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1、1第二章第二章药物溶液的形成理论药物溶液的形成理论Formative theory of pharmacy solution药学系药剂教研室药学系药剂教研室张张 劲劲object 掌握掌握 溶解度、溶解速度的概念；溶解度、溶解速度的概念； 增加药物溶解度的药剂学方法。增加药物溶解度的药剂学方法。 熟悉熟悉 药用溶剂种类、特性；药用溶剂种类、特性； 影响药物溶解度的因素。影响药物溶解度的因素。溶液的形成溶液的形成 -制备液体制剂的基础制备液体制剂的基础1 药用溶剂的种类及性质药用溶剂的种类及性质溶溶液液状状态态的的制制剂剂注射剂注射剂合剂、芳香水剂、糖浆剂、合剂、芳香水剂、糖浆剂、溶液剂、酊剂溶
2、液剂、酊剂洗剂、搽剂、灌肠剂、含漱剂、洗剂、搽剂、灌肠剂、含漱剂、滴耳剂、滴鼻剂滴耳剂、滴鼻剂高分子溶液剂高分子溶液剂一、药用溶剂的种类一、药用溶剂的种类 1、水水 water 最常用最常用 纯化水、注射用水或无菌注射用水等。纯化水、注射用水或无菌注射用水等。 2、非水溶剂非水溶剂 醇与多元醇类醇与多元醇类 乙醇、丙二醇、甘油乙醇、丙二醇、甘油 醚类醚类 四氢糠醛聚乙二醇醚四氢糠醛聚乙二醇醚 酰胺类酰胺类 二甲基甲酰胺二甲基甲酰胺 酯类酯类 乳酸乙酯、三醋酸甘油酯乳酸乙酯、三醋酸甘油酯 植物油类植物油类 花生油、玉米油花生油、玉米油 亚砜类亚砜类 二甲基亚砜二甲基亚砜 (DMSO)二、药用溶剂
3、的性质二、药用溶剂的性质 1. 介电常数介电常数 dielectric constant 将相反电荷在溶液中分开的能力。将相反电荷在溶液中分开的能力。 反映溶剂分子的极性大小。反映溶剂分子的极性大小。 溶剂的电容值溶剂的电容值电容器在真空时电容器在真空时的电容值的电容值7溶剂按介电常数溶剂按介电常数( )大小进行分类大小进行分类:极性溶剂极性溶剂 40: 水水, , 甘油甘油, , DMSO半极性溶剂半极性溶剂 40: 乙醇乙醇, ,丙二醇丙二醇, ,聚乙二醇聚乙二醇. .非极性溶剂非极性溶剂 药物分子与溶剂分子间的作用力药物分子与溶剂分子间的作用力 药物溶解度小药物溶解度小21药药物物溶溶解
4、解涉涉及及药药物物分分子子间间、溶溶剂剂分分子子间间、药物分子与溶剂分子间的相互作用力。药物分子与溶剂分子间的相互作用力。分子间的相互作用力有以下四种分子间的相互作用力有以下四种: a.离子离子偶极作用力偶极作用力 b.离子离子-诱导偶极作用力诱导偶极作用力 c.范德华引力范德华引力 d.氢键氢键 分子间氢键分子间氢键-溶解度溶解度分子内氢键分子内氢键-极性溶剂中溶解度极性溶剂中溶解度22增加药物溶解度增加药物溶解度: 制成可溶性盐制成可溶性盐 有机弱酸弱碱性药物制成可溶性盐有机弱酸弱碱性药物制成可溶性盐 溶解度溶解度 引入亲水基团引入亲水基团 溶解度溶解度 阴离子亲水基：阴离子亲水基： -S
5、O3Na、-CH2OSO2Na、-COONa、-OH等；等； 阳离子亲水基阳离子亲水基: : 氨基、季铵基等；氨基、季铵基等； 如如VK3分子中引入分子中引入-SO3HNa制成注射剂。制成注射剂。23 部分弱酸、弱碱性药物及其盐溶解度（部分弱酸、弱碱性药物及其盐溶解度（2020）弱电解质弱电解质 溶解度溶解度 盐盐 溶解度溶解度青霉素青霉素G水杨酸水杨酸乙酰水杨酸乙酰水杨酸磺胺嘧啶磺胺嘧啶苯巴比妥苯巴比妥阿托品阿托品普鲁卡因普鲁卡因可卡因可卡因可待因可待因罂粟碱罂粟碱弱弱 酸酸 弱弱 碱碱 微溶微溶1：4601：3001：130001：10001：4551：2001：6001：1201：100
6、00青霉素青霉素G钠钠水杨酸水杨酸钠钠乙酰水杨酸乙酰水杨酸钙钙磺胺嘧啶磺胺嘧啶钠钠苯巴比妥苯巴比妥钠钠硫酸硫酸阿托品阿托品盐酸盐酸普鲁卡因普鲁卡因盐酸盐酸可卡因可卡因盐酸盐酸可待因可待因盐酸盐酸罂粟碱罂粟碱1：501：0.91：61：21：1 1：0.41：11：0.4 1：2.31：40242）溶剂化作用与水合作用溶剂化作用与水合作用 溶剂化是描述药物分子或离子与溶剂分子溶剂化是描述药物分子或离子与溶剂分子的结合作用，如果溶剂是水就是水合作用。的结合作用，如果溶剂是水就是水合作用。 药物离子的水合作用与离子性质有关药物离子的水合作用与离子性质有关, , 阳离子和水之间的作用力很强；阳离子和水
7、之间的作用力很强； 离子大小以及离子表面积是水分子极化的决定因离子大小以及离子表面积是水分子极化的决定因素。离子的水合数目随离子半径增大而降低。素。离子的水合数目随离子半径增大而降低。 一般单价阳离子结合一般单价阳离子结合4 4个水分子。个水分子。 253 3）多晶型的影响）多晶型的影响 多晶型多晶型polymorphism 同一化构的药物，由于结晶条件（如溶剂、同一化构的药物，由于结晶条件（如溶剂、温度、冷却速度等）不同温度、冷却速度等）不同形成结晶时分子形成结晶时分子排列、晶格结构不同而形成。排列、晶格结构不同而形成。晶型不同，导致晶格能不同，晶型不同，导致晶格能不同， 药物的熔点、溶解速
8、度、溶解度等亦不同。药物的熔点、溶解速度、溶解度等亦不同。26无定型无定型amorphous forms 无结晶结构的药物，无晶格束缚，自由能无结晶结构的药物，无晶格束缚，自由能大，所以溶解度和溶解速度较结晶型大。大，所以溶解度和溶解速度较结晶型大。伪多晶型伪多晶型pseudopolymorphism 药物结晶过程中，溶剂分子进入晶格使结药物结晶过程中，溶剂分子进入晶格使结晶型改变，形成药物的溶剂化物。如溶剂为晶型改变，形成药物的溶剂化物。如溶剂为水即为水合物。水即为水合物。 溶解度和溶解速度：水合物无水物有机化物溶解度和溶解速度：水合物无水物有机化物 27药物溶剂化对药物熔点和溶解度的影响药
9、物溶剂化对药物熔点和溶解度的影响药物药物溶剂溶剂熔点熔点 25溶解度溶解度 mg/ml氨苄青霉素氨苄青霉素无水物无水物20010.10水（水（3：1）2037.60苯乙哌啶酮苯乙哌啶酮无水物无水物680.92水（水（1：1）830.26琥珀酰磺胺嘧啶琥珀酰磺胺嘧啶无水物无水物1880.39戊醇（戊醇（1：1）1910.80水（水（1：1）-0.10丙酮缩氟氢羟龙丙酮缩氟氢羟龙无水物无水物2200.06乙酸乙酯乙酸乙酯（0.5：1）-0.15戊醇（戊醇（7：1）-0.334 4）粒子的大小的影响）粒子的大小的影响 可溶性药物，粒子大小对溶解度影响不大可溶性药物，粒子大小对溶解度影响不大; ; 难
10、溶性药物粒径难溶性药物粒径2000nm时对溶解度无影响。时对溶解度无影响。 粒径粒径0.1100nm时，溶解度随粒径时，溶解度随粒径 而而 。例如例如 硫酸钙在硫酸钙在25水中溶解度水中溶解度:当当r2000nm时，溶解度为时，溶解度为15.33mmol/L；当当r=300nm时，溶解度为时，溶解度为18.2mmol/L。5) 温度影响温度影响 取决于溶解过程是吸热还是放热取决于溶解过程是吸热还是放热 Hs 0 ，溶解度随温度溶解度随温度而而； Hs 0，溶解度随温度溶解度随温度而而。 如如:煮沸可除去水中大部分煮沸可除去水中大部分O2 O2在水中的溶解度：在水中的溶解度：0oC 10.19
11、ml/L; 50oC 3.85 ml/L; 100oC 06) pH与同离子效应与同离子效应 a. pH值的影响值的影响 pHm 弱酸沉淀析出的弱酸沉淀析出的pH; 弱碱溶解时的最高弱碱溶解时的最高pH值。值。 b.同离子效应同离子效应 药物的解离型或盐型药物的解离型或盐型是限制溶解的组分是限制溶解的组分，其饱和溶液中加入含相同离子化合物时其饱和溶液中加入含相同离子化合物时溶解度溶解度 。31例如例如: 磺胺嘧啶的磺胺嘧啶的pKa=6.48， P22 ：式：式2-6 特性溶解度特性溶解度S0=3.07 10-4mol/L， 临床临床:磺胺嘧啶注射液浓度为磺胺嘧啶注射液浓度为0.2g/ml，常稀
12、，常稀释成释成4.0 10-2mol/L（1.0%药液）后静脉滴注，药液）后静脉滴注，因此输液的因此输液的pH应控制在多少？应控制在多少？输液的输液的pH值不得低于值不得低于8.59，32v7)混合溶剂的影响混合溶剂的影响 混合溶剂混合溶剂 能与水任意比例混合而能与水任意比例混合而 难难溶性药物溶解度的溶性药物溶解度的溶剂溶剂. . 常与水组成混合溶剂的有：常与水组成混合溶剂的有：常与水组成混合溶剂的有：常与水组成混合溶剂的有： 乙醇、乙醇、 丙二醇、丙二醇、 甘油、甘油、 聚乙二醇等。聚乙二醇等。 33l潜溶潜溶 cosolvency 在混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的在混合溶剂中各溶剂
13、在某一比例时，药物的溶解度出现极大值的现象称为溶解度出现极大值的现象称为。 此混合溶剂称为此混合溶剂称为潜溶剂潜溶剂cosolvent。90%乙醇乙醇潜溶剂提高药物溶解度的原因：潜溶剂提高药物溶解度的原因： 两种溶剂间发生氢键缔合两种溶剂间发生氢键缔合 改变原来溶剂的介电常数改变原来溶剂的介电常数 好的潜溶剂好的潜溶剂 一般是一般是 25-80 25-80eg. Inj. Digoxin 40%丙二醇丙二醇，10%乙醇乙醇; Inj. Diazepam 40%丙二醇，丙二醇， 10%乙醇。乙醇。35l8) 添加物的影响添加物的影响 a.助溶剂助溶剂 hydrotropy agent 难溶性药物
14、加入第三种物质在溶剂中形难溶性药物加入第三种物质在溶剂中形成成可溶性络合物可溶性络合物、复盐复盐或或缔合物缔合物而增加溶解而增加溶解度度, ,此物质称此物质称。加适量加适量KI KI3络合物，溶解度络合物，溶解度。I2 在水中的溶解度在水中的溶解度 1:2950;5%复方碘溶液如何配制复方碘溶液如何配制常用的助溶剂可分为两大类：常用的助溶剂可分为两大类： 某些有机酸及其钠盐某些有机酸及其钠盐 如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等；钠等； 酰胺类化合物酰胺类化合物 如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等。如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等。 常见难溶性药物及其助溶剂常
15、见难溶性药物及其助溶剂 p.24 b. 增溶剂增溶剂 solubilizer 增溶剂的最适增溶剂的最适HLB值为值为1518。 常用的增溶剂常用的增溶剂: : 聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类等聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类等。 表面活性剂的增溶作用，是表面活性剂表面活性剂的增溶作用，是表面活性剂在水中形成在水中形成“胶束胶束”（micelles）的结果。的结果。 38增溶机理示意图增溶机理示意图 增溶质增溶质4.含聚氧乙烯含聚氧乙烯基的非离子表基的非离子表面活性剂胶团面活性剂胶团1,2,3. 离子离子型表面活型表面活性剂性剂1.1.增加难溶性药物溶解度，增加难溶性药物溶解度，2.2.制剂稳定性
16、较好制剂稳定性较好( (防止氧化、水解防止氧化、水解) )增溶意义增溶意义39 影响增溶的因素影响增溶的因素 p.24p.24 增溶剂的种类；增溶剂的种类； 增溶质的性质；增溶质的性质； 加入的顺序；加入的顺序； 增溶剂的用量。增溶剂的用量。40n二、药物的溶解速度二、药物的溶解速度1. 溶解速度溶解速度 单位时间药物溶解进入溶液的量。单位时间药物溶解进入溶液的量。溶解过程的溶解过程的两个连续阶段两个连续阶段扩散作用扩散作用412. 影响溶解速度的因素影响溶解速度的因素 p.25固体药物的粒径和表面积固体药物的粒径和表面积 粒径越小，表面积越大，溶解速度粒径越小，表面积越大，溶解速度 温度温度
17、 温度温度，溶解速度，溶解速度 扩散系数扩散系数 扩散系数扩散系数，溶解速度，溶解速度 扩散层的厚度扩散层的厚度 扩散层薄，溶解速度扩散层薄，溶解速度快快。 423 药物溶液的性质与测定方法药物溶液的性质与测定方法v自学自学vp.252-25543A型题型题v对药物溶解度不产生影响的因素是对药物溶解度不产生影响的因素是 A.药物的极性药物的极性 B.药物的晶型药物的晶型 C.溶剂的量溶剂的量 D.溶剂的极性溶剂的极性 E.温度温度v苯甲酸钠存在下，咖啡因的溶解度由苯甲酸钠存在下，咖啡因的溶解度由1：50增至增至1：1.2，苯甲酸钠的作用是苯甲酸钠的作用是 A. 增溶剂增溶剂 B. 助溶剂助溶剂
18、 C. 防腐防腐剂剂 D.增大离子强度增大离子强度 E. 止痛剂止痛剂44l名词解释名词解释: : 溶解度溶解度 溶解速度溶解速度 潜溶剂潜溶剂 助溶剂助溶剂 增溶剂增溶剂l简答题简答题: : 1.简述影响药物溶解度的因素。简述影响药物溶解度的因素。 2.增加药物溶解度的方法有哪些增加药物溶解度的方法有哪些?45药剂学读书报告药剂学读书报告 -占总成绩占总成绩30% 题目自选题目自选 药物制剂新进展；药物制剂新进展； 药用新辅料研究进展；药用新辅料研究进展； 药物新剂型研究现状；药物新剂型研究现状； 制剂生产工艺新进展；制剂生产工艺新进展； 生物技术药物制剂的研究与进展；生物技术药物制剂的研究
19、与进展； 中药新剂型的研究与开发；中药新剂型的研究与开发； 46综述报告基本要求:1、按、按论文格式规范论文格式规范要求，文中引用参考文献应有角码标要求，文中引用参考文献应有角码标示，如示，如5 。2、字数字数 3000字字/篇。篇。3、参考文献参考文献 10篇，其中英文文献篇，其中英文文献3篇，查近篇，查近5年的文年的文献。献。引用的文献全文及综述引用的文献全文及综述以文件夹形式写清姓名发以文件夹形式写清姓名发至至 备检。备检。4、综述不得直接从网上复制，查实即为、综述不得直接从网上复制，查实即为0分分。5、请于、请于11月月15日前日前完成并上交。完成并上交。47综述 综而述之v“综综”
20、就是就是广、详、实广、详、实广广：范围要广范围要广，即阅读的，即阅读的文献要广，文献要广， 要广集百家；要广集百家； 详详：详细详细，要全面细致，要全面细致， 力避遗漏；力避遗漏； 实实: 要心领神会、要心领神会、准确把握文章的精髓。准确把握文章的精髓。48 “述述”v 即评述，评述是对所读文章的精髓，即评述，评述是对所读文章的精髓，众家的学说进行众家的学说进行列举、归纳、重组列举、归纳、重组、评、评述包括述包括: :v 肯定、肯定、 否定；否定；v 点贬谬误、褒誉创新、点贬谬误、褒誉创新、 就要就要评的合理评的合理， 述的透彻述的透彻. . 49例：例：多囊脂质体的研究进展多囊脂质体的研究进
21、展 前言前言 1、 MVL与普通脂质体的区别与普通脂质体的区别 2、 MVL的制备的制备 3、 MVL的应用的应用 结语结语1.1制备方法不同；制备方法不同；1.2结构与粒径大小不同结构与粒径大小不同1.3组成不同组成不同1.4被包裹药物性质不同被包裹药物性质不同1.5给药途径不同给药途径不同1.6缓释时间不同缓释时间不同二次乳化法及影响因素二次乳化法及影响因素3.1抗肿瘤抗肿瘤3.2抗感染抗感染 3.2.1 中枢神经系统感染中枢神经系统感染 3.2.2 病毒性视网膜炎病毒性视网膜炎 3.2.3细菌性角膜炎细菌性角膜炎 3.2.4细菌性软组织和手术感染细菌性软组织和手术感染3.3治疗疼痛治疗疼痛3.4包封大分子物质包封大分子物质中国新药杂志中国新药杂志 2006， 15（15）：）：1243-1246
