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1、低分子肝素应用现状与选择低分子肝素应用现状与选择速碧林临床研究依诺肝素临床研究达肝素临床研究不同LMWH之间的对照研究新型抗凝药物-磺达肝素LMWH应用现状与选择应用现状与选择FRAX.I.S.研究比较研究比较速碧林速碧林与与UFH对对UA/NSTEMI的疗效的疗效第第1组组第第2组组第第3组组4 周周3 个月个月临床评估临床评估6 天天 2MI 死亡死亡PTCACABG安全性安全性 14天天 输注肝素输注速碧林 输注速碧林第二阶段第二阶段输注肝素输注肝素IV ：以以aPTT调节调节速碧林速碧林 SC 86 anti-Xa IU/kg bid询问询问第三阶段第三阶段第一阶段第一阶段临床评估临床
2、评估临床评估临床评估临床评估临床评估速碧林速碧林 SC 86 anti-Xa IU/kg bid+ 阿司匹林剂量加到阿司匹林剂量加到 325mg/d+阿司匹林剂量加到阿司匹林剂量加到 325mg/d+阿司匹林剂量加到阿司匹林剂量加到 325mg/dThe FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562l多中心前瞻性随机双盲，多中心前瞻性随机双盲，3468 例患者例患者随机分组l14天复合终点：心源性死亡天复合终点：心源性死亡 + MI+ 难治性心绞痛或难治性心绞痛或UA再发再发FRAX.I.S 6天组天组*: 复合终点复合终点速碧林速碧林
3、 0.1ml/10kg bid 与与“金标准金标准”UFH疗效相当疗效相当14,913,818,117,80369121518216D14D%The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562p=ns*) A prolongation of Fraxiparine treatment up to 14 days did not show additional benefitUFH速碧林速碧林 6D速碧林速碧林与与UFH最佳治疗疗效相当最佳治疗疗效相当速碧林速碧林与与UFH最佳治疗疗效相当最佳治疗疗效相当FRAX.I.S 6天组天组*:
4、 死亡或死亡或MI的硬终点的硬终点第第6天时天时96.9% 的患者没有发生的患者没有发生MI或死亡或死亡3,13,14,55,301234566D14D%The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562*) A prolongation of Fraxiparine treatment up to 14 days did not show additional benefitp=nsUFH速碧林速碧林 6DFRAX.I.S 6天组天组: 严重出血严重出血第第6天时天时99.3% 的患者没有发生出血的患者没有发生出血10.71.61.
5、500.20.40.60.811.21.41.66D14D%The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562*) A prolongation of Fraxiparine treatment up to 14 days did not show additional benefit in efficacy and lead to a significant increase in major bleedingp=nsUFH速碧林速碧林 6D速碧林速碧林至少与至少与UFH最佳治疗同样安全最佳治疗同样安全速碧林临床研究依诺肝素临床研究
6、达肝素临床研究不同LMWH之间的对照研究新型抗凝药物-磺达肝素LMWH应用现状与选择应用现状与选择SYNERGY研究设计研究设计至少满足2个条件:年龄 60ST (不稳定) 或 CK-MB或肌钙蛋白(+) 依诺肝素依诺肝素IV UFH主要终点主要终点: 30天时死亡或天时死亡或MI事件高风险高风险ACS 患者患者随机随机随机随机(n = 10,000)(n = 10,000)早期介入治疗策略早期介入治疗策略其它治疗参照其它治疗参照AHA/ACC Guidelines(ASA, -blocker, ACE, 氯吡格雷氯吡格雷, GP IIb/IIIa)60 U/kg 60 U/kg 12 12
7、U/kg/hrU/kg/hr (aPTT 50- (aPTT 50-70 sec)70 sec)1 mg/kg SC Q12H1 mg/kg SC Q12HThe SYNERGY Trial Investigators et al. JAMA 2004;292:45-54Mahaffey et al. Am Heart J 2005;149:581-901.00HR=0.96 (0.86-1.06)0510152025300.800.850.900.95非死亡非死亡/心梗率心梗率随机入组天数随机入组天数UFH (aPTT 50-70 sec)依诺肝素依诺肝素1 mg/kg s.c. bidTh
8、e SYNERGY Trial Investigators et al. JAMA 2004;292:45-54Mahaffey et al. Am Heart J 2005;149:581-90针对针对10,027例具有高风险心肌缺血并发症的例具有高风险心肌缺血并发症的UA/NSTEMI患者患者给予早期介入治疗的随机开放研究给予早期介入治疗的随机开放研究SYNERGY研究表明依诺肝素对死亡研究表明依诺肝素对死亡或或MI事件影响与事件影响与UFH一致一致 依诺肝素依诺肝素 UFH (n=4993) (n=4985) P value%GUSTO严重事件2.72.20.08TIMI严重出血严重出血
9、 - clinical: 9.17.60.008 CABG相关6.85.90.08 非CABG相关2.41.80.03 H/H*drop15.212.50.001输血17.016.00.16颅内出血 0.1 0.1NS* H/H: 血红蛋白血红蛋白 和或和或 红细胞压积红细胞压积The SYNERGY Trial Investigators et al. JAMA 2004;292:45-54Mahaffey et al. Am Heart J 2005;149:581-90针对针对10,027例具有高风险心肌缺血并发症的例具有高风险心肌缺血并发症的UA/NSTEMI患者患者给予早期介入治疗的
10、随机开放研究给予早期介入治疗的随机开放研究SYNERGY研究中依诺肝素增加了研究中依诺肝素增加了TIMI严重出血事件风险严重出血事件风险TIMI25研究对比依诺肝素与研究对比依诺肝素与UFH疗效疗效STEMI 48 h依诺肝素依诺肝素 75岁岁 : No bolussc 0.75 mg/kg q 12 h (Hosp DC)双盲双盲30天天 主要疗效终点主要疗效终点: 死亡死亡/MI 主要的安全性终点主要的安全性终点: TIMI 严重出血严重出血ASAUPDATE w ExTRACT-TIMI 23 Reference与与UFH相比依诺肝素显著降低主要终点相比依诺肝素显著降低主要终点事件事件(
11、死亡或非致命性死亡或非致命性MI)相对风险相对风险17相对风险相对风险: 0.83 (0.770.90)p0.0001 依诺肝素依诺肝素UFH051015202530天天03691215主要终点事件主要终点事件 (%)相对风险相对风险: 0.90(0.801.01)p=0.08 相对风险相对风险: 0.77(0.71 0.85)p0.000148 h 8 days 9.9%12.0%4.7% 5.2% 7.2% 9.3% RRR17%*ITT: Intent-to-treat2 8 Antman EM et al. N Engl J Med 2006;354(14)1477-68UFH依诺肝素
12、依诺肝素% 事件事件严重出血严重出血(致死致死 +非致死非致死)颅内出血颅内出血ARD 0.7%RR 1.53P10min，24小时内发作次数小时内发作次数2次）次）速碧林与依诺肝素的对照研究速碧林与依诺肝素的对照研究Okmen E, Ozen E, Uyarel H, et al. Jpn Heart J 2003 Nov; 44(6):899-906.比较速碧林和依诺肝素组患者 两组主要心血管时间发生率 *：P=NSOkmen E, Ozen E, Uyarel H, et al. Jpn Heart J 2003 Nov; 44(6):899-906.n=32n=36速碧林和依诺肝素速碧
13、林和依诺肝素对心脏事件的疗效无显著性差异对心脏事件的疗效无显著性差异6123012155.5190014190102030405060708090100急性MI再发心绞痛死亡中风紧急血管重建主要心血管事件总数发生率（）速碧林组速碧林组依诺肝素组依诺肝素组依诺肝素组（n=643)速碧林组(n=628)依诺肝素 4000IU(40mg) qd 随机分组 速碧林 2850IU(0.3ml) qd 用药92天主要有效性终点为第12天混合DVT、有症状DVT或PE的发生率；主要安全性终点为严重出血比较速碧林比较速碧林(0.3ml)和依诺肝素和依诺肝素(40 mg)预防结直肠癌术后患者静脉血栓的预防结直肠
14、癌术后患者静脉血栓的疗效和安全性研究疗效和安全性研究Simonneau G, et al. J Thromb Haemost 2006 Jun 21 速碧林速碧林(0.3ml,qd) 预防预防VTE疗效疗效优于依诺肝素优于依诺肝素(40mg,qd)比较治疗后不同时间速碧林和依诺肝素组患者有症状VTE的发生率 *：p=0.01 有症状VTE包括肺栓塞*Simonneau G, et al. J Thromb Haemost 2006 Jun 21 7.311.502468101214速碧林组依诺肝素组发生率（）速碧林速碧林(0.3ml,qd) 的出血发生率的出血发生率低于依诺肝素低于依诺肝素(4
15、0mg,qd) 比较速碧林和依诺肝素组患者出血的发生率（第12天） *：p=0.0012 *Simonneau G, et al. J Thromb Haemost 2006 Jun 21 肝素诱导的血小板减少性紫癜肝素诱导的血小板减少性紫癜(HIT)肝素是目前临床应用最为广泛的药物之一，但是目前对HIT这种潜在的不良事件的认识严重不足美国每年有500万患者接受肝素治疗，HIT的发生率为1-5%，即有10万人发生HIT，还有2-5万人发生血栓性并发症许多发生HIT的患者没有得到及时诊断Complications of CatheterizationComplications of Cathet
16、erizationComplications of CatheterizationCardiovascular InterventionCardiovascular InterventionCardiovascular Intervention肝素诱导的血小板减少症(HIT)的作用机理免疫球蛋白免疫球蛋白G抗体抗体(IgG)肝素肝素血小板因子血小板因子4(PF4)Warkentin T. HIT Lessons learned. Journal of Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis;2006 ( 1-2);50-7免疫复合物与免疫复合
17、物与血小板血小板Fc受体结合受体结合 血小板减少症血小板减少症 血栓血栓免疫复合物免疫复合物(PF4-肝素肝素-IgG)血小板激活血小板激活血小板聚集血小板聚集凝血系统激活凝血系统激活HIT诊断标准诊断标准血小板计数从基线水平降低50%，可有也可无血栓性并发症典型症状出现在使用肝素后5-14天，无论使用多大剂量、何种类型或何种途径，发生HIT风险相当1型HIT表现为短暂、轻微和非免疫介导，发生较早，一般在开始治疗后4天内。1型HIT通常没有症状，并可逆转2型HIT严重，为非一过性并且由免疫介导，常发生在开始肝素治疗后4-14天，但也可早至12小时。2型HIT通常有血栓性并发症目前PCI患者通常
18、是早期出院，结果给诊断HIT带来很大困难。许多接受肝素治疗的CAD患者可以再次发生血栓，此时应注意鉴别速碧林临床研究依诺肝素临床研究达肝素临床研究LMWH与UFH的荟萃分析研究不同LMWH之间的对照研究新型抗凝药物-磺达肝素LMWH应用现状与选择应用现状与选择磺达肝素磺达肝素商品名：安卓预防VTE适应症已获中国SFDA批准，_年下半年上市ACS适应症_年欧洲获得批准，_年_月中国获批IIaIIaII II纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白凝块纤维蛋白凝块外源性途径外源性途径内源性途径内源性途径ATXaXaATAT 磺达肝素磺达肝素XaXa抗凝血酶抗凝血酶磺达肝素：第一个磺达肝素：第一个Xa因子抑制剂
19、因子抑制剂Adapted with permission from Adapted with permission from TurpieTurpie AGG AGG et al. et al. N N EnEnglgl J Med.J Med. 2001;3442001;344:619.:619.凝血酶凝血酶NSTE ACS患者，胸部不适患者，胸部不适60岁，岁，ST段段，心肌坏死标志物，心肌坏死标志物磺达肝素磺达肝素OASIS5 研究设计：随机、双盲研究设计：随机、双盲, 阿司匹林、氯吡格雷、阿司匹林、氯吡格雷、GP IIb/IIIa抑制剂抑制剂 , 根据当地实际情况制定导管根据当地实际情
20、况制定导管/PCI计划计划 随机分组随机分组依诺肝素依诺肝素1 mg/kg sc 每日每日2次次主要终点：主要终点：疗效：疗效：第第9天死亡、天死亡、MI、难治性心肌缺血、难治性心肌缺血(RI)安全性：安全性：第第9天严重出血天严重出血风险获益：风险获益：第第9天死亡、天死亡、MI、难治性心肌缺血、严重出血、难治性心肌缺血、严重出血次要终点：次要终点：在在30天和天和6个月个月分别分别观察上面每一组分观察上面每一组分 假设：假设：首先检验非劣效性，然后检验优效性首先检验非劣效性，然后检验优效性结果结果PCI 6 h， IV UFH同时用同时用IIb/IIIa 抑制剂抑制剂 65 U/kg不用不
21、用IIb/IIIa 抑制剂抑制剂 100 U/kgPCI 6 h： IV磺达肝素磺达肝素 2.5 mg同时用同时用:以及以及5.0 mg不用不用IIb/IIIa抑制剂抑制剂排除排除年龄年龄 21岁岁 存在任何依诺肝素禁忌存在任何依诺肝素禁忌出血性卒中出血性卒中 3 mg/dL/265 umol/LN=20,0002.5 mg sc 每日每日1次次时间（天）时间（天）累计风险累计风险0.00.010.020.030.040123456789风险比风险比 0.53 95% CI 0.45-0.62 P0.00001OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;3
22、54:1464-76依诺肝素依诺肝素磺达肝素磺达肝素OASIS5研究治疗研究治疗9天的严重出血风险磺达肝素天的严重出血风险磺达肝素与依诺肝素相比，降低严重出血风险与依诺肝素相比，降低严重出血风险48%时间（天）时间（天）累计风险累计风险0.00.010.020.03036912151821242730风险比风险比 0.83 95% CI 0.71-0.97P=0.022依诺肝素依诺肝素磺达肝素磺达肝素OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76OASIS5研究治疗研究治疗30天死亡事件天死亡事件磺达肝素与依磺达肝素与依诺肝素相比，降低
23、死亡事件主要终点诺肝素相比，降低死亡事件主要终点17%磺达肝素磺达肝素The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30OASIS612,092 STEMI 患者患者12小时小时 内症状发作内症状发作随机随机随机随机标准治疗标准治疗磺达肝素明显降低磺达肝素明显降低30天的死亡及再梗死率天的死亡及再梗死率UFH 或或 空白对照空白对照磺达肝素磺达肝素HR: 0.8695% CI: 0.77-0.96p=0.00800.020.040.060.080.100.120.140.16036912151821242730累积危险率累积危险率天天磺达肝素磺达肝素:
24、 9.7% (585 事件事件)UFH 或或 空白对照空白对照: 11.2% (677 事件事件)The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-3000.0020.0040.0060.0080.0100.0120.0140.016HR: 0.79(95% CI: 0.58-1.09)p=0.15累积危险率累积危险率天天036912301518212427UFH 或或 空白对照空白对照磺达肝素磺达肝素磺达肝素磺达肝素: 1.0% (61 事件事件)UFH 或或 空白对照空白对照: 1.3% (79 事件事件)The OASIS-6 Trial Group
25、. JAMA 2006;295:1519-30磺达肝素并没有增加磺达肝素并没有增加30天严重出血事件发生天严重出血事件发生磺达肝素的优势与局限磺达肝素的优势与局限获益明确优于依诺肝素出血和缺血的相对风险显著降低填补治疗建议中的空白单用有导管血栓风险，PCI术中应与UFH合用Complications of CatheterizationComplications of CatheterizationComplications of CatheterizationCardiovascular InterventionCardiovascular InterventionCardiovascula
26、r Intervention肝素 低分子肝素 磺达肝癸钠 普通肝素普通肝素 低分子肝素低分子肝素 磺达肝癸钠磺达肝癸钠1. 蛋白、内皮细胞、巨噬细胞蛋白、内皮细胞、巨噬细胞 高高 低低 无无2. 生物利用度生物利用度(SC) 15-30% 90% 100%3. 激活血小板激活血小板 强强 弱弱 无无4. 血小板血小板4因子中和因子中和 强强 弱弱 无无5. 肝素诱导的血小板减少症（肝素诱导的血小板减少症（HIT) 1% 0.1% 0%6. 监测抗凝活性监测抗凝活性 常规常规 非常规非常规 不需要不需要7. 根据体重调整根据体重调整 需要需要 需要需要 不需要不需要8. 骨质疏松症骨质疏松症 高高 低低 无无9. 清除方式清除方式 网状内皮网状内皮/肾脏肾脏 网状内皮网状内皮/肾脏肾脏 肾脏肾脏10. 半衰期（半衰期（SC) 2h 3-5h 17h11. 鱼精蛋白中和鱼精蛋白中和 可以可以 部分部分 不可以不可以 谢谢大家！谢谢大家！
