有关的基因表达有关。按照理凋亡有关的基因表达有关。按照该类该类基因基因的表达的表达产产物物对对凋亡凋亡过过程的影响，可分程的影响，可分为为凋亡促凋亡促进进基因表达基因表达和凋亡抑制基因表达。

18、和凋亡抑制基因表达。第五节第五节 化学毒物与生物大分子的共价结合化学毒物与生物大分子的共价结合共价共价结合主要包括：合主要包括： 1、与蛋白、与蛋白质共价共价结合合 、与白蛋白共价、与白蛋白共价结合合 、与血、与血红蛋白共价蛋白共价结合合 、与、与组织细胞蛋白胞蛋白质共价共价结合合 2、 与核酸分子共价与核酸分子共价结合合 、亲电子代子代谢产物主要攻物主要攻击鸟嘌呤呤N7、C8、O6，腺，腺嘌呤的呤的N1、 N2， 胞胞嘧啶和和鸟嘌呤的氨基；呤的氨基； 亲核代核代谢产物主要攻物主要攻击胞胞嘧啶、尿、尿嘧啶和胸腺和胸腺嘧啶的的C6。此外，胸腺。此外，胸腺嘧啶的的N3、O2、O6也易遭到攻也易遭到攻击。 不同不同类型的型的DNA加合物可引起不同的生物学效加合物可引起不同的生物学效应。包。包括括细胞毒性、胞毒性、诱变作用、活化癌基因，乃至引作用、活化癌基因，乃至引发细胞癌胞癌变。