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1、 第三节第三节 肌肉蛋白与肌肉运动肌肉蛋白与肌肉运动肌肉收缩（肌肉收缩（肌肉收缩（肌肉收缩（muscle contraction) muscle contraction) 是最完善的细胞运动是最完善的细胞运动是最完善的细胞运动是最完善的细胞运动肌肉是效力极高的换能器，肌肉是效力极高的换能器，肌肉是效力极高的换能器，肌肉是效力极高的换能器，ATPATP化学能化学能化学能化学能机械能机械能机械能机械能收缩过程依靠收缩蛋白（肌球蛋白、肌动蛋白）及起调节收缩过程依靠收缩蛋白（肌球蛋白、肌动蛋白）及起调节收缩过程依靠收缩蛋白（肌球蛋白、肌动蛋白）及起调节收缩过程依靠收缩蛋白（肌球蛋白、肌动蛋白）及起调节
2、作用的原肌球蛋白、肌原蛋白和作用的原肌球蛋白、肌原蛋白和作用的原肌球蛋白、肌原蛋白和作用的原肌球蛋白、肌原蛋白和CaCa2+2+的相互作用的相互作用的相互作用的相互作用 一一 肌纤维的肌纤维的 分子构成：分子构成：肌肉肌肉肌肉肌肉 肌细胞肌细胞肌细胞肌细胞 肌纤维肌纤维肌纤维肌纤维 肌原纤维肌原纤维肌原纤维肌原纤维 ( (I I带带带带+A+A带）带）带）带） 细丝细丝细丝细丝 + + 粗丝粗丝粗丝粗丝肌节肌节肌节肌节: :两两两两z z线之间线之间线之间线之间粗丝和细丝的相对运动是肌肉收缩的基础粗丝和细丝的相对运动是肌肉收缩的基础粗丝和细丝的相对运动是肌肉收缩的基础粗丝和细丝的相对运动是肌肉
3、收缩的基础二二 粗丝粗丝(thick filament)结构：结构：构成构成构成构成: : 肌球蛋白肌球蛋白肌球蛋白肌球蛋白(myosin)(myosin)， 2H , 4L 2H , 4L（L L1 1, 2 , 2 x xL L2 2 , L, L3 3） 肌球蛋白头部功能区：肌球蛋白头部功能区：肌球蛋白头部功能区：肌球蛋白头部功能区： 肌动蛋白结合位肌动蛋白结合位肌动蛋白结合位肌动蛋白结合位 ATP ATP酶活性部位酶活性部位酶活性部位酶活性部位聚合聚合聚合聚合: : 肌球蛋白分子尾部肌球蛋白分子尾部肌球蛋白分子尾部肌球蛋白分子尾部 对尾部地反向排列，成一对尾部地反向排列，成一对尾部地反
4、向排列，成一对尾部地反向排列，成一 束粗丝，分子的头朝向两束粗丝，分子的头朝向两束粗丝，分子的头朝向两束粗丝，分子的头朝向两 端，并露出粗丝表面。端，并露出粗丝表面。端，并露出粗丝表面。端，并露出粗丝表面。复绕复绕 - helix三三 细丝细丝(thin filament)结构：结构： 肌动蛋白肌动蛋白肌动蛋白肌动蛋白: : 原肌球蛋白原肌球蛋白原肌球蛋白原肌球蛋白: : 肌原蛋白肌原蛋白肌原蛋白肌原蛋白= 7: 1 :1= 7: 1 :1 1. 肌动蛋白肌动蛋白(actin) 球型球型球型球型(G(G型型型型): ): 单肽链折叠形成的球型单肽链折叠形成的球型单肽链折叠形成的球型单肽链折叠形
5、成的球型 纤维型纤维型纤维型纤维型(F(F型型型型): ): 由球型聚合形成长纤维由球型聚合形成长纤维由球型聚合形成长纤维由球型聚合形成长纤维 功能功能功能功能: : 球型单体表面有肌球蛋白结合位，与肌球蛋白分子球型单体表面有肌球蛋白结合位，与肌球蛋白分子球型单体表面有肌球蛋白结合位，与肌球蛋白分子球型单体表面有肌球蛋白结合位，与肌球蛋白分子 头部结合成肌动球蛋白。头部结合成肌动球蛋白。头部结合成肌动球蛋白。头部结合成肌动球蛋白。 纤维型肌动蛋白可以提高肌球蛋白头部纤维型肌动蛋白可以提高肌球蛋白头部纤维型肌动蛋白可以提高肌球蛋白头部纤维型肌动蛋白可以提高肌球蛋白头部ATPATP酶活性酶活性酶活
6、性酶活性 2.2. 原肌球蛋白原肌球蛋白原肌球蛋白原肌球蛋白(protomyosin):(protomyosin): 双股双股双股双股helixhelix，棒状直径，棒状直径，棒状直径，棒状直径20 A20 A ， 长长长长490A490A ，每分子覆盖，每分子覆盖，每分子覆盖，每分子覆盖7 7个个个个GG型肌动球蛋型肌动球蛋型肌动球蛋型肌动球蛋白白白白 3. 3. 肌原蛋白肌原蛋白肌原蛋白肌原蛋白(troponin(troponin，Tn):Tn): 原肌球蛋白结合亚基原肌球蛋白结合亚基原肌球蛋白结合亚基原肌球蛋白结合亚基(Tn T) (Tn T) ：与原肌球蛋白结合：与原肌球蛋白结合：与原
7、肌球蛋白结合：与原肌球蛋白结合 抑制亚基抑制亚基抑制亚基抑制亚基 (Tn I)(Tn I)：与肌动蛋白结合，其抑制作用：与肌动蛋白结合，其抑制作用：与肌动蛋白结合，其抑制作用：与肌动蛋白结合，其抑制作用 肌钙蛋白肌钙蛋白肌钙蛋白肌钙蛋白(Tn C)(Tn C)：Ca Ca 2+2+结合，是一个钙调节蛋白。结合，是一个钙调节蛋白。结合，是一个钙调节蛋白。结合，是一个钙调节蛋白。四四 肌肉收缩的分子机理：肌肉收缩的分子机理：（一）钙离子对肌肉收缩的调节作用：（一）钙离子对肌肉收缩的调节作用：肌肉舒张时，肌肉舒张时，肌肉舒张时，肌肉舒张时， Ca Ca 2+2+1010-7-7 M M， Ca Ca
8、 2+2+储存在肌质网储存在肌质网储存在肌质网储存在肌质网 CaCa2+2+ 介于介于介于介于10 10 -7-7 10 10 -5-5 M M时，肌肉收缩：时，肌肉收缩：时，肌肉收缩：时，肌肉收缩： TnC TnC与与与与Ca Ca 2+2+结合，使自身三亚基紧密结合，解除抑制。结合，使自身三亚基紧密结合，解除抑制。结合，使自身三亚基紧密结合，解除抑制。结合，使自身三亚基紧密结合，解除抑制。 肌动蛋白与肌球蛋白形成肌动球蛋白肌动蛋白与肌球蛋白形成肌动球蛋白肌动蛋白与肌球蛋白形成肌动球蛋白肌动蛋白与肌球蛋白形成肌动球蛋白 横桥结构横桥结构横桥结构横桥结构 肌球蛋白中肌球蛋白中肌球蛋白中肌球蛋白
9、中ATPATP 酶水解酶水解酶水解酶水解ATPATP供能供能供能供能 , ,迫使横桥改变角迫使横桥改变角迫使横桥改变角迫使横桥改变角 度，细丝沿着粗度，细丝沿着粗度，细丝沿着粗度，细丝沿着粗 丝滑动丝滑动丝滑动丝滑动 肌肉收缩肌肉收缩肌肉收缩肌肉收缩( (二二二二) ATP) ATP参与参与参与参与肌肉收缩过程：肌肉收缩过程：肌肉收缩过程：肌肉收缩过程：第四节第四节 G蛋白系统与信息传递蛋白系统与信息传递一一 信息分子与受体：信息分子与受体：1. 1. 信息分子信息分子信息分子信息分子： 细胞间进行信息传递的一类化合物。包括第一信使（胞细胞间进行信息传递的一类化合物。包括第一信使（胞细胞间进行
10、信息传递的一类化合物。包括第一信使（胞细胞间进行信息传递的一类化合物。包括第一信使（胞外的信息分子，包括神经递质、激素、细胞因子等）和第二外的信息分子，包括神经递质、激素、细胞因子等）和第二外的信息分子，包括神经递质、激素、细胞因子等）和第二外的信息分子，包括神经递质、激素、细胞因子等）和第二信使。信使。信使。信使。信息细胞信息细胞信息细胞信息细胞：向胞外分泌信息分子的细胞。：向胞外分泌信息分子的细胞。：向胞外分泌信息分子的细胞。：向胞外分泌信息分子的细胞。靶细胞靶细胞靶细胞靶细胞：接受第一信使信息传递作用的相应细胞。：接受第一信使信息传递作用的相应细胞。：接受第一信使信息传递作用的相应细胞。
11、：接受第一信使信息传递作用的相应细胞。信息分子作用于靶细胞的方式：信息分子作用于靶细胞的方式：信息分子作用于靶细胞的方式：信息分子作用于靶细胞的方式：自分泌自分泌自分泌自分泌、旁分泌旁分泌旁分泌旁分泌和和和和内分泌内分泌内分泌内分泌。（1 1）神经递质神经递质神经递质神经递质： 由神经元突触前膜释放，以旁分泌为主。按化学本质分由神经元突触前膜释放，以旁分泌为主。按化学本质分由神经元突触前膜释放，以旁分泌为主。按化学本质分由神经元突触前膜释放，以旁分泌为主。按化学本质分为乙酰胆碱、氨基酸类、胺类及肽类等。为乙酰胆碱、氨基酸类、胺类及肽类等。为乙酰胆碱、氨基酸类、胺类及肽类等。为乙酰胆碱、氨基酸类
12、、胺类及肽类等。 （2 2）激素：）激素：）激素：）激素： 由多细胞生物的特殊细胞合成和分泌。人和高等动物由多细胞生物的特殊细胞合成和分泌。人和高等动物由多细胞生物的特殊细胞合成和分泌。人和高等动物由多细胞生物的特殊细胞合成和分泌。人和高等动物体内激素含氮激素、类固醇激素和脂肪类激素体内激素含氮激素、类固醇激素和脂肪类激素体内激素含氮激素、类固醇激素和脂肪类激素体内激素含氮激素、类固醇激素和脂肪类激素3 3大类。大类。大类。大类。 高等动物体内的水溶性激素（除甲状腺素外）以及前高等动物体内的水溶性激素（除甲状腺素外）以及前高等动物体内的水溶性激素（除甲状腺素外）以及前高等动物体内的水溶性激素（
13、除甲状腺素外）以及前列腺素等，作用于靶细胞的膜表面受体；而类固醇激素和列腺素等，作用于靶细胞的膜表面受体；而类固醇激素和列腺素等，作用于靶细胞的膜表面受体；而类固醇激素和列腺素等，作用于靶细胞的膜表面受体；而类固醇激素和甲状腺素作用于靶细胞的胞内受体。甲状腺素作用于靶细胞的胞内受体。甲状腺素作用于靶细胞的胞内受体。甲状腺素作用于靶细胞的胞内受体。（3 3）细胞因子：）细胞因子：）细胞因子：）细胞因子： 由非腺体细胞分泌的高活性的、特异性强的调节蛋白由非腺体细胞分泌的高活性的、特异性强的调节蛋白由非腺体细胞分泌的高活性的、特异性强的调节蛋白由非腺体细胞分泌的高活性的、特异性强的调节蛋白或肽类，作
14、用于靶细胞后可调节生长和分化等。以自分泌或肽类，作用于靶细胞后可调节生长和分化等。以自分泌或肽类，作用于靶细胞后可调节生长和分化等。以自分泌或肽类，作用于靶细胞后可调节生长和分化等。以自分泌和旁分泌为主。如平滑肌细胞、血小板、巨噬细胞、淋巴和旁分泌为主。如平滑肌细胞、血小板、巨噬细胞、淋巴和旁分泌为主。如平滑肌细胞、血小板、巨噬细胞、淋巴和旁分泌为主。如平滑肌细胞、血小板、巨噬细胞、淋巴细胞等，均可分泌细胞因子。细胞等，均可分泌细胞因子。细胞等，均可分泌细胞因子。细胞等，均可分泌细胞因子。 目前将细胞因子按功能分为生长因子类、造血调节因目前将细胞因子按功能分为生长因子类、造血调节因目前将细胞因
15、子按功能分为生长因子类、造血调节因目前将细胞因子按功能分为生长因子类、造血调节因子类及免疫因子类（白细胞介素、干扰素等）。子类及免疫因子类（白细胞介素、干扰素等）。子类及免疫因子类（白细胞介素、干扰素等）。子类及免疫因子类（白细胞介素、干扰素等）。2. 2. 受体：受体：受体：受体： 靶细胞中能识别第一信使（配体）并与之结合，引起靶细胞中能识别第一信使（配体）并与之结合，引起靶细胞中能识别第一信使（配体）并与之结合，引起靶细胞中能识别第一信使（配体）并与之结合，引起生物学效应的分子。化学本质是具有一定构象的蛋白质。生物学效应的分子。化学本质是具有一定构象的蛋白质。生物学效应的分子。化学本质是具
16、有一定构象的蛋白质。生物学效应的分子。化学本质是具有一定构象的蛋白质。 根据受体结合配体后信息传递方式不同，受体分为：根据受体结合配体后信息传递方式不同，受体分为：根据受体结合配体后信息传递方式不同，受体分为：根据受体结合配体后信息传递方式不同，受体分为：（1 1）质膜受体：位于膜表面，一般是糖蛋白。包括：）质膜受体：位于膜表面，一般是糖蛋白。包括：）质膜受体：位于膜表面，一般是糖蛋白。包括：）质膜受体：位于膜表面，一般是糖蛋白。包括：与与与与GG蛋白偶联受体；蛋白偶联受体；蛋白偶联受体；蛋白偶联受体；具有内在酶结构受体：具有内在酶结构受体：具有内在酶结构受体：具有内在酶结构受体： 如胰岛素和
17、多种生长因子受体具有酪氨酸蛋白激酶如胰岛素和多种生长因子受体具有酪氨酸蛋白激酶如胰岛素和多种生长因子受体具有酪氨酸蛋白激酶如胰岛素和多种生长因子受体具有酪氨酸蛋白激酶（tyrosine protein kinase,TPK)tyrosine protein kinase,TPK)结构域。结构域。结构域。结构域。离子通道型受体：离子通道型受体：离子通道型受体：离子通道型受体： 依赖于神经递质的离子通道或称配体门控通道。如乙依赖于神经递质的离子通道或称配体门控通道。如乙依赖于神经递质的离子通道或称配体门控通道。如乙依赖于神经递质的离子通道或称配体门控通道。如乙酰胆碱受体，可在质膜中形成五边形的阳离
18、子通道。酰胆碱受体，可在质膜中形成五边形的阳离子通道。酰胆碱受体，可在质膜中形成五边形的阳离子通道。酰胆碱受体，可在质膜中形成五边形的阳离子通道。（2 2）胞内受体：）胞内受体：）胞内受体：）胞内受体： 位于胞液或细胞核中，为位于胞液或细胞核中，为位于胞液或细胞核中，为位于胞液或细胞核中，为DNADNA结合蛋白，还含有一个结合蛋白，还含有一个结合蛋白，还含有一个结合蛋白，还含有一个激素结合域。如类固醇激素和甲状腺素。激素结合域。如类固醇激素和甲状腺素。激素结合域。如类固醇激素和甲状腺素。激素结合域。如类固醇激素和甲状腺素。 二二 G蛋白蛋白（guanylate binding proteing
19、uanylate binding protein） ： 即鸟苷酸结合蛋白。即鸟苷酸结合蛋白。即鸟苷酸结合蛋白。即鸟苷酸结合蛋白。 A. Gilman A. Gilman，M. RodbellM. Rodbell（美）因（美）因（美）因（美）因发现发现发现发现GG蛋白及在细胞蛋白及在细胞蛋白及在细胞蛋白及在细胞 内信号转导中的作用，内信号转导中的作用，内信号转导中的作用，内信号转导中的作用， 而获得而获得而获得而获得19941994年年年年NobelNobel 医学医学医学医学/ /生理学奖。生理学奖。生理学奖。生理学奖。GG蛋白种类多达蛋白种类多达蛋白种类多达蛋白种类多达4040 余种，由余种
20、，由余种，由余种，由 、 、 3 3个亚基构成，总分个亚基构成，总分个亚基构成，总分个亚基构成，总分 子量约子量约子量约子量约100kDa100kDa。 G蛋白晶体结构蛋白晶体结构（1） G ：能与能与GTP或或GDP结合，有内在的结合，有内在的GTP酶活性。酶活性。 GTP是是G蛋白活性状态的开关。在活性状态，蛋白活性状态的开关。在活性状态，GTP的最后一的最后一个磷酸基团与个磷酸基团与 G 表面的环状结构（红色）相连，使环处于紧表面的环状结构（红色）相连，使环处于紧密状态。当密状态。当GTP水解成水解成GDP时，该磷酸基被移去，时，该磷酸基被移去，GDP变短不变短不能与此环相连，导致环结构
21、松散，转变为非活性三聚体（左图）能与此环相连，导致环结构松散，转变为非活性三聚体（左图）GTP（2 2）GG ： 在多数在多数在多数在多数GG蛋白中非常类似，蛋白中非常类似，蛋白中非常类似，蛋白中非常类似，分子量分子量分子量分子量36kDa36kDa左右。呈螺旋桨（左右。呈螺旋桨（左右。呈螺旋桨（左右。呈螺旋桨（propellerpropeller）状结构，）状结构，）状结构，）状结构， 起到稳固起到稳固起到稳固起到稳固GGa a 结合受体的作用。结合受体的作用。结合受体的作用。结合受体的作用。（3 3）GG：分子量：分子量：分子量：分子量811kDa811kDa，除，除，除，除GtGt外，大
22、多数外，大多数外，大多数外，大多数GG蛋白的蛋白的蛋白的蛋白的 亚单位亚单位亚单位亚单位都是相同的。都是相同的。都是相同的。都是相同的。 依照依照依照依照 、 两个亚基的不同可以将两个亚基的不同可以将两个亚基的不同可以将两个亚基的不同可以将GG蛋白分为蛋白分为蛋白分为蛋白分为GsGs、GiGi、GtGt等等等等六类。六类。六类。六类。三、三、 G蛋白偶联受体蛋白偶联受体（GPCRs） G G 蛋白偶联受体与质膜上蛋白偶联受体与质膜上蛋白偶联受体与质膜上蛋白偶联受体与质膜上GG蛋白偶联存在，已发现蛋白偶联存在，已发现蛋白偶联存在，已发现蛋白偶联存在，已发现300300种种种种以上。以上。以上。以
23、上。 (1) G(1) G蛋白偶联受体结构：蛋白偶联受体结构：蛋白偶联受体结构：蛋白偶联受体结构： 分子量分子量分子量分子量40-50kDa40-50kDa左右，它们在结构左右，它们在结构左右，它们在结构左右，它们在结构上的共同特征是上的共同特征是上的共同特征是上的共同特征是单一肽链单一肽链单一肽链单一肽链7 7次穿越膜，次穿越膜，次穿越膜，次穿越膜，构构构构成成成成7 7次跨膜受体。次跨膜受体。次跨膜受体。次跨膜受体。肽链的肽链的肽链的肽链的N N末端在胞膜外，末端在胞膜外，末端在胞膜外，末端在胞膜外，C C末端在细胞内。末端在细胞内。末端在细胞内。末端在细胞内。N N末端上常有许多糖基末端
24、上常有许多糖基末端上常有许多糖基末端上常有许多糖基修饰。修饰。修饰。修饰。 G- G-蛋白偶联受体的作用部位主要蛋白偶联受体的作用部位主要蛋白偶联受体的作用部位主要蛋白偶联受体的作用部位主要在细胞内第在细胞内第在细胞内第在细胞内第2 23 3环的跨膜部位。环的跨膜部位。环的跨膜部位。环的跨膜部位。（2 2） 功能：功能：功能：功能： 控制着重要的机体功能，比如控制着重要的机体功能，比如控制着重要的机体功能，比如控制着重要的机体功能，比如身体的一些感觉，还是一类非常重要的药物靶标，当今前身体的一些感觉，还是一类非常重要的药物靶标，当今前身体的一些感觉，还是一类非常重要的药物靶标，当今前身体的一些
25、感觉，还是一类非常重要的药物靶标，当今前5050种最畅销的上市药物中，种最畅销的上市药物中，种最畅销的上市药物中，种最畅销的上市药物中，2525属于属于属于属于GG蛋白受体相关药物。蛋白受体相关药物。蛋白受体相关药物。蛋白受体相关药物。Ca2+可作可作为第二信使启第二信使启动多种多种细胞反胞反应； IP3促进肌浆网或内质网储存的促进肌浆网或内质网储存的Ca2+释放。释放。腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶（AC）G蛋白IP3肌醇磷脂、Ca2+-钙调蛋白激酶（代谢）钙调蛋白激酶（代谢）DG(甘油二酯甘油二酯)-蛋白激酶蛋白激酶C 靶蛋白磷酸化，靶蛋白磷酸化，调节细胞功能调节细胞功能细胞内信使细胞内信使四、
26、四、 G蛋白系统作用方式蛋白系统作用方式离子通道等离子通道等GG蛋白偶联受体蛋白偶联受体蛋白偶联受体蛋白偶联受体信使信使信使信使膜效应酶膜效应酶五、五、 G蛋白系统研究的意义：蛋白系统研究的意义：n n20042004诺贝尔生理学或医学奖（诺贝尔生理学或医学奖（诺贝尔生理学或医学奖（诺贝尔生理学或医学奖（R.AxelR.Axel，L.B. Buck)L.B. Buck)：人体：人体：人体：人体气味受体和嗅觉系统组织方式研究。香气气味受体和嗅觉系统组织方式研究。香气气味受体和嗅觉系统组织方式研究。香气气味受体和嗅觉系统组织方式研究。香气 -受体结合受体结合受体结合受体结合- - GG蛋白蛋白蛋白
27、蛋白-纤毛膜上的离子通道纤毛膜上的离子通道纤毛膜上的离子通道纤毛膜上的离子通道-产生电信号产生电信号产生电信号产生电信号-沿着神沿着神沿着神沿着神经细胞的轴突传送经细胞的轴突传送经细胞的轴突传送经细胞的轴突传送-嗅球。嗅球。嗅球。嗅球。目前的研究认为与心血管疾病有关的主要受体有目前的研究认为与心血管疾病有关的主要受体有目前的研究认为与心血管疾病有关的主要受体有目前的研究认为与心血管疾病有关的主要受体有5 5种：分种：分种：分种：分别是别是别是别是 1 1、 2 2、 1 1肾上腺素能受体、肾上腺素能受体、肾上腺素能受体、肾上腺素能受体、M2-M2-乙酰胆碱能受体乙酰胆碱能受体乙酰胆碱能受体乙酰
28、胆碱能受体及肾素血管紧张素受体。它们均属于及肾素血管紧张素受体。它们均属于及肾素血管紧张素受体。它们均属于及肾素血管紧张素受体。它们均属于G-G-蛋白偶联受体家族。蛋白偶联受体家族。蛋白偶联受体家族。蛋白偶联受体家族。霍乱，百日咳毒素霍乱，百日咳毒素霍乱，百日咳毒素霍乱，百日咳毒素 也是通过也是通过也是通过也是通过GG蛋白起作用。蛋白起作用。蛋白起作用。蛋白起作用。大量滥用的毒品：可卡因，海洛因，大麻等，通过与大量滥用的毒品：可卡因，海洛因，大麻等，通过与大量滥用的毒品：可卡因，海洛因，大麻等，通过与大量滥用的毒品：可卡因，海洛因，大麻等，通过与GG蛋蛋蛋蛋白偶联进入细胞发挥其药性。白偶联进入
29、细胞发挥其药性。白偶联进入细胞发挥其药性。白偶联进入细胞发挥其药性。目前发现：肿瘤细胞与正常细胞间最大的区别在于细胞内目前发现：肿瘤细胞与正常细胞间最大的区别在于细胞内目前发现：肿瘤细胞与正常细胞间最大的区别在于细胞内目前发现：肿瘤细胞与正常细胞间最大的区别在于细胞内的信号转导途径的差异。最近研究证实突变的的信号转导途径的差异。最近研究证实突变的的信号转导途径的差异。最近研究证实突变的的信号转导途径的差异。最近研究证实突变的GG蛋白基因蛋白基因蛋白基因蛋白基因是一种致癌基因。对疾病和致病原因的了解有了很大的幫是一种致癌基因。对疾病和致病原因的了解有了很大的幫是一种致癌基因。对疾病和致病原因的了
30、解有了很大的幫是一种致癌基因。对疾病和致病原因的了解有了很大的幫助，对以后的基因治療將具有重要意义。助，对以后的基因治療將具有重要意义。助，对以后的基因治療將具有重要意义。助，对以后的基因治療將具有重要意义。 第五节第五节 朊病毒蛋白朊病毒蛋白朊病毒朊病毒朊病毒朊病毒(prion(prion或或或或virino): virino): 是不含有核酸的蛋白侵染因子，能造成哺乳动物中枢是不含有核酸的蛋白侵染因子，能造成哺乳动物中枢是不含有核酸的蛋白侵染因子，能造成哺乳动物中枢是不含有核酸的蛋白侵染因子，能造成哺乳动物中枢神经系统机能退化，导致脑组织病变。神经系统机能退化，导致脑组织病变。神经系统机能
31、退化，导致脑组织病变。神经系统机能退化，导致脑组织病变。 目前归属于亚病毒类目前归属于亚病毒类目前归属于亚病毒类目前归属于亚病毒类( (类病毒、拟病毒和朊病毒），类病毒、拟病毒和朊病毒），类病毒、拟病毒和朊病毒），类病毒、拟病毒和朊病毒），是迄今为止发现的最奇特的分子生物。是迄今为止发现的最奇特的分子生物。是迄今为止发现的最奇特的分子生物。是迄今为止发现的最奇特的分子生物。一朊病毒的发现：一朊病毒的发现：羊瘙痒病（羊瘙痒病（羊瘙痒病（羊瘙痒病（scrapie)scrapie)19821982年年年年PrusinerPrusiner提取到致瘙痒因子，并将这种不含核酸的提取到致瘙痒因子，并将这种不
32、含核酸的提取到致瘙痒因子，并将这种不含核酸的提取到致瘙痒因子，并将这种不含核酸的蛋白的感染因子称为蛋白的感染因子称为蛋白的感染因子称为蛋白的感染因子称为朊病毒蛋白朊病毒蛋白朊病毒蛋白朊病毒蛋白(prion protein(prion protein，PrPPrP) )克雅氏病、脑软化症、库鲁病、疯牛病、致命性失眠症等克雅氏病、脑软化症、库鲁病、疯牛病、致命性失眠症等克雅氏病、脑软化症、库鲁病、疯牛病、致命性失眠症等克雅氏病、脑软化症、库鲁病、疯牛病、致命性失眠症等19971997年获得年获得年获得年获得NobelNobel生理及医学奖生理及医学奖生理及医学奖生理及医学奖二二 朊病毒蛋白的结构和
33、生化特性：朊病毒蛋白的结构和生化特性： PrP PrP单体单体单体单体 ( (有一定的侵染力有一定的侵染力有一定的侵染力有一定的侵染力) ) 三聚体三聚体三聚体三聚体 ( (高度侵染力高度侵染力高度侵染力高度侵染力) ) PrP PrP杆状物（杆状物（杆状物（杆状物（10020025nm ) 10020025nm ) PrPPrP丛状物丛状物丛状物丛状物1 PrP1 PrP的生化特性的生化特性的生化特性的生化特性: : PrPPrP是哺乳动物正常基因编码的产物，是含糖的脂锚定蛋白是哺乳动物正常基因编码的产物，是含糖的脂锚定蛋白是哺乳动物正常基因编码的产物，是含糖的脂锚定蛋白是哺乳动物正常基因编
34、码的产物，是含糖的脂锚定蛋白PrPPrP蛋白与调节正常生理节律和神经传导有关。蛋白与调节正常生理节律和神经传导有关。蛋白与调节正常生理节律和神经传导有关。蛋白与调节正常生理节律和神经传导有关。PrPPrPc c ：正常型（野生型：正常型（野生型：正常型（野生型：正常型（野生型) ) ； PrP PrP scsc：致病型：致病型：致病型：致病型生化特点：生化特点：生化特点：生化特点： PrP PrPscsc 对于一些温和的去污剂具有抗溶性。对于一些温和的去污剂具有抗溶性。对于一些温和的去污剂具有抗溶性。对于一些温和的去污剂具有抗溶性。 PrP PrPscsc 具有相对的抗蛋白酶水解的能力。具有相
35、对的抗蛋白酶水解的能力。具有相对的抗蛋白酶水解的能力。具有相对的抗蛋白酶水解的能力。 PrP PrPscsc 和和和和PrPPrPc c 都是通过都是通过都是通过都是通过GPIGPI锚脂结合在膜上，磷酸肌醇磷锚脂结合在膜上，磷酸肌醇磷锚脂结合在膜上，磷酸肌醇磷锚脂结合在膜上，磷酸肌醇磷 酸脂酶使酸脂酶使酸脂酶使酸脂酶使PrPPrPc c 脱落而脱落而脱落而脱落而PrPPrPscsc 不脱落。不脱落。不脱落。不脱落。 特异的抗体只与特异的抗体只与特异的抗体只与特异的抗体只与PrPPrPc c 反应而与反应而与反应而与反应而与PrP PrP scsc 不发生免疫反应，不发生免疫反应，不发生免疫反应
36、，不发生免疫反应， 说明这两种蛋白构象表位有所不同。说明这两种蛋白构象表位有所不同。说明这两种蛋白构象表位有所不同。说明这两种蛋白构象表位有所不同。2 PrP2 PrP的一级结构：的一级结构：的一级结构：的一级结构：PrPPrP基因是一个古老且保守的基因，产物为哺乳动物所必须基因是一个古老且保守的基因，产物为哺乳动物所必须基因是一个古老且保守的基因，产物为哺乳动物所必须基因是一个古老且保守的基因，产物为哺乳动物所必须PrPPrPscsc 和和和和PrPPrPc c 一级结构相同：一级结构相同：一级结构相同：一级结构相同：成熟成熟成熟成熟PrPPrP蛋白蛋白蛋白蛋白: :3335kDa 3335
37、kDa ssssspspCHOCHOS-SS-S1 12222253253C CN N人新生人新生人新生人新生PrP: PrP: CHOCHO2323232232GPIGPI锚钩锚钩锚钩锚钩蛋白酶蛋白酶蛋白酶蛋白酶K K 9090232232GPIGPI锚钩锚钩锚钩锚钩PrPPrP27-30 27-30 或或或或PrPPrP90-23290-232：SPSP区区区区：22aa22aa的信号肽的信号肽的信号肽的信号肽 中部：有中部：有中部：有中部：有5 5个个个个8 8肽肽肽肽+2+2个个个个6 6肽重复序列；肽重复序列；肽重复序列；肽重复序列； C- C-端附近有两个寡糖链和一个二硫键端附近有
38、两个寡糖链和一个二硫键端附近有两个寡糖链和一个二硫键端附近有两个寡糖链和一个二硫键 SSSS区区区区：疏水信号序列，加上：疏水信号序列，加上：疏水信号序列，加上：疏水信号序列，加上GPIGPI脂锚钩时去除脂锚钩时去除脂锚钩时去除脂锚钩时去除3 PrP3 PrP的三维结构：的三维结构：的三维结构：的三维结构： PrPPrPc c与与与与PrPPrPsc sc 由同一基因编码，全部蛋白编码区都位于一个由同一基因编码，全部蛋白编码区都位于一个由同一基因编码，全部蛋白编码区都位于一个由同一基因编码，全部蛋白编码区都位于一个完整的外显子中；在病人或正常人脑中完整的外显子中；在病人或正常人脑中完整的外显子
39、中；在病人或正常人脑中完整的外显子中；在病人或正常人脑中PrP mRNAPrP mRNA的表达水的表达水的表达水的表达水平也相同；同种来源的平也相同；同种来源的平也相同；同种来源的平也相同；同种来源的PrPPrPc c与与与与PrPPrPscsc一级结构相同，一级结构相同，一级结构相同，一级结构相同，aaaa没有没有没有没有共价修饰的差异。共价修饰的差异。共价修饰的差异。共价修饰的差异。CDCD谱和谱和谱和谱和FourierFourier转换红外光谱（转换红外光谱（转换红外光谱（转换红外光谱（FTIRFTIR）研究发现：）研究发现：）研究发现：）研究发现： PrP PrPc c : : 有有有
40、有40% 40% -helix-helix， 3% -sheet 3% -sheet， 可形成可形成可形成可形成4 4个个个个 -helix -helix 区区区区(H1H4) (H1H4) PrP PrPscsc：有：有：有：有30%30% -helix-helix， 43% -sheet 43% -sheet 只有只有只有只有2 2个个个个 -helix -helix 区，区，区，区，H1H1和和和和H2H2转变为转变为转变为转变为-sheet -sheet PrPPrPc c与与与与PrPPrPsc sc 区别在二级结构上，两者是区别在二级结构上，两者是区别在二级结构上，两者是区别在二级
41、结构上，两者是构象同分异构体。构象同分异构体。构象同分异构体。构象同分异构体。三三 PrP分子的构象转变与复制机理：分子的构象转变与复制机理： 1. 1. 种子模型（具核结晶模型）种子模型（具核结晶模型）种子模型（具核结晶模型）种子模型（具核结晶模型）: :要点：一个由少数要点：一个由少数要点：一个由少数要点：一个由少数PrPPrP低聚物构成的种子低聚物构成的种子低聚物构成的种子低聚物构成的种子( (病原病原病原病原) )是转变的是转变的是转变的是转变的限速步骤。可解释朊病毒病具有潜伏期和传染性的问题。限速步骤。可解释朊病毒病具有潜伏期和传染性的问题。限速步骤。可解释朊病毒病具有潜伏期和传染性
42、的问题。限速步骤。可解释朊病毒病具有潜伏期和传染性的问题。 无种子存在时，两种单体可快速转变：无种子存在时，两种单体可快速转变：无种子存在时，两种单体可快速转变：无种子存在时，两种单体可快速转变： 有有有有PrPPrPscsc 种子时，种子时，种子时，种子时，PrPPrPscsc通过与种子结合而稳定，并加通过与种子结合而稳定，并加通过与种子结合而稳定，并加通过与种子结合而稳定，并加速速速速PrPPrPc c向向向向PrPPrPscsc转变。转变。转变。转变。单体：单体：单体：单体：PrPPrPc cPrPPrPScSc极慢极慢极慢极慢单体单体单体单体种子种子种子种子( (晶核晶核晶核晶核) )
43、快快快快快快快快 (2) (2) 定向模式（重折叠模式）：定向模式（重折叠模式）：定向模式（重折叠模式）：定向模式（重折叠模式）： 要点：要点：要点：要点： PrP PrPscsc比比比比PrPPrPc c更稳定，但因存在能障而不能相互转化。更稳定，但因存在能障而不能相互转化。更稳定，但因存在能障而不能相互转化。更稳定，但因存在能障而不能相互转化。但但但但PrPPrPc c分子不断振动会产生一种部分去折叠构象分子不断振动会产生一种部分去折叠构象分子不断振动会产生一种部分去折叠构象分子不断振动会产生一种部分去折叠构象过渡态过渡态过渡态过渡态PrP*PrP*，PrP*PrP*易被外源性易被外源性易
44、被外源性易被外源性PrPPrPscsc模板诱导成为模板诱导成为模板诱导成为模板诱导成为PrPPrPsc sc 。基因突变使基因突变使基因突变使基因突变使PrPPrPc c更容易转化为更容易转化为更容易转化为更容易转化为PrPPrPsc sc ，可以解释朊病毒病具，可以解释朊病毒病具，可以解释朊病毒病具，可以解释朊病毒病具有遗传性的问题。有遗传性的问题。有遗传性的问题。有遗传性的问题。PrPPrPscsc形成可能需有一些蛋白因子参与，如形成可能需有一些蛋白因子参与，如形成可能需有一些蛋白因子参与，如形成可能需有一些蛋白因子参与，如Hsp60Hsp60能障能障能障能障分子振动分子振动分子振动分子振
45、动*总之，朊病毒的复制不需要核酸，是通过总之，朊病毒的复制不需要核酸，是通过总之，朊病毒的复制不需要核酸，是通过总之，朊病毒的复制不需要核酸，是通过PrPPrPscsc分子在特定分子在特定分子在特定分子在特定 条件下胁迫或诱导条件下胁迫或诱导条件下胁迫或诱导条件下胁迫或诱导PrPPrPc c 分子畸变实现的。分子畸变实现的。分子畸变实现的。分子畸变实现的。PrP*PrP*PrPPrPC CPrPPrPSCSC四四 PrP的致病机理和免疫特性：的致病机理和免疫特性：朊病毒满足传染病病原体的三个基本条件：朊病毒满足传染病病原体的三个基本条件：朊病毒满足传染病病原体的三个基本条件：朊病毒满足传染病病
46、原体的三个基本条件： 增殖性：具有自我复制能力增殖性：具有自我复制能力增殖性：具有自我复制能力增殖性：具有自我复制能力 传染性：食用被污染的饲料、注射污染药物、脑外科手传染性：食用被污染的饲料、注射污染药物、脑外科手传染性：食用被污染的饲料、注射污染药物、脑外科手传染性：食用被污染的饲料、注射污染药物、脑外科手 术等均可导致传染术等均可导致传染术等均可导致传染术等均可导致传染 致病性：致病性：致病性：致病性：PrPPrPscsc分子积累，即可聚合形成不溶性纤维状分子积累，即可聚合形成不溶性纤维状分子积累，即可聚合形成不溶性纤维状分子积累，即可聚合形成不溶性纤维状 蛋白沉淀，使脑组织出现淀粉状异
47、样病变蛋白沉淀，使脑组织出现淀粉状异样病变蛋白沉淀，使脑组织出现淀粉状异样病变蛋白沉淀，使脑组织出现淀粉状异样病变 朊病毒病还具有遗传性朊病毒病还具有遗传性朊病毒病还具有遗传性朊病毒病还具有遗传性 PrPPrPsc sc 侵染机体时，常常不引起机体免疫应答。侵染机体时，常常不引起机体免疫应答。侵染机体时，常常不引起机体免疫应答。侵染机体时，常常不引起机体免疫应答。 因为因为因为因为: PrP: PrP蛋白是机体正常蛋白，机体不把它视为外源物蛋白是机体正常蛋白，机体不把它视为外源物蛋白是机体正常蛋白，机体不把它视为外源物蛋白是机体正常蛋白，机体不把它视为外源物 PrP PrP蛋白是与脂类结合的膜
48、蛋白，常常抗原性弱或蛋白是与脂类结合的膜蛋白，常常抗原性弱或蛋白是与脂类结合的膜蛋白，常常抗原性弱或蛋白是与脂类结合的膜蛋白，常常抗原性弱或 无抗原性无抗原性无抗原性无抗原性 第六节第六节 肽和蛋白质肽和蛋白质 蛋白质和多肽是构象、性质和功能都不同的两类物质：蛋白质和多肽是构象、性质和功能都不同的两类物质：蛋白质和多肽是构象、性质和功能都不同的两类物质：蛋白质和多肽是构象、性质和功能都不同的两类物质：1 1 一般分子量一般分子量一般分子量一般分子量 5000 5000（少于（少于（少于（少于2020个个个个aaaa）的片段被认为是肽）的片段被认为是肽）的片段被认为是肽）的片段被认为是肽 例外：
49、例外：例外：例外：ACTHACTH是是是是3939肽；胰高血糖素（肽；胰高血糖素（肽；胰高血糖素（肽；胰高血糖素（29aa)29aa)具有蛋白质性质具有蛋白质性质具有蛋白质性质具有蛋白质性质2 2 构象稳定性是判定肽与蛋白质的重要指标：构象稳定性是判定肽与蛋白质的重要指标：构象稳定性是判定肽与蛋白质的重要指标：构象稳定性是判定肽与蛋白质的重要指标： Pr: Pr: 构象稳定构象稳定构象稳定构象稳定 肽肽肽肽: : 构象浮动性大构象浮动性大构象浮动性大构象浮动性大 3 3 空间结构类型：空间结构类型：空间结构类型：空间结构类型： 5 6 5 6肽以下的多肽大多只有肽以下的多肽大多只有肽以下的多肽
50、大多只有肽以下的多肽大多只有-turn-turn。 如如如如: :脑啡肽脑啡肽脑啡肽脑啡肽(enkephalin)(enkephalin)： 以以以以Gly-PheGly-Phe为中心形成为中心形成为中心形成为中心形成II-II-型型型型-turn-turn 催产素：催产素：催产素：催产素： Gly Leu Pro Gly Leu Pro Gln-Asn Gln-Asn-Cys-Cys Ile - Tyr-Ile - Tyr- Cys-NH Cys-NH2 2Tyr-Gly-GlyTyr-Gly-Gly Met-Phe Met-Phe 10aa10aa 多多多多肽肽 20aa20aa ： 不仅
51、有不仅有不仅有不仅有-turn-turn，而且出现，而且出现，而且出现，而且出现 -sheet -sheet。但没有。但没有。但没有。但没有 - -helixhelix 例如：生长抑素例如：生长抑素例如：生长抑素例如：生长抑素(14(14肽肽肽肽) )具有反平行具有反平行具有反平行具有反平行-sheet-sheet： Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe- Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-TrpPhe-Trp Cys-Ser-Thr- Phe- Cys-Ser-Thr- Phe-Thr- LysThr- Lys PrPr：出现：出现：出现：出现 - -heli
52、xhelix，稳定总的构象，稳定总的构象，稳定总的构象，稳定总的构象胰高血糖素（胰高血糖素（胰高血糖素（胰高血糖素（glucagonglucagon）有很高的螺旋度，但构象具有）有很高的螺旋度，但构象具有）有很高的螺旋度，但构象具有）有很高的螺旋度，但构象具有浮动性，被认为是介于蛋白质和肽之间的中间类型。浮动性，被认为是介于蛋白质和肽之间的中间类型。浮动性，被认为是介于蛋白质和肽之间的中间类型。浮动性，被认为是介于蛋白质和肽之间的中间类型。4 4 功能功能功能功能: : Pr: Pr: 功能大分子，完成自身特定的功能。功能大分子，完成自身特定的功能。功能大分子，完成自身特定的功能。功能大分子，完成自身特定的功能。 肽肽肽肽: : 属于体内的化学信息传递物质。负责体内细胞和属于体内的化学信息传递物质。负责体内细胞和属于体内的化学信息传递物质。负责体内细胞和属于体内的化学信息传递物质。负责体内细胞和 细胞联系，起到化学信使作用细胞联系，起到化学信使作用细胞联系，起到化学信使作用细胞联系，起到化学信使作用
