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1、肿瘤内科培瘤内科培训资料料1.什么是癌症？什么是癌症？l癌症是一癌症是一组复复杂的疾病，可累及全身各种不同的的疾病，可累及全身各种不同的细胞和胞和组织。l癌癌细胞的生物学特点胞的生物学特点: :l细胞不受控制的繁殖和生胞不受控制的繁殖和生长。l癌癌细胞能胞能扩散并侵散并侵袭身体其它部位，即身体其它部位，即转移。移。2.信号信号传导失常失常自分泌生自分泌生长因子增加因子增加基基质金属金属酶分泌增加分泌增加癌基因激活癌基因激活抑癌基因失活抑癌基因失活血管生成因血管生成因子分泌增加子分泌增加生生长因子因子/ 生生长因子受体增加因子受体增加肿瘤形成的分子生物学基瘤形成的分子生物学基础3.肿瘤瘤细胞生物
2、学胞生物学细胞复制胞复制过程程正常正常细细胞胞DividingDividing恶性性转化化2 2个个细细胞胞双倍化双倍化4 4个个细细胞胞1616个个细细胞胞10x106个个细胞胞(20次的倍化次的倍化)肿瘤尚不可瘤尚不可测量量10x109个细胞(30次的倍化)肿瘤包块出现10x1012个细胞(40次的倍化)肿瘤重达2 lb41-4841-48次的倍化次的倍化- -死亡死亡双倍化双倍化8 8个个细细胞胞双倍化双倍化双倍化双倍化4.肿瘤瘤细胞生物学胞生物学致癌因子致癌因子细胞突胞突变血管形成血管形成迁移及浸迁移及浸润毛毛细血管血管/静脉静脉/淋巴管形成淋巴管形成粘附粘附微血管床捕微血管床捕获栓塞
3、与循栓塞与循环向血管外向血管外组织间隙浸隙浸润对微微环境的反境的反应肿瘤瘤细胞增生胞增生血管形成血管形成转移移转移至其他移至其他组织和器官和器官转移移多种多种细胞的移行胞的移行（淋巴（淋巴细胞，胞， 血小板）血小板）5.恶性性肿瘤的流行病学瘤的流行病学WHO 2000年数据：全球新发恶性肿瘤患者男性530万，女性470万，现患人数超过2200万，死于这一疾病的620万，占总死亡人数的12.6%预计到2020年每年新发生的病人将达1570万，死亡 1000万，在发展中国家癌症总数将增加73%，发达国家为29%恶性肿瘤正在成为21世纪人类的第一杀手！6.我国我国恶性性肿瘤的瘤的现状状7070年代癌
4、症死亡年代癌症死亡7070万，万，9090年年代死亡代死亡130130万，万，2020年年间癌症癌症调整死亡率上升整死亡率上升12%12%20002000年癌症年癌症发病人数病人数180-180-200200万，占世界万，占世界总数的数的1/51/5；死亡人数死亡人数140-150140-150万，占世万，占世界界总数的数的1/41/4在城市居民中，癌症已占死在城市居民中，癌症已占死因的首位。我国居民每死亡因的首位。我国居民每死亡5 5人，即有人，即有1 1人死于癌症人死于癌症7.肿瘤的瘤的诊断断五级诊断 1.临床诊断（病史，症状和体检） 2.特异性理化检查（如生化，肿标，影像学等） 3.手术
5、诊断（包括腔镜） 4.细胞学诊断（脱落细胞学，穿刺活检等） 5.病理诊断8.肿瘤的瘤的诊断手段断手段肿瘤瘤标志物志物(1)(1)甲胎蛋白：肝癌或生殖腺胚胎癌、妊娠、肝病活动期、消化道癌症。各种诊断中专一性仅次于病理检查的诊断方法癌胚抗原：吸烟、妊娠、 大肠癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌和一些其他肿瘤。不少良性疾病也有15-53%的病人增高。只有辅助价值。CA15-3：主要是乳腺癌的标志。卵巢癌、肺腺癌等以及良性乳腺疾病，也可超过正常。CA125：卵巢癌的主要标记， 妇科良性疾病（盆腔炎性病变和子宫内膜异位症）、慢性胰腺炎、慢性肝炎、肝硬化及消化道恶性肿瘤，也可出现CA125浓度增高。CA19-
6、9胃肠道恶性肿瘤增高，胰腺癌尤为明显，特异性跟更高，但慢性胰腺炎、胆石症、肝硬化、病毒性肝炎者，也可见增高。9.肿瘤的瘤的诊断手段断手段肿瘤瘤标志物（志物（2 2）胃癌抗原（ CA724 ）主要见于胃肠道，卵巢肿瘤，对胃癌、卵巢粘液性囊腺癌和非小细胞肺癌敏感度较高，对胆道系统肿瘤、结直肠癌、胰腺癌等亦有一定的敏感性。也是一个非特异性肿瘤标志物。细胞角蛋白19的可溶片段 （CYFRA21-1）：是一种新的检测肺癌的肿瘤标记物，尤其对非小细胞肺癌的诊断具有重要价值，特异性达87。对鳞癌的敏感性高达76.5。前列腺特异抗原：诊断前列腺癌特异性高、敏感性强的肿瘤标志物。神经元特异性烯醇酶（NSE）：小
7、细胞肺癌和神经母细胞瘤增高。人绒毛促性腺激素（HCG）妊娠、睾丸肿瘤和恶性滋养细胞肿瘤。大部分非精原细胞性睾丸肿瘤及10%的精原细胞瘤患者可呈现HCG阳性。10.肿瘤的瘤的诊断手段断手段检查项目目1、超声（淋巴结为主）2、CT（增强CT），一般需达到5mm薄层3、核磁4、骨扫描5、PET-CTPET-CTPET-CT能早期能早期诊断断肿瘤等疾病。由于瘤等疾病。由于肿瘤瘤细胞代胞代谢活活跃，摄取取显像像剂能力能力为正常正常细胞的胞的2-102-10倍，形成倍，形成图像上明像上明显的的“ “光点光点” ”，因此在因此在肿瘤早期尚未瘤早期尚未产生解剖生解剖结构构变化前，即能化前，即能发现隐匿的微小病
8、灶匿的微小病灶( (大于大于5mm)5mm)。 11.局部治局部治疗的主要途径的主要途径手 术放 疗局部消融根治切除或姑息减瘤（外科）TACE、射频、消融、亚氦刀、HiFU（多科室）杀灭迅速生长的肿瘤细胞常规意义上的放疗，不同类型射线粒子植入、术中放疗、同位素内照射12.全身抗全身抗肿瘤的主要治瘤的主要治疗途径途径化 疗药物治疗激素治疗杀灭迅速生长的肿瘤细胞调节激素受体或抑制激素合成所需要的酶靶向治疗：抑制特异性的肿瘤信号传导途径免疫治疗：免疫细胞，生物制剂基因治疗，中医中药13.外科手外科手术治治疗依然是绝大多数实体肿瘤治疗的基础和根本手段。手术治疗仅能切除肉眼可见的肿瘤组织，但对镜下转移的
9、癌组织和脉管播散的肿瘤细胞是无能为力的。手术治疗水平已经到达了一个平台，更大范围的组织切除不仅无益，甚至影响患者的生活质量和免疫功能，影响患者的下一步治疗。微创手术，创伤小，恢复快。14.放射治放射治疗控制局部病灶或姑息止痛，治疗梗阻性病变，无法控制肿瘤的远处转移。在某些肿瘤如头颈部肿瘤、食管、宫颈、淋巴瘤等占有重要地位。在某些肿瘤的治疗中，敏感性低，容易复发；对深部脏器的放疗容易损伤周围脏器。肿瘤组织的致死量和正常组织的耐受量较为接近，损伤后恢复较难。15.螺旋断螺旋断层放射治放射治疗系系统(TOMO)(TOMO)是将一台是将一台6 6兆伏（兆伏（MVMV）的医用直的医用直线加速器的主要部件
10、安装在加速器的主要部件安装在6464排螺旋排螺旋CTCT的滑的滑环机架上，集机架上，集IMRTIMRT（调强放射治放射治疗）和）和IGRTIGRT（图像引像引导放射治放射治疗）于一体，以螺旋）于一体，以螺旋CTCT旋旋转扫描方式，描方式，结合高科技合高科技计算机断算机断层影像影像导航航调校，通校，通过360360度旋度旋转， 5151个弧度照射，从而个弧度照射，从而实现40 40 cm160 cmcm160 cm范范围内的任何内的任何剂量分布要求，量分布要求，杀死死这一范一范围内的各种分布、各种位置和各种形状的癌内的各种分布、各种位置和各种形状的癌细胞。胞。16.射波刀（射波刀（Cyberkn
11、ifeCyberknife）射波刀（射波刀（Cyber knifeCyber knife），），又称又称“ “立体定位射波手立体定位射波手术平台平台” ”，无，无须使用金属使用金属头架或体架，它采用架或体架，它采用计算机立体定位算机立体定位导航和自航和自动跟踪靶区技跟踪靶区技术，治，治疗中中实时追踪靶区（追踪靶区（肿瘤），然后从瘤），然后从100100多个多个节点点对肿瘤瘤实施聚焦照射。射波刀由直施聚焦照射。射波刀由直线加速器、机器人机械臂、治加速器、机器人机械臂、治疗床、靶区床、靶区定位追踪系定位追踪系统（target localization systemtarget localizati
12、on system）、）、呼吸追踪系呼吸追踪系统、治、治疗计划系划系统、计算机网算机网络集成与控制系集成与控制系统组成成 。17.药物治物治疗大多数实体肿瘤对单个化疗药物的反应率均在20-30%药物治疗对肿瘤细胞的杀伤是相对非选择性的肿瘤细胞亚群具有原发性或继发性多药耐药的特点针对同一种肿瘤类型、同一部位的肿瘤，不同的病人采取同样的药物却疗效不同毒性和疗效的全衡靶向药物的出现18.内科治内科治疗前的前的检查基基线检查肿瘤病灶基线分为 可测量病灶 ( 至少有一个可测量病灶 )：用常规技术，病灶直径长度 20mm或螺旋CT 10mm的可以精确测量的病灶。 不可测量病灶：所有其它病变 (包括小病灶)
13、 ，包括骨病灶、脑膜病变、腹水、胸水、心包积液、炎症乳腺癌、皮肤或肺的癌性淋巴管炎、影像学不能确诊和随诊的腹部肿块和囊性病灶。注意：超声波不能用于注意：超声波不能用于测量量肿瘤病灶，瘤病灶，仅可用于可用于测量表浅可量表浅可扪及的淋巴及的淋巴结、皮下、皮下结节和和 甲状腺甲状腺结节19.肿瘤病人的治瘤病人的治疗策略策略多学科多学科综合治合治疗根据病人的身体状况、根据病人的身体状况、肿瘤部位、病理瘤部位、病理类型、侵犯范型、侵犯范围（病期），（病期），结合合细胞生物学改胞生物学改变，有，有计划地、合理地划地、合理地应用用现有的多学科各种有效治有的多学科各种有效治疗手段，取得最好的治手段，取得最好的
14、治疗效果、延效果、延长生存期，同生存期，同时最大限度地改善病人最大限度地改善病人的生活的生活质量。量。综合治合治疗原原则：局部与全身并重局部与全身并重分期治分期治疗个体化治个体化治疗生存率与生活生存率与生活质量并重量并重循循证医学医学20.疗疗效效安全性安全性肿瘤病人的治瘤病人的治疗策略策略21.病人一般状况病人一般状况评分分 - ECOG - ECOG 和卡氏和卡氏评分分分分级级 标标 准准 % 功能状功能状态态 0胜任一般的体力活动 100 胜任一般的体力活动 90 无需特殊照顾1有症状但行动不受限8070 不能工作, 但可在家生活, 大多数人需有人照顾给予一定的生活协助 2 50% 的时
15、间 卧床40 无法自我照顾; 需要住院治疗30 疾病可能很快进展4100% 卧床105死亡0 死亡ECOGECOGKARNOFSKYKARNOFSKY22.肿瘤病人的治瘤病人的治疗策略策略TNM TNM 分期分期TumorumorNodesodesMetastasisetastasis23.肿瘤治瘤治疗的常用手段的常用手段24.内科治内科治疗学学化学治化学治疗学学免疫及生物治免疫及生物治疗学学中医中中医中药治治疗学学内分泌治内分泌治疗分子靶向治分子靶向治疗其他新其他新疗法法综合治合治疗25.肿瘤内科治瘤内科治疗的的 历史史 现状状 展望展望26.历史回史回顾l近年；近年；l里程碑：里程碑： 1
16、9461946年：年：ilman, Philipsilman, Philips氮芥氮芥淋巴瘤；淋巴瘤； 19571957年：年：ArnoldArnold合成合成CTXCTX；DuschinskyDuschinsky合成合成5-FU5-FU； -实体瘤；体瘤； 19701970年初：年初：顺铂、阿霉素：姑息、阿霉素：姑息根治；根治； 睾丸睾丸肿瘤、滋养叶瘤、滋养叶细胞胞肿瘤、儿童白血病瘤、儿童白血病 19901990年以来：紫杉年以来：紫杉类、健、健择、拓扑异构、拓扑异构酶I I抑制抑制剂喜喜树碱衍生物碱衍生物 20002000年以来年以来: : 分子靶向治分子靶向治疗某种程度上而言，某种程度上
17、而言，肿瘤内科治瘤内科治疗的的历史与新史与新药发现的的历史相关。史相关。 27.内科治内科治疗的的历史就是史就是药物物发展的展的历史史28.肿瘤化瘤化疗的理的理论基基础细胞增殖周期G0 xG1nh-ndM0.5-1.5hS5-30hG21-2.5h死亡无增殖力无增殖力细胞胞29.明确治明确治疗目目标（1 1）目的目的 治治疗策略、方案。策略、方案。根治性化根治性化疗（curative chemotherapy)curative chemotherapy)：淋巴：淋巴瘤、睾丸瘤、睾丸肿瘤、瘤、绒癌、急性白血病等；癌、急性白血病等；尽早、正尽早、正规、足量、足、足量、足疗程程。姑息性化姑息性化疗(
18、palliative chemotherapy): IV(palliative chemotherapy): IV期期NSCLCNSCLC、结肠癌、食管癌等。目的：减癌、食管癌等。目的：减轻症状；症状；30.明确治明确治疗目目标（2 2）研究性化研究性化疗（pilot study): pilot study): 符合符合伦理学、医德。理学、医德。辅助性化助性化疗（adjuvant chemotherapy):adjuvant chemotherapy): 术后、放后、放疗后完全或大部分消除病灶后，后完全或大部分消除病灶后，补 充化充化疗。目的：清除微小。目的：清除微小转移灶。移灶。新新辅助化助
19、化疗（Neo-Adjuvant chemotherapy):Neo-Adjuvant chemotherapy): 术前、放前、放疗前先行化前先行化疗。目的：降低。目的：降低转移移 率、增加局部治率、增加局部治疗的效果。的效果。31.“标准准”方案、方案、经验与循与循证医学医学标准方案：准方案：已已经过足足够病例的病例的临床研究，床研究，疗效已得到效已得到 充分充分证实，且可以重复，得到普遍承，且可以重复，得到普遍承认的方案的方案；一一线、二、二线、三、三线治治疗方案；方案；探索性研究方案；探索性研究方案；循循证医学（医学（evidence medicine)evidence medicine
20、)。32.肿瘤治瘤治疗的常用的常用疗效效评价指价指标 缓解率解率(ORR(ORR：objective response rate)objective response rate)生存相关的生存相关的疗效指效指标生存生存质量（量（QoL: quality of life QoL: quality of life ）药物物经济学指学指标33.与生存相关的与生存相关的疗效指效指标总缓解期（解期（Duration of overall response)Duration of overall response)：从第一次出从第一次出现 CRCR或或 PRPR，到第一次，到第一次诊断断PDPD或复或复发
21、的的时间 稳定期（定期（Duration of stable disease)Duration of stable disease)：从治从治疗开始到开始到评价价为疾病疾病进展的展的时间 肿瘤瘤进展展时间（TTPTTP）：）：从入从入组（随机）开始到（随机）开始到肿瘤出瘤出现进展之展之间的的时间 无无进展生存展生存时间（PFSPFS）：）：从入从入组开始到开始到肿瘤瘤进展或死亡之展或死亡之间的的时间 总生存期（生存期（ overall survival, OSoverall survival, OS）34. 缓缓解率解率:WHO:WHO与与RECISTRECIST疗疗效效评评价价标标准比准比较
22、较疗效 WHO RECIST (两个最大垂直径乘积变化) (最长径总和变化)CR 全部病灶消失维持4周 全部病灶消失维持4周PR 缩小50%维持4周 缩小30%维持4周SD 非PR/PD 非PR/PDPD 增加25% 增加20% 或出现新病灶 或出现新病灶ORR=CR+PR35.化化疗停停换药指指标（相（相对）无效（效不更方，无效必改）；无效（效不更方，无效必改）；严重毒副反重毒副反应，医生，医生认为应该停停药；严重并重并发症；症；CRCR并完成巩固化并完成巩固化疗。36.化化疗失失败的原因的原因病人：病人：不能耐受不能耐受；肿瘤瘤：抗抗药；增殖比率低；瘤；增殖比率低；瘤负荷荷过大；大；药物物
23、：方案不当；不方案不当；不规则化化疗。37. 大大样本本III期前瞻性期前瞻性随机随机对照照临床研究床研究Meta 分析分析 小小样本前瞻性随机本前瞻性随机 对照照临床研究床研究非随机的，非随机的，单组的前瞻性的前瞻性临床床研究研究回回顾性性 / 非随机非随机对照照临床研究床研究 病例病例报告，告，专家意家意见循循证医学医学证据分据分级高水平的循高水平的循证医学医学证据是建立在据是建立在III期随机期随机对照照临床研究的床研究的质量和数量基量和数量基础上的上的 低水平低水平 高水平高水平38.化化疗常常见误区区化化疗恐惧症：一化恐惧症：一化疗身体就身体就垮；化化疗无效无效论：化不化都一：化不化
24、都一样；化化疗肯定有效；肯定有效；化化疗对病人是个安慰；病人是个安慰；39.探索中的探索中的问题提高特异性（靶向性）：希提高特异性（靶向性）：希罗达；达；提高敏感性：提高敏感性：药敏敏试验；方法：化学、物理、生物；方法：化学、物理、生物；减少毒性；减少毒性；合理的用法、途径：按合理的用法、途径：按处方方说明明进行；行；高高剂量与低量与低剂量：如量：如顺铂、5-FU5-FU；联合用合用药数量、数量、顺序：紫彬序：紫彬类- -铂类；与其他手段与其他手段联合后合后产生的效果、毒性差异：放生的效果、毒性差异：放疗、靶、靶向治向治疗、热疗、生物治、生物治疗等。等。根治与根治与带瘤生存瘤生存40.现 状状
25、可根治的可根治的肿瘤（治愈率瘤（治愈率3030） 滋养叶细胞瘤 睾丸生殖细胞瘤Hodgkin病 Burkitt淋巴瘤 大细胞淋巴瘤 儿童急性淋巴细胞白血病 儿童神经母细胞瘤 Wilms瘤有效，只有少数病人可能治的有效，只有少数病人可能治的肿瘤（治愈率瘤（治愈率3030） 急性粒细胞白血病 成人急性淋巴细胞白血病 骨肉瘤 小细胞肺癌 乳腺癌 部分卵巢癌 肝癌（动脉化疗）姑息姑息疗效效 肾癌 黑色素瘤 子宫内膜癌 前列腺癌 慢性白血病 多发骨髓瘤 头颈部癌 胃肠癌 配合手配合手术提高治愈率提高治愈率 乳腺癌 大肠癌 骨肉瘤 软组织肉瘤 肺癌 41.化化疗地位的展望地位的展望新的新的药物、新的方法物
26、、新的方法新的毒性、新的毒性、疗效、效、新的模式新的模式42.以以EGFREGFR为靶向治靶向治疗的作用机制的作用机制Noonberg and Benz. Drugs. 2000;59:753.抗抗-EGFR阻断抗体阻断抗体抗配基抗配基阻断抗体阻断抗体TK抑制抑制剂配体配体-毒素毒素结合合抗体抗体-毒素毒素结合合43.常常见见靶向靶向药药物物1 1单克隆抗体克隆抗体1.11.1裸裸单抗抗利妥昔利妥昔单抗抗=美美罗华=rituximab =rituximab 第一个第一个问世的抗世的抗肿瘤分子靶向瘤分子靶向药物物 罗氏公司氏公司 适适 应 症：症：CD20CD20阳性的阳性的NHLNHL曲妥珠曲
27、妥珠单抗抗=赫赫赛汀汀= Trastuzumab= Herceptin = Trastuzumab= Herceptin 罗氏公司氏公司 适适 应 症：症：HER2HER2过度表达的乳腺度表达的乳腺癌癌贝伐珠伐珠单抗抗=安安维汀汀= Avastin = Avastin 世界上第一个抗世界上第一个抗肿瘤血管生成瘤血管生成药物物 罗氏公司氏公司 适适 应 症：症：转移性移性结肠直直肠癌癌西妥昔西妥昔单抗抗=爱必妥必妥=Cetuximab=C-225 =Cetuximab=C-225 德国默克里昂制德国默克里昂制药公司公司 适适 应 症：症：结肠直直肠癌癌 扩大适大适应症：鼻症：鼻咽癌咽癌 , ,
28、肺癌肺癌帕尼帕尼单抗抗=维克替比克替比=Vectibix=Panitumumab =Vectibix=Panitumumab 第一个完全人源化第一个完全人源化单克隆抗体克隆抗体 美国美国AmgenAmgen安安进公司公司 适适应症：症：结直直肠癌患者癌患者1.2 1.2 修修饰性性单抗抗替伊莫替伊莫单抗抗=泽娃灵娃灵=Ibritumomab Tiuxetan =Ibritumomab Tiuxetan 世界上第一个放射性世界上第一个放射性标记的的单克隆抗体克隆抗体 美国美国IDEC Pharmaceuticals Corp IDEC Pharmaceuticals Corp 适适应症：症：CD
29、20CD20阳性的阳性的恶性淋巴瘤性淋巴瘤托西莫托西莫单抗抗=百克沙百克沙= Tositumaomab = Tositumaomab 葛葛兰素史克公司素史克公司 适适应症：化症：化疗无效，无效，CD20CD20阳性，分化低的非霍奇金淋巴瘤。阳性，分化低的非霍奇金淋巴瘤。2 2 小分子化合物小分子化合物2.1 2.1 酪氨酸激酪氨酸激酶抑制抑制剂（TKITKI）甲磺酸伊甲磺酸伊马替尼替尼=格列格列卫= Glivec = Glivec 瑞士瑞士诺华制制药 适适应症：慢性粒症：慢性粒细胞性白血病及不能切除和胞性白血病及不能切除和/ /或或发生生转移的移的恶性胃性胃肠道道间质肿瘤瘤吉非替尼吉非替尼=易
30、瑞沙易瑞沙=Gefitinib =Gefitinib 阿斯利康公司阿斯利康公司 适适应症：症：EGFREGFR突突变的肺腺癌的肺腺癌厄厄罗替尼替尼=特特罗凯=Erlotinib=Tavceva =Erlotinib=Tavceva 罗氏公司氏公司 适适应症：一症：一线化化疗方案失方案失败的局部晚期或的局部晚期或转移性移性NSCLCNSCLC2.2 2.2 多靶点小分子化合物多靶点小分子化合物索拉非尼索拉非尼=多吉美多吉美=Sorafinib =Sorafinib 拜耳公司拜耳公司 适适应症：不能手症：不能手术的晚期的晚期肾细胞癌胞癌 扩大适大适应症：肺癌症：肺癌 , , 肝癌或其他肝癌或其他实
31、体癌体癌舒尼替尼舒尼替尼=索坦索坦=Sunitinib =Sunitinib 辉瑞公司瑞公司 适适应症：症：对标准准疗法没有响法没有响应或不能耐受的胃或不能耐受的胃肠道道间质瘤和瘤和转移性移性肾癌癌拉帕替尼拉帕替尼=Lapatinib =Lapatinib 葛葛兰素史克公司素史克公司 适适应症：与卡培他症：与卡培他滨合并治合并治疗一一线治治疗失失败的晚期或的晚期或转移性乳腺癌。移性乳腺癌。在在临床床应用上，抗用上，抗肿瘤瘤单抗分子抗分子质量大，半衰期量大，半衰期长，但容易被胃酸破坏，故常采用静脉，但容易被胃酸破坏，故常采用静脉给药，并多与化，并多与化疗药联合合应用。小分子用。小分子化合物半衰期短，口服化合物半衰期短，口服稳定，且多数定，且多数临床研究未床研究未显示出与化示出与化疗的的协同作用，故常同作用，故常单药每日每日1 1次口服。次口服。44.
