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1、遗传性疾病遗传性疾病GeneticDiseases北京大学第一医院儿科北京大学第一医院儿科包新华包新华AutosomalX-LinkedY-LinkedMitochondrialTotal* * Genewithknownsequence947641848379979+ + Genewithknownsequenceandphenotype3553800393# # Phenotypedescription,molecularbasisknown15071372271673%Mendelianphenotypeorlocus,molecularbasisunknown1304132441440
2、Other,mainlyphenotypeswithsuspectedmendelianbasis2167154202323Total14809879566415808OMIMStatisticsforDecember28,2004 遗传性疾病概述遗传性疾病概述新生儿出生缺陷约占活产婴儿的新生儿出生缺陷约占活产婴儿的0.8%0.8%2.1%2.1% 其中其中70%-80%70%-80%为遗传因素所致为遗传因素所致遗传性疾病遗传性疾病:由于由于遗传物质改变遗传物质改变所导致的疾所导致的疾病。病。遗传物质遗传物质染色体染色体(46,XY/46,XX)chromosomeDNA双螺旋结构双螺旋结构基
3、因组基因组humangenome30亿个碱基对亿个碱基对,组成约组成约3万万个结构基因个结构基因线粒体线粒体DNAMitochondrialDNA16569bp双链闭环结构双链闭环结构编码编码13种蛋白质（呼吸种蛋白质（呼吸链复合物的亚单位），链复合物的亚单位），22种种tRNA2种种rRNA遗传性疾病分类遗传性疾病分类1、染色体病、染色体病chromosomaldisorder如如:Down综合征综合征2、单基因病、单基因病monogenicdiseases如如:肝豆状核变性肝豆状核变性3、多基因病、多基因病polygenicdiseases如如:神经管畸形神经管畸形4、体细胞遗传病、体细胞
4、遗传病 somatogenicdiseases如：如：癌症癌症遗传方式遗传方式染色体遗传染色体遗传单基因遗传：常染色体显性遗传单基因遗传：常染色体显性遗传常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传性连锁显性遗传性连锁显性遗传性连锁隐性遗传性连锁隐性遗传多基因遗传：主效基因，微效基因，环境因素多基因遗传：主效基因，微效基因，环境因素非典型遗传：性腺嵌合体非典型遗传：性腺嵌合体线粒体线粒体DNA突变突变基因组印迹基因组印迹等位基因扩张等位基因扩张染色体病染色体病ChromosomalDisorders由于先天性染色体数目或结构由于先天性染色体数目或结构异常所导致的疾病。异常所导致的疾病。染色体病约有染色体病
5、约有120120余种余种染色体异常占早期自发性流产儿的染色体异常占早期自发性流产儿的50%50%，占死产婴占死产婴, ,占新生儿死亡的占新生儿死亡的，占新生，占新生活婴活婴1 1。 染色体病的概况染色体病的概况发生染色体病的危险因素发生染色体病的危险因素母亲受孕时年龄过大母亲受孕时年龄过大放射线辐射放射线辐射病毒感染病毒感染化学污染化学污染遗传因素遗传因素数目异常数目异常abnormalitiesofchromosomenumber增多增多如：如：DownSyndrome,21-三体三体减少减少如：如：TurnerSyndrome,45,X0发生机制：发生机制：染色体减数分裂或有丝分裂时不分离
6、染色体减数分裂或有丝分裂时不分离而不能平均分配到而不能平均分配到2个子细胞。个子细胞。结构异常结构异常abnormalitiesofchromosomestructure缺失、易位、倒位、插入、环状染色体、等臂染色体缺失、易位、倒位、插入、环状染色体、等臂染色体如：如：Cri-du-chatsyndrome，5p-Prader-WilliSyndrome,15q11-13发生机制：发生机制：染色体发生断裂染色体发生断裂染色体异常种类染色体异常种类染色体病类型染色体病类型常染色体病常染色体病 (Autosomal chromosomal disease) (Autosomal chromosom
7、al disease)如：如：DownSyndrome,21-三体三体性染色体病性染色体病 (Sex chromosomal disease) (Sex chromosomal disease)如：如：TurnerSyndrome,45,X0染色体病的特点染色体病的特点1.静止病程静止病程2.多种先天畸形（包括外貌、皮纹、内多种先天畸形（包括外貌、皮纹、内脏、骨骼、外生殖器等）脏、骨骼、外生殖器等）3.原因不明的智力运动障碍原因不明的智力运动障碍4.体格发育异常（矮小、巨大体格发育异常（矮小、巨大)5.青春期发育延迟青春期发育延迟（原发性闭经）（原发性闭经）6.畸形或死胎家族史畸形或死胎家族史
8、染色体病实验室检查染色体病实验室检查染色体核型分析染色体核型分析染色体病预防染色体病预防遗传咨询与产前诊断遗传咨询与产前诊断又称唐氏综合征、先天愚型又称唐氏综合征、先天愚型常染色体数目异常：多了一条常染色体数目异常：多了一条21号染色体号染色体小儿染色体病中最常见的一种小儿染色体病中最常见的一种活婴中的发生率为活婴中的发生率为1/600-80060%的患儿在胎儿早期即夭折流产的患儿在胎儿早期即夭折流产21-三体综合征三体综合征(DownSyndrome)特殊面容：眼距宽、眼裂小、眼裂外侧上斜、塌鼻特殊面容：眼距宽、眼裂小、眼裂外侧上斜、塌鼻 梁、舌大外伸、高腭弓、耳小低位、耳梁、舌大外伸、高腭
9、弓、耳小低位、耳 廓畸形、小头廓畸形、小头手宽厚、指短、小指内弯，第一、二脚指间距宽。手宽厚、指短、小指内弯，第一、二脚指间距宽。智力低下智力低下, ,IQ 35IQ 357070；体格发育迟缓，骨龄落后。体格发育迟缓，骨龄落后。皮肤纹理：通贯掌，第五指单一指间褶。皮肤纹理：通贯掌，第五指单一指间褶。30304040伴先天性心脏病，伴先天性心脏病，2020消化道畸形。消化道畸形。免疫功能低下，易患各种感染。免疫功能低下，易患各种感染。白血病的发生率较正常小儿增高白血病的发生率较正常小儿增高10-3010-30倍。倍。21-21-三体综合征的临床表现三体综合征的临床表现染色体核型分析染色体核型分
10、析( (karyotypekaryotype analysis) analysis)21-三体型三体型占占95%,核型为核型为47XX（或（或XY）+21双亲细胞核型正常双亲细胞核型正常易位型易位型 占占3%4%,如：如：46XX,-14,+t(14q；21q)亲代中有亲代中有14/21易位染色体携带易位染色体携带者者嵌合型嵌合型 占占1%,患者体内有正常和患者体内有正常和21-三体两种细三体两种细胞系胞系,如核型为如核型为46XX/47XX，+21关键区：关键区：21，50100个基因个基因21-21-三体综合征的诊断三体综合征的诊断 21-21-三体综合征三体综合征2121三体型三体型:4
11、7XY,+21:47XY,+2121-21-三体综合征三体综合征D/GD/G易位型易位型: :46XX,-46XX,-14,+t(14q;21q14,+t(14q;21q）21-21-三体综合征三体综合征G/GG/G易位型易位型:46XY,-21,+t(21q;21q:46XY,-21,+t(21q;21q）21-三体综合征的治疗三体综合征的治疗早期教育与训练早期教育与训练合理营养合理营养合并症的治疗合并症的治疗如：先天性心脏病矫正术如：先天性心脏病矫正术抗感染抗感染21-三体综合征的预后三体综合征的预后13死于婴儿期，死于婴儿期，12患儿患儿5岁前死亡，岁前死亡，部分可以活到部分可以活到50
12、60岁岁死因：先天性心脏病、呼吸道感染、白死因：先天性心脏病、呼吸道感染、白血病血病与与Alzheimer病有关，病有关，30岁后出现老年痴岁后出现老年痴呆呆21-三体综合征的遗传咨询三体综合征的遗传咨询父母核型正常，再发风险同普通人群父母核型正常，再发风险同普通人群个别个别2121三体女性有生育能力，子代发病三体女性有生育能力，子代发病5050D/GD/G易位，易位，5555为新生易位，为新生易位，4545由亲代平衡由亲代平衡易位而来易位而来, ,如如45XX,-14,-21,+t(14q;21q45XX,-14,-21,+t(14q;21q）G GG G易位大部分为新生易位，易位大部分为新
13、生易位，5 5为遗传。为遗传。21-三体综合征的预防三体综合征的预防父母核型检查父母核型检查孕妇唐氏筛查：孕妇血清中的甲胎蛋白、非结孕妇唐氏筛查：孕妇血清中的甲胎蛋白、非结合雌三醇、绒毛膜促性腺激素，前两者降低，合雌三醇、绒毛膜促性腺激素，前两者降低，后者升高，风险增加。后者升高，风险增加。产前检查：羊水穿刺取羊水细胞绒毛膜标本产前检查：羊水穿刺取羊水细胞绒毛膜标本行核型分析行核型分析单基因病的遗传方式单基因病的遗传方式孟德尔遗传孟德尔遗传mendelianinheritance常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传 autosomalrecessiveinheritance如如:苯丙酮尿症苯丙酮尿
14、症,肝豆状核变性肝豆状核变性常染色体显性遗传常染色体显性遗传 autosomaldominantinheritance如如:家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症X-连锁隐性遗传连锁隐性遗传X-linkedrecessiveinheritance如如:Duchenne肌营养不良肌营养不良X-连锁显性遗传连锁显性遗传X-linkeddominantinheritance如如:抗维生素抗维生素D性佝偻病性佝偻病非孟德尔遗传非孟德尔遗传苯丙酮尿症苯丙酮尿症Phenylketonuria,PKU 苯丙酮尿症是一种常见的氨基酸苯丙酮尿症是一种常见的氨基酸（苯丙氨酸）代谢障碍，呈常染色体（苯丙氨酸）代谢障碍
15、，呈常染色体隐性遗传。隐性遗传。爱尔兰爱尔兰1/4404德国德国1/6971美国美国1/10059日本日本1/73000我国我国1/16500PKU发病率发病率1.苯丙氨酸羟化酶缺乏苯丙氨酸羟化酶缺乏经典型经典型PKU,占占95%以上以上苯丙酮尿症：苯丙氨酸羟化酶缺乏苯丙酮尿症：苯丙氨酸羟化酶缺乏2.四氢生物蝶呤代谢异常四氢生物蝶呤代谢异常异型异型PKU，占，占1%5%6丙酮酰四氢生物蝶呤合成酶丙酮酰四氢生物蝶呤合成酶三磷酸鸟苷环化水解酶三磷酸鸟苷环化水解酶蝶呤蝶呤-4a-甲醇胺脱水酶甲醇胺脱水酶二氢蝶啶还原酶二氢蝶啶还原酶PKU的分型的分型经典型经典型PKU的遗传特点的遗传特点常常染染色色体
16、体隐隐性性遗遗传传，我我国国人人群群杂杂合合子子占占1/601/30。致致病病基基因因位位于于染染色色体体12q22-24，由由13个个外外显显子子组成。组成。已已报报告告的的基基因因突突变变达达400余余种种，基基因因型型与与人人种种、民族、临床表现有一定的关系民族、临床表现有一定的关系。突变引起苯丙氨酸羟化酶缺陷。突变引起苯丙氨酸羟化酶缺陷。病因基因突变造成相关蛋白质（酶）结构、功能异常病因基因突变造成相关蛋白质（酶）结构、功能异常生化改变生化改变正常正常ABCDE异常异常ABCDEF 发病机理发病机理 1 1 有害中间代谢产物蓄积（有害中间代谢产物蓄积（A A、B B）如：）如：PKUP
17、KU苯丙氨酸蓄积苯丙氨酸蓄积2 2 旁路代谢物生成（旁路代谢物生成（F) F) 如：如：PKUPKU苯丙酮酸苯丙酮酸3 3 生理活性物质缺乏（生理活性物质缺乏（C C、D D、E) E) 如：如：PKUPKU多巴、肾上腺多巴、肾上腺素素 遗传代谢病的病因、发病机理遗传代谢病的病因、发病机理 蛋白质蛋白质色氨酸五羟色胺色氨酸五羟色胺 四氢生物蝶呤四氢生物蝶呤二氢生物喋呤二氢生物喋呤 苯丙氨酸苯丙氨酸酪氨酸酪氨酸3,4二羟苯丙氨酸二羟苯丙氨酸4a-羟四氢生物喋呤羟四氢生物喋呤 苯苯丙丙酮酮酸酸 黑黑色色素素多多巴巴胺胺 苯苯乙乙酸酸四四氢氢生生物物蝶蝶呤呤二二氢氢生生物物喋喋呤呤甲甲状状腺腺素素去
18、去甲甲肾肾上上腺腺素素 苯乳酸苯乳酸6 6羟氧丙基四氢生物蝶呤羟氧丙基四氢生物蝶呤6 6乳酰生物蝶呤生物蝶呤（尿）乳酰生物蝶呤生物蝶呤（尿）肾上腺素肾上腺素 0 0羟苯乙酸羟苯乙酸丙酮酰四氢生物蝶呤丙酮酰四氢生物蝶呤 二氢三磷酸新蝶呤二氢三磷酸新蝶呤 三磷酸鸟苷新蝶呤（尿）三磷酸鸟苷新蝶呤（尿） 苯丙氨酸、生物喋呤代谢途径苯丙氨酸、生物喋呤代谢途径1.1.苯丙氨酸羟化酶，苯丙氨酸羟化酶，. .蝶呤蝶呤-4a-4a-甲醇胺脱水酶甲醇胺脱水酶, ,. .二氢蝶啶还原酶二氢蝶啶还原酶, ,.6.6丙酮酰四氢生物蝶呤合成酶丙酮酰四氢生物蝶呤合成酶, ,. .三磷酸鸟苷环化水解酶三磷酸鸟苷环化水解酶 蛋
19、白质蛋白质 苯丙氨酸羟化酶苯丙氨酸羟化酶四氢生物喋呤四氢生物喋呤苯丙氨酸苯丙氨酸四氢生物蝶呤四氢生物蝶呤酪氨酸酪氨酸3,4二羟苯丙氨酸二羟苯丙氨酸 苯苯丙丙酮酮酸酸 黑黑色色素素多多巴巴胺胺 苯苯乙乙酸酸甲甲状状腺腺素素去去甲甲肾肾上上腺腺素素 苯乳酸苯乳酸 肾上腺素肾上腺素 0 0羟苯乙酸羟苯乙酸 经典型经典型PKUPKU的临床表现的临床表现*尿液、体液常有鼠尿味尿液、体液常有鼠尿味*皮肤白皙、头发黄皮肤白皙、头发黄*中度至极重度智力低下中度至极重度智力低下近半数合并癫痫近半数合并癫痫精神行为异常精神行为异常:烦躁、烦躁、易激惹、多动等易激惹、多动等经典型经典型PKU的临床表现的临床表现神经
20、系统损害神经系统损害智智力力损损害害（进进行行性性）：生生后后3-6月月出出现现，如如不不治治疗疗将将造成中度至极重度智力低下（造成中度至极重度智力低下（mentalretardation)；近半数合并癫痫近半数合并癫痫(epilepsy)；精神行为异常精神行为异常:烦躁、易激惹、多动等。烦躁、易激惹、多动等。黑色素缺乏黑色素缺乏:皮肤白皙皮肤白皙(fairskin)、头发黄头发黄(blondhair)，虹膜颜色浅虹膜颜色浅尿液、体液常有鼠尿味尿液、体液常有鼠尿味(mousyodor)易合并湿疹、呕吐、腹泻。易合并湿疹、呕吐、腹泻。 蛋白质蛋白质色氨酸五羟色胺色氨酸五羟色胺 四氢生物蝶呤四氢生
21、物蝶呤二氢生物喋呤二氢生物喋呤 苯丙氨酸苯丙氨酸酪氨酸酪氨酸3,4二羟苯丙氨酸二羟苯丙氨酸4a-羟四氢生物喋呤羟四氢生物喋呤 苯苯丙丙酮酮酸酸 黑黑色色素素多多巴巴胺胺 苯苯乙乙酸酸四四氢氢生生物物蝶蝶呤呤二二氢氢生生物物喋喋呤呤甲甲状状腺腺素素去去甲甲肾肾上上腺腺素素 苯乳酸苯乳酸6 6羟氧丙基四氢生物蝶呤羟氧丙基四氢生物蝶呤6 6乳酰生物蝶呤生物蝶呤（尿）乳酰生物蝶呤生物蝶呤（尿）肾上腺素肾上腺素 0 0羟苯乙酸羟苯乙酸丙酮酰四氢生物蝶呤丙酮酰四氢生物蝶呤 二氢三磷酸新蝶呤二氢三磷酸新蝶呤 三磷酸鸟苷三磷酸鸟苷 新蝶呤（尿）新蝶呤（尿） 苯丙氨酸、生物喋呤代谢途径苯丙氨酸、生物喋呤代谢途径
22、1.1.苯丙氨酸羟化酶，苯丙氨酸羟化酶，. .蝶呤蝶呤-4a-4a-甲醇胺脱水酶甲醇胺脱水酶, ,. .二氢蝶啶还原酶二氢蝶啶还原酶, ,.6.6丙酮酰四氢生物蝶呤合成酶丙酮酰四氢生物蝶呤合成酶, ,. .三磷酸鸟苷环化水解酶三磷酸鸟苷环化水解酶 异型异型PKU(BH4PKU(BH4代谢异常代谢异常) )的临床表现的临床表现与经典型与经典型PKUPKU相似相似竖头不稳，肌张力增高，流涎，吞咽困竖头不稳，肌张力增高，流涎，吞咽困难，肌阵挛发作难，肌阵挛发作虽经低苯丙氨酸饮食治疗，神经系统症虽经低苯丙氨酸饮食治疗，神经系统症状仍继续进展状仍继续进展PKU的诊断的诊断1、临床表现与体征、临床表现与体
23、征MentalretardationepilepsyFairskin,blondhairMousyodor2、实验室检查、实验室检查尿三氯化铁试验尿三氯化铁试验Guthrie试验：枯草杆菌生长抑制试验试验：枯草杆菌生长抑制试验血尿氨基酸、有机酸测定：血苯丙氨酸测定血尿氨基酸、有机酸测定：血苯丙氨酸测定,典型多在典型多在20mg/dl以上以上(正常正常2mg/dl)基因诊断基因诊断3、辅助检查、辅助检查:智力测验、智力测验、EEG、头、头颅颅CT、MRI4.4.经典型经典型PKUPKU诊断标准诊断标准生后周新生儿血清苯丙氨酸生后周新生儿血清苯丙氨酸mmol/L mmol/L (20mg/dl)(
24、20mg/dl)尿中苯丙酮酸、苯乙酸增高尿中苯丙酮酸、苯乙酸增高口服苯丙氨酸口服苯丙氨酸100mg/kg100mg/kg后，血清酪氨酸不后，血清酪氨酸不增高增高生物喋呤正常生物喋呤正常PKU的鉴别诊断的鉴别诊断DeferentialdiagnosisforPKU一、高苯丙氨酸血症一、高苯丙氨酸血症经典型经典型PKU：苯丙氨酸羟化酶缺陷：苯丙氨酸羟化酶缺陷持续性高苯丙氨酸血症：杂合子，酶活性降低，持续性高苯丙氨酸血症：杂合子，酶活性降低，同工酶缺陷同工酶缺陷一过性高苯丙氨酸血症：苯丙氨酸羟化酶成熟延一过性高苯丙氨酸血症：苯丙氨酸羟化酶成熟延迟，多见于早产儿迟，多见于早产儿苯丙氨酸转氨酶缺乏：血苯
25、丙氨酸增高，尿苯丙苯丙氨酸转氨酶缺乏：血苯丙氨酸增高，尿苯丙酮酸、苯乙酸不增高，苯丙氨酸负荷后，血中酪酮酸、苯乙酸不增高，苯丙氨酸负荷后，血中酪氨酸不增加氨酸不增加异型异型PKU 蛋白质蛋白质色氨酸五羟色胺色氨酸五羟色胺 四氢生物蝶呤四氢生物蝶呤二氢生物喋呤二氢生物喋呤 苯丙氨酸苯丙氨酸酪氨酸酪氨酸3,4二羟苯丙氨酸二羟苯丙氨酸4a-羟四氢生物喋呤羟四氢生物喋呤 苯苯丙丙酮酮酸酸 黑黑色色素素多多巴巴胺胺 苯苯乙乙酸酸四四氢氢生生物物蝶蝶呤呤二二氢氢生生物物喋喋呤呤甲甲状状腺腺素素去去甲甲肾肾上上腺腺素素 苯乳酸苯乳酸6 6羟氧丙基四氢生物蝶呤羟氧丙基四氢生物蝶呤6 6乳酰生物蝶呤生物蝶呤（尿
26、）乳酰生物蝶呤生物蝶呤（尿）肾上腺素肾上腺素 0 0羟苯乙酸羟苯乙酸丙酮酰四氢生物蝶呤丙酮酰四氢生物蝶呤 二氢三磷酸新蝶呤二氢三磷酸新蝶呤 三磷酸鸟苷三磷酸鸟苷 新蝶呤（尿）新蝶呤（尿） 苯丙氨酸、生物喋呤代谢途径苯丙氨酸、生物喋呤代谢途径1.1.苯丙氨酸羟化酶，苯丙氨酸羟化酶，. .蝶呤蝶呤-4a-4a-甲醇胺脱水酶甲醇胺脱水酶, ,. .二氢蝶啶还原酶二氢蝶啶还原酶, ,.6.6丙酮酰四氢生物蝶呤合成酶丙酮酰四氢生物蝶呤合成酶, ,. .三磷酸鸟苷环化水解酶三磷酸鸟苷环化水解酶 二、苯丙氨酸负荷试验二、苯丙氨酸负荷试验（phenylalanineloadingtest）口服苯丙氨酸口服苯丙
27、氨酸100mg/kg，14小时测定血苯丙氨酸小时测定血苯丙氨酸浓度。浓度。三、三、BH4负荷试验（负荷试验（BH4loadingtest）口服口服BH420mg/kg(静脉静脉210mg/kg)，1,2,4,8小时测定小时测定血苯丙氨酸浓度，负荷前、负荷后血苯丙氨酸浓度，负荷前、负荷后48小时进行尿蝶小时进行尿蝶呤谱分析呤谱分析（urinarypterineanalysis）。）。PKU的鉴别诊断的鉴别诊断DeferentialdiagnosisforPKU经典型经典型PKU和异型和异型PKU，苯丙氨酸负荷后血苯丙氨酸浓度均，苯丙氨酸负荷后血苯丙氨酸浓度均升高。异型升高。异型PKU（BH4缺乏
28、者）缺乏者）BH4负荷后小时，血苯丙负荷后小时，血苯丙氨酸浓度正常，经典型氨酸浓度正常，经典型PKU血苯丙氨酸浓度无明显下降。血苯丙氨酸浓度无明显下降。四、尿蝶呤谱分析四、尿蝶呤谱分析（urinarypterineanalysis） 4a-羟四氢生物喋呤羟四氢生物喋呤四氢生物蝶呤四氢生物蝶呤二氢生物喋呤二氢生物喋呤7生物喋呤生物喋呤 6 6羟氧丙基四氢生物蝶呤羟氧丙基四氢生物蝶呤 6 6乳酰生物蝶呤乳酰生物蝶呤 生物蝶呤生物蝶呤( (尿尿) ) 丙酮酰四氢生物蝶呤丙酮酰四氢生物蝶呤 二氢三磷酸新蝶呤二氢三磷酸新蝶呤 三磷酸鸟苷新蝶呤（尿）三磷酸鸟苷新蝶呤（尿） . .蝶呤蝶呤-4a-4a-甲醇
29、胺脱水酶甲醇胺脱水酶, ,. .二氢蝶啶还原酶二氢蝶啶还原酶, ,.6.6丙丙酮酰四氢生物蝶呤合成酶酮酰四氢生物蝶呤合成酶, ,. .三磷酸鸟苷环化水解酶三磷酸鸟苷环化水解酶 PKU的鉴别诊断的鉴别诊断新蝶呤生物喋呤新蝶呤生物喋呤新蝶呤生物喋呤新蝶呤生物喋呤7生物喋呤生物喋呤5减低减低正常减低减低正常4增高减低增高增高减低增高3正常增高减低正常增高减低2增高增高PKU的鉴别诊断的鉴别诊断DeferentialdiagnosisforPKU五、酶学分析五、酶学分析enzymestudy六、基因诊断六、基因诊断genediagnosisPKU的治疗的治疗TreatmentforPKU一、低苯丙氨酸
30、饮食一、低苯丙氨酸饮食(dietwithlowphenylalanine)苯丙氨酸限制在苯丙氨酸限制在3050mg/kg，维持血苯丙氨酸的浓，维持血苯丙氨酸的浓度在度在mmol/L(210mg/dl)母乳（苯丙氨酸含量相当于牛奶的母乳（苯丙氨酸含量相当于牛奶的1/3）低或无苯丙氨酸奶粉低或无苯丙氨酸奶粉不含苯丙氨酸的特殊氨基酸粉不含苯丙氨酸的特殊氨基酸粉天然低蛋白食品如：蔬菜、薯类（红薯、土豆）、水果天然低蛋白食品如：蔬菜、薯类（红薯、土豆）、水果人工低蛋白食品：淀粉面、低蛋白点心人工低蛋白食品：淀粉面、低蛋白点心限制高蛋白食品，如：瘦肉、蛋类、鱼虾、奶类、谷物、豆类限制高蛋白食品，如：瘦肉、
31、蛋类、鱼虾、奶类、谷物、豆类PKU的治疗的治疗TreatmentforPKU二、保证热量、维生素、矿物质、微量元素二、保证热量、维生素、矿物质、微量元素三、定期监测血苯丙氨酸浓度与营养状况，三、定期监测血苯丙氨酸浓度与营养状况，有计划的调整食谱有计划的调整食谱苯丙氨酸完全缺乏：嗜睡、厌食、贫血、苯丙氨酸完全缺乏：嗜睡、厌食、贫血、皮疹、腹泻、甚至死亡皮疹、腹泻、甚至死亡四、异型四、异型PKU：四氢生物喋呤小剂量降低苯丙氨酸浓度，大四氢生物喋呤小剂量降低苯丙氨酸浓度，大剂量（剂量（2040mg/kg）通过血脑屏障，改善神通过血脑屏障，改善神经系统症状经系统症状左旋多巴左旋多巴五羟色胺五羟色胺PK
32、U的治疗的治疗TreatmentforPKUPKU的治疗的治疗TreatmentforPKU五、五、PKU治疗时间治疗时间生后早期开始治疗，至少到生后早期开始治疗，至少到6岁，或青岁，或青春期以后，最好终生治疗。春期以后，最好终生治疗。PKU的预后的预后PrognosisofPKUPKU的预后取决于治疗早晚和饮食控制情况的预后取决于治疗早晚和饮食控制情况生后三个月内开始治疗者，智商平均可达生后三个月内开始治疗者，智商平均可达100。1岁以内治疗者，智商多在岁以内治疗者，智商多在60以上。以上。1岁后治疗者，智商多在岁后治疗者，智商多在60以下。以下。一、新生儿筛查一、新生儿筛查生后生后72小时
33、，充分哺乳后小时，充分哺乳后足跟血（足跟血（100微升），厚滤纸采集微升），厚滤纸采集Guthrie法：枯草杆菌生长抑制试验法：枯草杆菌生长抑制试验我国筛查覆盖率我国筛查覆盖率10%北京、上海、广州筛查覆盖率北京、上海、广州筛查覆盖率95%二、遗传咨询与产前诊断二、遗传咨询与产前诊断基因突变分析基因突变分析遗传代谢病和新生儿筛查领域最成功、最经典的病种遗传代谢病和新生儿筛查领域最成功、最经典的病种PKU的预防的预防MaternalPKUPKUPKU女性妊娠期如不合理控制饮食，易发女性妊娠期如不合理控制饮食，易发生流产、死胎、宫内发育异常。生流产、死胎、宫内发育异常。其婴儿常有智力低下、小头畸形
34、、先天其婴儿常有智力低下、小头畸形、先天性心脏病。性心脏病。PKUPKU女性应在妊娠前半年直到分娩，使血女性应在妊娠前半年直到分娩，使血苯丙氨酸浓度控制在苯丙氨酸浓度控制在2 26mg/dl6mg/dl。肝豆状核变性肝豆状核变性HepatolenticularDegeneration(Wilsondisease)常染色体隐性遗传性铜蓄积性疾常染色体隐性遗传性铜蓄积性疾病，发病率为病，发病率为1/5万。万。病因与发病机制病因与发病机制致病基因致病基因(ATP7B)定位于染色体定位于染色体13q14.3,基因基因全长全长80kb,已发现至少已发现至少200种突变种突变P型铜转运型铜转运ATP酶缺乏
35、酶缺乏该基因的缺陷可导致铜经胆汁排泄障碍及铜与该基因的缺陷可导致铜经胆汁排泄障碍及铜与脱辅基铜蓝蛋白的结合障碍脱辅基铜蓝蛋白的结合障碍病人体内铜蓄积，血清铜蓝蛋白病人体内铜蓄积，血清铜蓝蛋白(ceruloplasmin)降低降低发病机制发病机制食物中的食物中的Cu肠肠角膜、脑、肾、尿角膜、脑、肾、尿血血5Cu(白蛋白、氨基酸疏松结合白蛋白、氨基酸疏松结合)，95铜蓝蛋白铜蓝蛋白P型铜转运型铜转运ATP酶酶肝肝脱辅基铜蓝蛋白脱辅基铜蓝蛋白CuP型铜转运型铜转运ATP酶酶胆汁胆汁发病机制发病机制过量的铜损害细胞膜和多种细胞成分：过量的铜损害细胞膜和多种细胞成分：线粒体，过氧化酶体，微管，线粒体，过
36、氧化酶体，微管，DNADNA过量铜抑制重要蛋白质功能过量铜抑制重要蛋白质功能过量铜产生自由基，具有氧化毒性：过量铜产生自由基，具有氧化毒性：使红细胞细胞膜脂质过氧化使红细胞细胞膜脂质过氧化对肝细胞细胞膜和细胞骨架中富含对肝细胞细胞膜和细胞骨架中富含硫的蛋白成分氧化毒性硫的蛋白成分氧化毒性病病理理肝脏肝脏早期肝细胞呈脂肪变性，以后可伴有碎片状早期肝细胞呈脂肪变性，以后可伴有碎片状坏死，随病程进展出现肝脏纤维化和肝硬化，与坏死，随病程进展出现肝脏纤维化和肝硬化，与慢性活动性肝炎相似。慢性活动性肝炎相似。脑脑主要病变在基底节区（壳核、苍白球、尾状主要病变在基底节区（壳核、苍白球、尾状核），可有砖红色
37、的色素沉着、海绵样变性。镜核），可有砖红色的色素沉着、海绵样变性。镜下见神经元减少、轴索变性、星形胶质细胞增生。下见神经元减少、轴索变性、星形胶质细胞增生。临临床床表表现现起病隐匿，个体差异大起病隐匿，个体差异大发病年龄发病年龄360岁，儿童期和青年期发岁，儿童期和青年期发病者占多数病者占多数多系统损害，青春期前以肝病表现为主，多系统损害，青春期前以肝病表现为主，青春期后神经系统症状常见青春期后神经系统症状常见临临床床表表现现1.肝损害：肝损害：subacuteorchornicheptitis,heptomegaly,cirrhosis2.神经系统损害神经系统损害锥体外系症状锥体外系症状：d
38、ysarthria,dystonia，tremor精神、行为异常精神、行为异常智力倒退、惊厥智力倒退、惊厥seizure临临床床表表现现3.溶血性贫血溶血性贫血:hemolysis4.肾损害：肾损害：hematuria,protinuria5.骨关节损害骨关节损害:骨质疏松、骨关节疼痛骨质疏松、骨关节疼痛6.角膜色素环角膜色素环(Kayser-Fleisher环环):棕色棕色7.内分泌功能失调内分泌功能失调:女孩可有月经延迟女孩可有月经延迟或月经失调或月经失调实实验验室室检检查查1.1.血清铜蓝蛋白测定血清铜蓝蛋白测定2.2. 95%95%的患者降低，的患者降低，20%20%的杂合子也降低的杂
39、合子也降低3.3.2. 242. 24小时尿铜测定小时尿铜测定4.4. 正常人正常人50100100g/24hg/24h5.5.3. 3. 肝组织铜测定肝组织铜测定6.6. 正常肝铜含量正常肝铜含量20-4520-45g/g/克干重克干重7.7. 患者多患者多250 250 g/g/克干重克干重, ,部分杂合子也增部分杂合子也增高高8.8.4. 4. 基因诊断基因诊断辅辅助助检检查查头颅影像学检查头颅影像学检查 头颅头颅CTCT示基底节低密度示基底节低密度, ,头颅头颅MRIMRI示基底节示基底节长长T1T1、长、长T2T2信号信号诊断诊断临床出现以下表现时应考虑本病的可能临床出现以下表现时应
40、考虑本病的可能Clinical suspicionClinical suspicion1 1、原因不明的急性或慢性肝病；、原因不明的急性或慢性肝病；2 2、CoombsCoombs试验阴性的急性血管内溶血；试验阴性的急性血管内溶血；3 3、锥体外系为主的神经系统症状；、锥体外系为主的神经系统症状；4 4、原因不明的血尿；、原因不明的血尿；5 5、原因不明的骨关节疼痛。、原因不明的骨关节疼痛。诊断诊断符合以下符合以下4 4项中的任何项中的任何2 2项者可确诊：项者可确诊：1、角膜角膜K-FK-F环阳性；环阳性；2 2、血清铜蓝蛋白降低；、血清铜蓝蛋白降低；3 3、 24 24小时尿铜小时尿铜 1
41、00g 100g；4 4、 肝组织铜含量肝组织铜含量250 g/250 g/克干重。克干重。治疗治疗1、低铜饮食、低铜饮食减少铜摄入减少铜摄入限制高铜食品，如动物内脏、水生贝限制高铜食品，如动物内脏、水生贝壳类、坚果、巧克力、豆类、蘑菇等，每壳类、坚果、巧克力、豆类、蘑菇等，每日铜摄入限制在日铜摄入限制在mg以内。以内。治疗治疗2、铜螯合剂、铜螯合剂促进铜排泄促进铜排泄(1)青霉胺（青霉胺（penicillamine)青霉素皮试青霉素皮试餐前半小时或餐后小时餐前半小时或餐后小时20mg/kg监测尿监测尿铜、铜、KF环环合用维生素合用维生素B6过敏反应：发热、皮疹、淋巴结肿大、血小板与过敏反应：
42、发热、皮疹、淋巴结肿大、血小板与白细胞减少白细胞减少狼疮样综合征、骨髓抑制狼疮样综合征、骨髓抑制、肾损害肾损害.治疗治疗2、铜螯合剂、铜螯合剂促进铜排泄促进铜排泄(2)曲恩汀（曲恩汀（trientine)青霉胺不能耐受青霉胺不能耐受500mg/日开始，渐加量日开始，渐加量(3)四硫钼酸铵四硫钼酸铵3mg/kg，分，分6次次治疗治疗3、锌盐、锌盐减少铜吸收减少铜吸收葡萄糖酸锌（元素锌葡萄糖酸锌（元素锌5mg/35mg）、硫酸锌（元素）、硫酸锌（元素锌锌20mg/100mg），成人），成人50mg次，儿童次，儿童25mg次，次，34次日。次日。空腹服用空腹服用维持治疗与症前治疗维持治疗与症前治疗4
43、、肝移植、肝移植5、对症治疗、对症治疗左旋多巴、安坦左旋多巴、安坦预后预后未经治疗的患者症状不断加重，最终死亡未经治疗的患者症状不断加重，最终死亡青霉胺等铜螯合剂的治疗能阻止病情进展，青霉胺等铜螯合剂的治疗能阻止病情进展，早期治疗可避免严重后遗症早期治疗可避免严重后遗症症状前早期诊断和治疗可预防病损的发生症状前早期诊断和治疗可预防病损的发生 遗遗传传咨咨询询1.症前诊断症前诊断对患者的同胞兄弟姐妹应进行系统检查，对患者的同胞兄弟姐妹应进行系统检查，以确定或最终除外本病以确定或最终除外本病分子生物学：分子生物学：RFLPs，微卫星家系分析，微卫星家系分析基因突变分析基因突变分析2.产前诊断产前诊
44、断多基因遗传病多基因遗传病多个基因及环境因素互相作用与积多个基因及环境因素互相作用与积累效应的结果。累效应的结果。 主效基因，微效基因。主效基因，微效基因。符合多基因遗传的疾病：唇裂与脊符合多基因遗传的疾病：唇裂与脊柱裂柱裂特殊的遗传方式特殊的遗传方式-性腺嵌合体性腺嵌合体- - 线粒体线粒体DNADNA突变突变- - 基因组印迹基因组印迹- - 等位基因扩张等位基因扩张线粒体线粒体DNADNA突变突变线粒体是唯一的含有能自我复制的、多拷线粒体是唯一的含有能自我复制的、多拷贝环状双链贝环状双链DNADNA的细胞器。的细胞器。线粒体线粒体DNADNA（ mtDNA mtDNA ）长）长16.6K
45、b16.6Kb，含，含3737个个结构基因（结构基因（2 2个个rRNA, 22rRNA, 22个个tRNA, 13tRNA, 13个呼吸个呼吸链酶亚单位）。链酶亚单位）。多系统受累，与高能量消耗器官如脑、心、多系统受累，与高能量消耗器官如脑、心、肌肉的病变密切相关。肌肉的病变密切相关。线粒体线粒体DNADNA突变的遗传特点突变的遗传特点由由mtDNAmtDNA本身突变导致的疾病呈母系遗传，母本身突变导致的疾病呈母系遗传，母亲传给子代，不论男女，不会由父亲传给子代。亲传给子代，不论男女，不会由父亲传给子代。线粒体脑肌病临床表现取决于体内异常线粒体脑肌病临床表现取决于体内异常mtDNAmtDNA
46、所占比例（阈值效应、剂量效应）。所占比例（阈值效应、剂量效应）。在细胞分裂时，子代细胞的突变型比例发生漂在细胞分裂时，子代细胞的突变型比例发生漂移，导致相应表型改变。移，导致相应表型改变。线粒体线粒体DNA遗传病家系图遗传病家系图线粒体病线粒体病线粒体病不完全等于线粒体线粒体病不完全等于线粒体DNADNA突变导致突变导致的疾病。的疾病。线粒体蛋白中线粒体蛋白中9898是由核是由核DNADNA编码的，其编码的，其基因位于基因位于X X染色体、常染色体上。染色体、常染色体上。线粒体代谢包括几个环节：基质转运，线粒体代谢包括几个环节：基质转运，基质利用，三羧酸循环，呼吸链，氧化基质利用，三羧酸循环，
47、呼吸链，氧化磷酸化。磷酸化。表表 线粒体脑肌病遗传方式基因突变线粒体脑肌病遗传方式基因突变 疾病疾病疾病疾病 DNA DNA突变突变突变突变 遗传方式遗传方式遗传方式遗传方式 生化缺陷生化缺陷生化缺陷生化缺陷 KSS KSS mtDNAmtDNA缺失缺失缺失缺失, ,重排重排重排重排 散发散发散发散发 呼吸链酶多处部分缺陷呼吸链酶多处部分缺陷呼吸链酶多处部分缺陷呼吸链酶多处部分缺陷 MELAS mtDNAMELAS mtDNA点突变点突变点突变点突变 母系母系母系母系 呼吸链酶呼吸链酶呼吸链酶呼吸链酶、 A3243G A3243G多多多多 MERRF mtDNAMERRF mtDNA点突变点突
48、变点突变点突变 母系母系母系母系 同上同上同上同上 A8344G,T8356C A8344G,T8356C LeighLeigh 1. 1.核核核核DNADNA突变突变突变突变 1. 1.常隐常隐常隐常隐, X, X连锁连锁连锁连锁 CoX CoX 2.mtDNA 2.mtDNA点突变点突变点突变点突变 2. 2.母系母系母系母系 PDHCEI-a PDHCEI-a (mt8993) (mt8993)LHON mtDNA LHON mtDNA 母系母系母系母系 15 15种点突变种点突变种点突变种点突变 mt11778,14459 mt11778,14459 肉硷缺乏症肉硷缺乏症肉硷缺乏症肉硷
49、缺乏症 核核核核DNADNA突变突变突变突变 常隐常隐常隐常隐 基质转运或利用的缺陷基质转运或利用的缺陷基质转运或利用的缺陷基质转运或利用的缺陷基基 因因 组组 印印 迹迹配子特定部位的基因在遗传给子代配子特定部位的基因在遗传给子代后，其临床表现取决于这一基因来后，其临床表现取决于这一基因来源于父亲还是母亲。源于父亲还是母亲。典型疾病典型疾病Prader-WilliPrader-Willi综合征与综合征与AngelmanAngelman综合征。综合征。基基 因因 组组 印印 迹迹Prader-WilliPrader-Willi综合征综合征智力低下，性腺智力低下，性腺发育差，肌张力低下，发育差，
50、肌张力低下，肥胖肥胖 （H H3 3O O）。）。l lAngelmanAngelmanAngelmanAngelman综合征综合征综合征综合征严重智力运动发育落严重智力运动发育落严重智力运动发育落严重智力运动发育落后，惊厥，无语言，奇特后，惊厥，无语言，奇特后，惊厥，无语言，奇特后，惊厥，无语言，奇特怪笑面容，木偶样行走。怪笑面容，木偶样行走。怪笑面容，木偶样行走。怪笑面容，木偶样行走。（Happy puppetHappy puppetHappy puppetHappy puppet） 二者均可以由二者均可以由二者均可以由二者均可以由Chr15q11-q13Chr15q11-q13Chr15
51、q11-q13Chr15q11-q13缺失导致，缺失发缺失导致，缺失发缺失导致，缺失发缺失导致，缺失发生在父亲来源染色体上，（或者两条生在父亲来源染色体上，（或者两条生在父亲来源染色体上，（或者两条生在父亲来源染色体上，（或者两条15151515号染色体都号染色体都号染色体都号染色体都来源于母亲即单亲二体）表现为来源于母亲即单亲二体）表现为来源于母亲即单亲二体）表现为来源于母亲即单亲二体）表现为Prader-WilliPrader-WilliPrader-WilliPrader-Willi综合综合综合综合征，缺失的是母亲来源的表现为征，缺失的是母亲来源的表现为征，缺失的是母亲来源的表现为征，缺
52、失的是母亲来源的表现为AngelmanAngelmanAngelmanAngelman综合征综合征综合征综合征 。等位基因扩张等位基因扩张染色体上特定染色体上特定DNADNA片段在长度上的改片段在长度上的改变。变。多发生在一段重复的三核苷酸序列。多发生在一段重复的三核苷酸序列。量变到质变：正常人，突变前期，患量变到质变：正常人，突变前期，患者。者。等位基因扩张的遗传病等位基因扩张的遗传病疾病疾病基因部基因部位位位点位点重复片段重复片段正常个体正常个体前期突前期突变变患者患者Huntington舞蹈病舞蹈病4p16.3Exon-1(CAG)n9-35?37-100Kennedy病病Xq21Exo
53、n-1(CAG0n17-24-40-55脊小脑共济失调脊小脑共济失调(SCA-1)6p23Exon-1(CAG)n19-36?43-81齿状核齿状核-红核苍白红核苍白球球-路易斯核萎缩路易斯核萎缩(DRPLA)12pExon-1(CAG)n7-23?49-75Machado-Joseph病病(SCA-3)14q32.1Coding(CAG)n12-36?67-79脆性脆性X综合征综合征Xq27.35UTR(CGG)n6-5450-200200-1000强直性肌营养不良强直性肌营养不良19p133UTR(CTG)n5-3537-5050-4000遗遗 传传 病病 的的 诊诊 断断病史病史性别、年
54、龄性别、年龄症状、体征症状、体征家系调查家系调查染色体检查染色体检查生化检查生化检查细胞学检查细胞学检查酶学检查酶学检查病理检查病理检查电生理检查电生理检查神经影像学检查神经影像学检查基因诊断基因诊断遗传病的预防遗传病的预防一、预防一、预防 1. 1. 适龄结婚与生育适龄结婚与生育 2. 2. 婚前检查婚前检查 3. 3. 避免近亲结婚避免近亲结婚4. 4. 携带者检查携带者检查遗传病的预防遗传病的预防5. 5. 遗传咨询遗传咨询绘制家系图谱；对家族中的每一位绘制家系图谱；对家族中的每一位患者收集尽可能全面的医学资料；对家患者收集尽可能全面的医学资料；对家族成员作相关的体检、实验室检查；对族成员作相关的体检、实验室检查；对家族成员进行疾病教育，包括病程、治家族成员进行疾病教育，包括病程、治疗、预后、再发风险等疗、预后、再发风险等。遗传病的预防遗传病的预防6. 6. 产前诊断产前诊断影像学检查超声影像学检查超声染色体检查染色体检查酶及其它生化检查酶及其它生化检查分子遗传学分子遗传学遗传病的预防遗传病的预防二、早期诊断二、早期诊断1.1.新生儿筛查新生儿筛查2.2.症前诊断症前诊断遗传病的治疗遗传病的治疗一般治疗一般治疗代谢水平治疗代谢水平治疗酶水平治疗酶水平治疗骨髓移植骨髓移植器官移植器官移植基因治疗基因治疗
