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1、肿瘤的化学治疗肿瘤内科胡夕春胡夕春肿瘤的化学治疗化疗发展的历史化疗发展的历史n n四十年代四十年代：氮芥治疗淋巴瘤；氨喋呤治疗急性淋巴细胞性白血病：氮芥治疗淋巴瘤；氨喋呤治疗急性淋巴细胞性白血病n n五十年代五十年代：氟尿嘧啶（：氟尿嘧啶（5-Fu5-Fu）、）、6 6巯基嘌呤、甲氨喋呤、环磷酰胺、放线菌素巯基嘌呤、甲氨喋呤、环磷酰胺、放线菌素D D等。甲氨喋呤治疗绒毛膜上皮细胞癌取得成功。等。甲氨喋呤治疗绒毛膜上皮细胞癌取得成功。n n六十年代六十年代：长春花碱、阿霉素、阿糖胞苷、博莱霉素、顺铂；细胞动力学和药：长春花碱、阿霉素、阿糖胞苷、博莱霉素、顺铂；细胞动力学和药代动力学研究；儿童急淋
2、、霍奇金病通过联合化疗已能治愈，开始了其他实体代动力学研究；儿童急淋、霍奇金病通过联合化疗已能治愈，开始了其他实体瘤的化疗。证明了联合化疗优于单药，瘤的化疗。证明了联合化疗优于单药，n n七十年代七十年代，一些肿瘤的联合化疗方案更趋成熟；，一些肿瘤的联合化疗方案更趋成熟；n n八十年代八十年代，异长春花碱、紫杉醇，进行耐药机制研究、生物反应调节剂提高化，异长春花碱、紫杉醇，进行耐药机制研究、生物反应调节剂提高化疗疗效的研究、免疫治疗与化疗合用的研究。疗疗效的研究、免疫治疗与化疗合用的研究。n n九十年代九十年代：粒细胞集落刺激因子（：粒细胞集落刺激因子（G-CSFG-CSF），大剂量化疗加），
3、大剂量化疗加G-CSFG-CSF支持的外周支持的外周血干细胞移植技术（淋巴造血系统恶性肿瘤，部分化疗敏感的实体瘤）。血干细胞移植技术（淋巴造血系统恶性肿瘤，部分化疗敏感的实体瘤）。n n近年研究的新热点近年研究的新热点：靶向治疗（利妥昔单抗和曲妥珠单抗，酪氨酸激酶抑制剂，：靶向治疗（利妥昔单抗和曲妥珠单抗，酪氨酸激酶抑制剂，肿瘤血管生成抑制剂）肿瘤血管生成抑制剂）胡夕春肿瘤的化学治疗MM期期期期( (细胞分裂细胞分裂细胞分裂细胞分裂) )G G G G2 2 2 2 期期期期( ( ( (DNADNA合成后期合成后期合成后期合成后期) ) ) )GG0 0期期期期( (细胞分化细胞分化细胞分化
4、细胞分化) )S S期期期期( ( ( (染色体复制染色体复制染色体复制染色体复制) ) ) ) GG1 1 期期期期( ( ( (DNADNA合成前期合成前期合成前期合成前期) ) ) )胡夕春肿瘤的化学治疗细胞周期特异性药物和细胞周期非特异性药物n n细胞周期非特异性药物细胞周期非特异性药物对肿瘤细胞杀伤作用在一定范围内对肿瘤细胞杀伤作用在一定范围内与剂量呈正相关，因此大剂量间断给药优于小剂量连续给与剂量呈正相关，因此大剂量间断给药优于小剂量连续给药。药。n n细胞周期特异性药物细胞周期特异性药物只对细胞群中的一部分细胞有作用，只对细胞群中的一部分细胞有作用，持续给药维持有效的血药浓度可提
5、高疗效。持续给药维持有效的血药浓度可提高疗效。胡夕春肿瘤的化学治疗10101 10.10.10.010.01细细胞胞存存活活率率（ % ）0 0100100淋巴瘤细胞淋巴瘤细胞正常造血细胞正常造血细胞剂量剂量细胞周期非特异性药物细胞周期非特异性药物细细胞胞存存活活率率（ % ）10101 10.10.10.010.010 0100100淋巴瘤细胞淋巴瘤细胞正常造血细胞正常造血细胞剂量剂量细胞周期特异性药物细胞周期特异性药物细胞动力学分类法细胞动力学分类法胡夕春肿瘤的化学治疗增殖比例和倍增时间n n两个表示肿瘤增殖状态的参数：两个表示肿瘤增殖状态的参数：n n增殖比例增殖比例：处于增殖周期的肿瘤
6、细胞在所有肿瘤细胞中所占的比例：处于增殖周期的肿瘤细胞在所有肿瘤细胞中所占的比例n n倍增时间倍增时间：细胞总数或肿瘤体积增加一倍所需的时间定义：细胞总数或肿瘤体积增加一倍所需的时间定义n n快速增殖的肿瘤倍增时间短，增殖比例高，对化疗较敏感。快速增殖的肿瘤倍增时间短，增殖比例高，对化疗较敏感。反之，增长缓慢的肿瘤有相当一部分细胞处于非增殖状态，反之，增长缓慢的肿瘤有相当一部分细胞处于非增殖状态，对化疗不敏感，特别是对化疗不敏感，特别是G0G0期细胞可成为复发的根源。期细胞可成为复发的根源。胡夕春肿瘤的化学治疗在肿瘤的初期，肿瘤细胞群生长呈指数式，即倍增时间短。随着肿瘤体积的增大，倍增时间逐渐
7、延长。细细胞胞数数的的对对数数时间时间正常正常产生与细胞丢失产生与细胞丢失稳定状态的细胞稳定状态的细胞GompertzianGompertzian曲线曲线肿瘤肿瘤指数生长指数生长GompertzianGompertzian增殖曲线增殖曲线胡夕春肿瘤的化学治疗抗癌药物对肿瘤细胞的杀伤遵循“一级动力学”杀灭的规律一定剂量的药物杀灭 一定比率的肿瘤细胞胡夕春肿瘤的化学治疗抗肿瘤药物药代动力学抗肿瘤药物药代动力学吸吸 收收生物利用度生物利用度临床上用来反映药物吸收的程度临床上用来反映药物吸收的程度吸收不良或首过代谢增强均可降低药物的生物利吸收不良或首过代谢增强均可降低药物的生物利用度用度肿瘤病人通常存
8、在各种改变药物吸收的因素肿瘤病人通常存在各种改变药物吸收的因素胡夕春肿瘤的化学治疗抗肿瘤药物药代动力学抗肿瘤药物药代动力学分分 布布n n药物从体循环分散到不同组织的过程，即从中央室向周边药物从体循环分散到不同组织的过程，即从中央室向周边室运动室运动n n这一过程是可逆的，即结合型与游离型药物保持一定的动这一过程是可逆的，即结合型与游离型药物保持一定的动态平衡。态平衡。n n当病人发生低白蛋白血症时，可引起药物血浆蛋白结合的当病人发生低白蛋白血症时，可引起药物血浆蛋白结合的变化，使游离药物浓度增加，药理效应增强。变化，使游离药物浓度增加，药理效应增强。胡夕春肿瘤的化学治疗抗肿瘤药物药代动力学抗
9、肿瘤药物药代动力学代代 谢谢n n大部分药物进入人体后主要在肝脏经微粒的催化而代谢大部分药物进入人体后主要在肝脏经微粒的催化而代谢n n细胞色素细胞色素P450 P450 酶酶（CYPCYP）在生物转化过程中起重要作用。）在生物转化过程中起重要作用。CYP3ACYP3A和和CYP2CCYP2C常与临床重要药物的代谢有关。大多抗常与临床重要药物的代谢有关。大多抗肿瘤药物代谢与肿瘤药物代谢与CYP3ACYP3A有关。有关。n n在多种药物联合应用的过程中可能产生酶诱导而致药物作在多种药物联合应用的过程中可能产生酶诱导而致药物作用减弱或酶抑制引起药物代谢减少作用延长、毒副作用增用减弱或酶抑制引起药物
10、代谢减少作用延长、毒副作用增加。加。n n代谢的结果通常是解毒，但某些药物经过代谢也可以产生代谢的结果通常是解毒，但某些药物经过代谢也可以产生活性循环代谢活性循环代谢 胡夕春肿瘤的化学治疗抗肿瘤药物药代动力学抗肿瘤药物药代动力学排排 泄泄n n肾和胆汁是药物排泄主要途径。肾和胆汁是药物排泄主要途径。n n如果某药主要是从肾清除的话，肾功能降低的患者要考虑减少其剂量。如果某药主要是从肾清除的话，肾功能降低的患者要考虑减少其剂量。肾小管的重吸收和分泌作用在药物排泄过程中也很重要。肾小管的重吸收和分泌作用在药物排泄过程中也很重要。n n胆汁排泄涉及一些传递系统，其中包括胆汁排泄涉及一些传递系统，其中
11、包括P-P-糖蛋白。糖蛋白。n n从胆汁分泌的物质在小肠可以重吸收，于是形成肠肝循环。从胆汁分泌的物质在小肠可以重吸收，于是形成肠肝循环。n n另外，那些代谢成为葡萄糖醛酸苷的药物，也可有肠肝循环，因为在另外，那些代谢成为葡萄糖醛酸苷的药物，也可有肠肝循环，因为在肠道内有细菌的肠道内有细菌的B-B-葡萄醛酸苷酶。葡萄醛酸苷酶。n n血清胆红素常用与调整被肝清除的药物剂量，但血清胆红素仅是排泄血清胆红素常用与调整被肝清除的药物剂量，但血清胆红素仅是排泄障碍的一种标志，与肝代谢障碍关系不明显。障碍的一种标志，与肝代谢障碍关系不明显。胡夕春肿瘤的化学治疗抗肿瘤药物的分抗肿瘤药物的分类类传统分类法传统
12、分类法作用机制分类法作用机制分类法细胞动力学分类法细胞动力学分类法胡夕春肿瘤的化学治疗传统分类法传统分类法烷化剂：HN2、CTX、IFO、CB1348、TSPA、CCNU、MeCCNU、BCNU抗代谢类药物：MTX、5-FU、Ara-C、双氟胞苷(Gemcitabine)、6MP抗癌抗生素：ACTD、MMC、ADM、EPI、THP、Mx、BLM植物类药物：VLB、VCR、VDS、NVB、VP16、VM26 、HCPT、CPT-11、 紫杉醇（Paclitaxel）激素类：强的松、地塞米松、己烯雌酚、甲孕酮、甲地孕酮、丙酸睾丸酮、 三苯氧胺、氨鲁米特、来曲唑、氟他胺杂类：DDP、CBP、L-OH
13、P、PCB、L-ASP、DTIC胡夕春肿瘤的化学治疗作用机制分类法作用机制分类法直接破坏DNA的药物影响核酸合成的药物插入DNA中干扰模板作用的药物影响蛋白质的合成的药物影响微管蛋白的药物拓扑异构酶抑制剂胡夕春肿瘤的化学治疗抑制抑制DNADNA聚合酶聚合酶Ara-cAra-c抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶5Fu5Fu、FT207FT207、UFTUFT、5-DFUR5-DFUR、卡培他滨、卡培他滨抗嘧啶药抗嘧啶药HUHU抑制核糖核苷酸还原酶抑制核糖核苷酸还原酶抑制二氢叶酸还原酶抑制二氢叶酸还原酶MTXMTX烷化剂、烷化剂、MMCMMC、DDPDDP、BCNUBCNU、CCNU
14、CCNU与与DNADNA交叉联结，破坏交叉联结，破坏DNADNA喜树碱类、鬼臼毒素类喜树碱类、鬼臼毒素类抑制拓扑异构酶抑制拓扑异构酶PCBPCB引起引起DNADNA碎裂碎裂BLMBLM引起引起DNADNA单链断裂单链断裂ACTDACTD、柔红霉素、柔红霉素、ADMADM、EPIEPI、MxMx插入插入DNADNA，干扰转录，干扰转录长春碱类、秋水仙碱、紫杉类长春碱类、秋水仙碱、紫杉类干扰微管蛋白，抑制有丝分裂干扰微管蛋白，抑制有丝分裂三尖杉酯碱三尖杉酯碱干扰核糖体功能，阻止蛋白质合成干扰核糖体功能，阻止蛋白质合成L-ASPL-ASP分解门冬酰胺分解门冬酰胺抗嘌呤药抗嘌呤药抗叶酸药抗叶酸药转转录
15、录复复制制核苷酸核苷酸嘌呤合成嘌呤合成嘧啶合成嘧啶合成DNADNAmRNAmRNADNADNA细胞分裂细胞分裂蛋白质蛋白质翻翻译译氨基酸氨基酸抗癌药作用机制抗癌药作用机制胡夕春肿瘤的化学治疗细胞动力学分类法细胞动力学分类法细胞周期特异性药物 细胞周期非特异性药物作用于某一期，如S期或M期 各期，主要是G1期及M期对增长迅速的肿瘤有效 对增长缓慢的肿瘤也有一定疗效作用弱、慢 作用快、强剂量反应曲线渐近线 剂量反应曲线是直线CCSA 抗代谢类药物和有丝分裂抑制剂CCNSA 烷化剂和抗癌抗生素胡夕春肿瘤的化学治疗抗肿瘤药物的常见毒性抗肿瘤药物的常见毒性局部反应局部反应n n局部药物渗漏后的组织反应局
16、部药物渗漏后的组织反应局部药物渗漏后的组织反应局部药物渗漏后的组织反应n n对于药物外渗后应立即对于药物外渗后应立即对于药物外渗后应立即对于药物外渗后应立即n n停止输液，抬高肢体停止输液，抬高肢体停止输液，抬高肢体停止输液，抬高肢体n n保留针头，尽量回抽外渗的药物。保留针头，尽量回抽外渗的药物。保留针头，尽量回抽外渗的药物。保留针头，尽量回抽外渗的药物。n n局部给予相应的解毒剂，并按不同需要局部冷敷或热敷。局部给予相应的解毒剂，并按不同需要局部冷敷或热敷。局部给予相应的解毒剂，并按不同需要局部冷敷或热敷。局部给予相应的解毒剂，并按不同需要局部冷敷或热敷。n n外渗部位避免压迫。外渗部位避
17、免压迫。外渗部位避免压迫。外渗部位避免压迫。n n及时报告和记录。及时报告和记录。及时报告和记录。及时报告和记录。n n栓塞性静脉炎栓塞性静脉炎栓塞性静脉炎栓塞性静脉炎n n静脉炎的处理以预防为主静脉炎的处理以预防为主静脉炎的处理以预防为主静脉炎的处理以预防为主: :n n药物应有一定的稀释度、合理的滴速。药物应有一定的稀释度、合理的滴速。药物应有一定的稀释度、合理的滴速。药物应有一定的稀释度、合理的滴速。n n强刺激性药物宜深静脉置管给药。强刺激性药物宜深静脉置管给药。强刺激性药物宜深静脉置管给药。强刺激性药物宜深静脉置管给药。n n局部热敷或中药外敷有助于减轻症状和恢复。局部热敷或中药外敷
18、有助于减轻症状和恢复。局部热敷或中药外敷有助于减轻症状和恢复。局部热敷或中药外敷有助于减轻症状和恢复。胡夕春肿瘤的化学治疗全身反应全身反应n n变态反应变态反应n n局部反应局部反应n n沿静脉出现的风团、蕁麻疹或红斑沿静脉出现的风团、蕁麻疹或红斑n n常见于常见于ADMADM、EPIEPI给药后，使用氢考、地塞米松后可缓解，反给药后，使用氢考、地塞米松后可缓解，反应消退后仍可继续用药。应消退后仍可继续用药。n n全身反应全身反应n n颜面发红、蕁麻疹、低血压、紫绀等，严重的可引起休克。颜面发红、蕁麻疹、低血压、紫绀等，严重的可引起休克。n n易引起过敏反应的抗肿瘤药物有左旋门冬酰胺酶（易引起
19、过敏反应的抗肿瘤药物有左旋门冬酰胺酶（L-ASPL-ASP）、）、紫杉醇、鬼臼毒类等。紫杉醇、鬼臼毒类等。 胡夕春肿瘤的化学治疗发热发热n n是药物急性全身反应的一种表现。是药物急性全身反应的一种表现。n nBLMBLM最易引起高热，常伴寒战。发热一般在给药后最易引起高热，常伴寒战。发热一般在给药后2-42-4小小时出现，也可发生在时出现，也可发生在6 6小时后，通常为自限性毒性。偶尔小时后，通常为自限性毒性。偶尔发生过高热，伴呼吸急促、低血压、谵妄，甚至死亡。这发生过高热，伴呼吸急促、低血压、谵妄，甚至死亡。这些情况的特征有时类似于过敏反应。些情况的特征有时类似于过敏反应。胡夕春肿瘤的化学治
20、疗全身反应全身反应造血系统反应造血系统反应白细胞减少白细胞减少: :以中性粒细胞减少为主，以中性粒细胞减少为主， 感染是危及生命的并发症感染是危及生命的并发症 ANC1000 ANC1000 严重感染的危险性严重感染的危险性 500 500 更危险更危险血小板减少血小板减少: :出血出血 血小板血小板2 2万万/mm3 /mm3 出血危险很大出血危险很大 1 1万万/mm3 /mm3 发生危及生命的发生危及生命的CNSCNS、GIGI大出血大出血 MMCMMC、CBPCBP、双氟胞苷、双氟胞苷 红细胞减少红细胞减少: :贫血贫血 DDPDDP 胡夕春肿瘤的化学治疗消化道反应消化道反应n n食欲
21、不振食欲不振n n恶心呕吐：最常见的毒性反应恶心呕吐：最常见的毒性反应n n急性呕吐急性呕吐n n延迟性呕吐延迟性呕吐n n引起重度呕吐的药物引起重度呕吐的药物: DDP: DDP、亚硝脲类、亚硝脲类、HN2HN2、DTICDTIC、ADMADM、VP16VP16等。等。n n止吐药物止吐药物n n5-HT3 5-HT3 受体拮抗剂、胃复安、氯丙嗪、大麻酚、地塞米松等。受体拮抗剂、胃复安、氯丙嗪、大麻酚、地塞米松等。n n延迟性呕吐目前尚缺少有效治疗方法延迟性呕吐目前尚缺少有效治疗方法胡夕春肿瘤的化学治疗消化道反应消化道反应n n黏膜炎黏膜炎黏膜炎黏膜炎n n严重的可引起消化道溃疡、出血、出血
22、性或伪膜性腹泻等。严重的可引起消化道溃疡、出血、出血性或伪膜性腹泻等。严重的可引起消化道溃疡、出血、出血性或伪膜性腹泻等。严重的可引起消化道溃疡、出血、出血性或伪膜性腹泻等。n n腹泻腹泻腹泻腹泻n n常见于常见于常见于常见于FUFU类（类（类（类（UFTUFT、FT207FT207、氟铁龙卡培他滨）、氟铁龙卡培他滨）、氟铁龙卡培他滨）、氟铁龙卡培他滨）、MTXMTX、AraCAraC、伊立替、伊立替、伊立替、伊立替康（康（康（康（CPT-11CPT-11）。）。）。）。n n化疗引起的腹泻次数一日超过化疗引起的腹泻次数一日超过化疗引起的腹泻次数一日超过化疗引起的腹泻次数一日超过5 5次以上，
23、或有血性腹泻，应立即停用有关次以上，或有血性腹泻，应立即停用有关次以上，或有血性腹泻，应立即停用有关次以上，或有血性腹泻，应立即停用有关化疗药物。化疗药物。化疗药物。化疗药物。n nCPT-11CPT-11引起腹泻的特点和处理。引起腹泻的特点和处理。引起腹泻的特点和处理。引起腹泻的特点和处理。n n便秘便秘便秘便秘n n长春花生物碱药物如长春花生物碱药物如长春花生物碱药物如长春花生物碱药物如VCRVCR、VDSVDS、VLBVLB、NVBNVB等可引起便秘。等可引起便秘。等可引起便秘。等可引起便秘。n n多食富含纤维、新鲜水果和蔬菜，充分摄入液体多食富含纤维、新鲜水果和蔬菜，充分摄入液体多食富
24、含纤维、新鲜水果和蔬菜，充分摄入液体多食富含纤维、新鲜水果和蔬菜，充分摄入液体n n必要时应用缓泻剂。必要时应用缓泻剂。必要时应用缓泻剂。必要时应用缓泻剂。胡夕春肿瘤的化学治疗心脏心脏毒性毒性n n以蒽环类抗生素的心脏毒性最受重视以蒽环类抗生素的心脏毒性最受重视n n急性心肌心包炎、亚急性心脏毒性、迟发性心肌病。急性心肌心包炎、亚急性心脏毒性、迟发性心肌病。n n当累积剂量达到一定程度时，可出现心肌坏死，甚至不可逆充血性心力当累积剂量达到一定程度时，可出现心肌坏死，甚至不可逆充血性心力衰竭。衰竭。n nADMADM累积剂量一般应该累积剂量一般应该550mg/m7070岁）、原有心脏疾病、曾岁）
25、、原有心脏疾病、曾接受纵隔放疗，或曾用大剂量接受纵隔放疗，或曾用大剂量CTXCTX治疗的患者累积剂量不宜超过治疗的患者累积剂量不宜超过450 450 mg/mmg/m2 2。n nADMADM心肌毒性的检测可通过心肌毒性的检测可通过ECGECG、心脏血池扫描、超声心动图以及心肌、心脏血池扫描、超声心动图以及心肌或心内膜活检。或心内膜活检。n n其他可能引起心脏毒性的药物：其他可能引起心脏毒性的药物：n n大剂量环磷酰胺、紫杉醇、大剂量环磷酰胺、紫杉醇、5-FU5-FU。n n丝裂霉素和蒽环类联合应用时，可能增加蒽环类的心脏毒性。丝裂霉素和蒽环类联合应用时，可能增加蒽环类的心脏毒性。胡夕春肿瘤的
26、化学治疗肺毒性肺毒性n n可引起肺毒性药物：亚硝脲类、植物碱类、烷化剂等可引起肺毒性药物：亚硝脲类、植物碱类、烷化剂等n nBLMBLM最易引起肺毒性最易引起肺毒性n n病理改变为肺间质性改变。病理改变为肺间质性改变。n n一般一般BLMBLM累积用量不宜超过累积用量不宜超过300 mg300 mg。n n高龄（高龄（7070岁）、慢性肺部疾患、肺功能不良、曾接受肺或纵隔放疗均需岁）、慢性肺部疾患、肺功能不良、曾接受肺或纵隔放疗均需慎用或不用慎用或不用BLMBLM。n nMTXMTX可表现为急性自限性过敏反应可表现为急性自限性过敏反应n n长春新碱和丝裂霉素联合应用时，可出现急性呼吸困难综合症
27、，可能长春新碱和丝裂霉素联合应用时，可出现急性呼吸困难综合症，可能是由药物对肺血管的直接损伤所引起。是由药物对肺血管的直接损伤所引起。胡夕春肿瘤的化学治疗肝毒性肝毒性n n可表现为可表现为n n急性化学性损伤所致的肝细胞坏死急性化学性损伤所致的肝细胞坏死n n慢性长期用药后引起的肝纤维化、肝脏脂肪沉淀。慢性长期用药后引起的肝纤维化、肝脏脂肪沉淀。n n大多数引起的肝功能损伤是一过性，停药及护肝大多数引起的肝功能损伤是一过性，停药及护肝治疗后可迅速恢复。治疗后可迅速恢复。胡夕春肿瘤的化学治疗泌尿系统反应泌尿系统反应n n肾损害肾损害n nDDPDDP的肾毒性最为突出的肾毒性最为突出n n大剂量大
28、剂量DDPDDP对肾小管损伤更明显，严重者可导致急性肾功能衰竭。对肾小管损伤更明显，严重者可导致急性肾功能衰竭。n n监测肾功能、充分水化以及采用联合化疗减少单药剂量为预防措施。监测肾功能、充分水化以及采用联合化疗减少单药剂量为预防措施。n n在在DDPDDP化疗时不宜使用氨基糖甙类抗生素。化疗时不宜使用氨基糖甙类抗生素。n n大剂量大剂量MTXMTX使用后血浓度监测及使用后血浓度监测及CFCF解救、水化和碱化尿液等措施可预防解救、水化和碱化尿液等措施可预防肾毒性发生。肾毒性发生。n nIFOIFO也可引起肾损害。也可引起肾损害。n n出血性膀胱炎出血性膀胱炎n nIFOIFO、大剂量、大剂量
29、CTXCTX的代谢产物丙烯醛可引起出血性膀胱炎。的代谢产物丙烯醛可引起出血性膀胱炎。n n预防性给予巯乙磺酸钠可防止化学性膀胱炎的发生。预防性给予巯乙磺酸钠可防止化学性膀胱炎的发生。胡夕春肿瘤的化学治疗神经毒性神经毒性n n作用于微管的抗肿瘤药物主要引起外周神经毒性，如长春花生物碱类、紫杉作用于微管的抗肿瘤药物主要引起外周神经毒性，如长春花生物碱类、紫杉类、铂类。类、铂类。n nDDPDDP的神经毒性包括周围神经炎和高频区听力缺损。的神经毒性包括周围神经炎和高频区听力缺损。n n奥沙利铂则表现为遇冷加重的周围神经病变及周围感觉异常，并随累积剂量奥沙利铂则表现为遇冷加重的周围神经病变及周围感觉异
30、常，并随累积剂量增加而加重。增加而加重。n nFUFU类大剂量用药可发生可逆性的小脑共济失调。类大剂量用药可发生可逆性的小脑共济失调。n n儿童颅脑放疗后全身用儿童颅脑放疗后全身用MTXMTX可发生坏死性脑白质病。可发生坏死性脑白质病。n nMTXMTX、AraCAraC鞘内给药也可发生化学性脑病。鞘内给药也可发生化学性脑病。n nIFOIFO引起的中枢神经毒性可表现为意识模糊、人格改变、焦虑失眠，甚至于轻引起的中枢神经毒性可表现为意识模糊、人格改变、焦虑失眠，甚至于轻度偏瘫、癫痫发作等度偏瘫、癫痫发作等 胡夕春肿瘤的化学治疗凝血障碍和免疫抑制凝血障碍和免疫抑制n nMTHMTH和和ASPAS
31、P最易引起凝血障碍最易引起凝血障碍n n多数抗癌药物包括肾上腺皮质激素都是免疫抑制多数抗癌药物包括肾上腺皮质激素都是免疫抑制剂剂胡夕春肿瘤的化学治疗远期毒性和第二原发肿瘤远期毒性和第二原发肿瘤n n性腺性腺n n烷化剂、烷化剂、PCZPCZ、VLBVLB等对性腺影响较大等对性腺影响较大n n多次化疗后获长期生存的病人第二肿瘤的发生率多次化疗后获长期生存的病人第二肿瘤的发生率比普通人群明显增高。比普通人群明显增高。n n第二肿瘤以白血病和淋巴瘤最常见第二肿瘤以白血病和淋巴瘤最常见 胡夕春肿瘤的化学治疗与细胞毒化疗有关的辅助药物与细胞毒化疗有关的辅助药物氨磷汀氨磷汀氨磷汀在体外没有活性氨磷汀在体外
32、没有活性n n体内活性代谢产物体内活性代谢产物WR-1065WR-1065对细胞保护的主要机制对细胞保护的主要机制: :n n自由巯基能直接与烷化剂和铂类药物的活性基团结合，减少烷化剂和铂类药物对自由巯基能直接与烷化剂和铂类药物的活性基团结合，减少烷化剂和铂类药物对DNADNA的破坏，的破坏，n n自由巯基可清除化疗药物产生的氧自由基，减少自由基对细胞膜及自由巯基可清除化疗药物产生的氧自由基，减少自由基对细胞膜及DNADNA的损伤。的损伤。n n氨磷汀对正常细胞选择性的保护作用，氨磷汀对正常细胞选择性的保护作用，n n正常组织膜结合碱性磷酸酶含量明显高于肿瘤组织。正常组织膜结合碱性磷酸酶含量明
33、显高于肿瘤组织。n n碱性磷酸酶是碱性磷酸酶是PHPH依赖的酶，肿瘤组织血供少，组织乏氧明显，因而碱性磷酸酶活力低下。依赖的酶，肿瘤组织血供少，组织乏氧明显，因而碱性磷酸酶活力低下。n n因此，能够通过碱性磷酸酶代谢后摄取因此，能够通过碱性磷酸酶代谢后摄取WR-1065WR-1065进入细胞内的主要是正常组织。进入细胞内的主要是正常组织。n n氨磷汀的临床研究主要涉及：氨磷汀的临床研究主要涉及：n n对对DDPDDP所致肾毒性的保护作用，所致肾毒性的保护作用，n n对化疗引起的血液学毒性的保护作用，对化疗引起的血液学毒性的保护作用，n n对化疗所致神经毒性的保护作用及对放疗的保护作用。对化疗所
34、致神经毒性的保护作用及对放疗的保护作用。胡夕春肿瘤的化学治疗造血细胞集落刺激因子造血细胞集落刺激因子n n粒细胞、粒细胞粒细胞、粒细胞- -巨噬细胞集落刺激因子（巨噬细胞集落刺激因子（G-CSFG-CSF和和GM-CSFGM-CSF）的作用）的作用n n刺激造血祖细胞增生、分化，增强这些细胞成熟后的功能。刺激造血祖细胞增生、分化，增强这些细胞成熟后的功能。n n增加周围血和骨髓中性粒细胞计数，促进中性粒细胞释放入血循环。增加周围血和骨髓中性粒细胞计数，促进中性粒细胞释放入血循环。n n增强粒细胞抗体依赖的细胞毒作用，通过增加超氧离子的产生增强粒细增强粒细胞抗体依赖的细胞毒作用，通过增加超氧离子
35、的产生增强粒细胞的杀菌能力。胞的杀菌能力。n nG-CSFG-CSF可缩短与细胞毒化疗有关的严重粒细胞缺乏持续的时间，使感可缩短与细胞毒化疗有关的严重粒细胞缺乏持续的时间，使感染的机会减少，但不能预防粒细胞缺乏的发生。染的机会减少，但不能预防粒细胞缺乏的发生。n n在剂量强化的化疗中，已有很多临床试验证实，应用在剂量强化的化疗中，已有很多临床试验证实，应用G-CSFG-CSF支持可显支持可显著减少感染发生率。著减少感染发生率。胡夕春肿瘤的化学治疗白细胞介素白细胞介素11n n重组人白细胞介素重组人白细胞介素-11-11（rhIL-11rhIL-11）是通过基因工程技术，）是通过基因工程技术，在
36、大肠杆菌中通过在大肠杆菌中通过DNADNA重组方法生产的血小板生长因子。重组方法生产的血小板生长因子。n n临床试验结果表明，化疗后给予临床试验结果表明，化疗后给予rhIL-11rhIL-11可减少需要输注血可减少需要输注血小板的机会。小板的机会。胡夕春肿瘤的化学治疗5-羟色胺羟色胺3（5-HT3）受体拮抗剂）受体拮抗剂n n对于化疗药物引起的急性呕吐具有明显的抑制作用。对于化疗药物引起的急性呕吐具有明显的抑制作用。n n中度致吐药物引起的呕吐的完全控制率达中度致吐药物引起的呕吐的完全控制率达5089%5089%，n n重度致吐药物（如重度致吐药物（如DDPDDP）引起的呕吐的完全控制率也可达
37、）引起的呕吐的完全控制率也可达5070%5070%。n n5-HT35-HT3受体拮抗剂与地塞米松合用可提高呕吐的完全控制受体拮抗剂与地塞米松合用可提高呕吐的完全控制率。率。n n但但5-HT35-HT3受体拮抗剂对于延迟性呕吐的控制率在受体拮抗剂对于延迟性呕吐的控制率在50%50%以下。以下。胡夕春肿瘤的化学治疗化疗适应征化疗适应征n n对化疗敏感的全身性恶性肿瘤，化疗为首选治疗，且部分通过化疗可对化疗敏感的全身性恶性肿瘤，化疗为首选治疗，且部分通过化疗可治愈，如白血病。治愈，如白血病。n n化疗是综合治疗的重要组成部分，如恶性淋巴瘤、绒毛膜上皮细胞癌。化疗是综合治疗的重要组成部分，如恶性淋
38、巴瘤、绒毛膜上皮细胞癌。n n在综合治疗中用化疗控制远处转移，提高局部缓解率，如肾母细胞瘤在综合治疗中用化疗控制远处转移，提高局部缓解率，如肾母细胞瘤已部分可获治愈。已部分可获治愈。n n辅助化疗，如乳腺癌术后辅助化疗已明显提高生存率；新辅助化疗已辅助化疗，如乳腺癌术后辅助化疗已明显提高生存率；新辅助化疗已应用于多种实体瘤的治疗，对缩小手术和放疗的范围，早期控制远处应用于多种实体瘤的治疗，对缩小手术和放疗的范围，早期控制远处转移都有好处。转移都有好处。n n 无手术和放疗指征的播散性晚期肿瘤或术后、放疗后复发转移的病人。无手术和放疗指征的播散性晚期肿瘤或术后、放疗后复发转移的病人。n n 姑息
39、性治疗，如用化疗缓解上腔静脉综合征。姑息性治疗，如用化疗缓解上腔静脉综合征。胡夕春肿瘤的化学治疗化疗禁忌征化疗禁忌征n n明显衰竭或恶液质。明显衰竭或恶液质。n n骨髓储备功能低下，治疗前白细胞低于骨髓储备功能低下，治疗前白细胞低于3.5109/L3.5109/L、血小板、血小板低于低于80109/L80109/L者。者。n n 心血管、肝肾功能损害者，禁用大剂量心血管、肝肾功能损害者，禁用大剂量MTXMTX、DDPDDP，肝，肝功能明显障碍者禁用功能明显障碍者禁用MTXMTX和和ADMADM。如临床上必须使用，。如临床上必须使用，则根据剂量调整原则作相应减量。器质性心脏病者禁用则根据剂量调整
40、原则作相应减量。器质性心脏病者禁用ADMADM，肺功能明显减退者禁用，肺功能明显减退者禁用BLMBLM。n n 严重感染、高热、严重水电解质、酸碱平衡失调者。严重感染、高热、严重水电解质、酸碱平衡失调者。n n 胃肠道梗阻者。胃肠道梗阻者。胡夕春肿瘤的化学治疗乳腺癌的内科治疗手段乳腺癌的内科治疗手段晚期辅助治疗新辅助化疗内分泌 靶向胡夕春肿瘤的化学治疗联合化疗的原则联合化疗的原则联合化疗的原则联合化疗的原则n n组成联合化疗方案中的各个单药均应对该肿瘤具抗肿瘤活性，即单药对该肿组成联合化疗方案中的各个单药均应对该肿瘤具抗肿瘤活性，即单药对该肿瘤的疗效至少达部分缓解，有几种药物可供选择时，应选择
41、完全缓解率高的瘤的疗效至少达部分缓解，有几种药物可供选择时，应选择完全缓解率高的药物。药物。n n联合应用不同作用机制的药物发挥协同作用。在同一系列药物中有几种药物联合应用不同作用机制的药物发挥协同作用。在同一系列药物中有几种药物疗效相等时，应根据毒性进行选择。疗效相等时，应根据毒性进行选择。n n所选药物的毒性反应在不同的器官、不同的时间，以免毒性相加。尽管这样所选药物的毒性反应在不同的器官、不同的时间，以免毒性相加。尽管这样选择会使毒性种类增加，但使发生致命性毒性的机会最小，允许每个药物的选择会使毒性种类增加，但使发生致命性毒性的机会最小，允许每个药物的剂量强度最大化。反之，联合应用多种作
42、用于相同器官的药物可能导致致命剂量强度最大化。反之，联合应用多种作用于相同器官的药物可能导致致命的毒性。的毒性。n n制订合适的给药剂量和方案。并在两疗程间给予适当的间隔时间，允许最敏制订合适的给药剂量和方案。并在两疗程间给予适当的间隔时间，允许最敏感的正常组织如骨髓功能得以恢复。感的正常组织如骨髓功能得以恢复。n n对于联合方案中各种药物间的生化、分子和药代机制的相互作用有清楚的了对于联合方案中各种药物间的生化、分子和药代机制的相互作用有清楚的了解，以达到最大疗效。解，以达到最大疗效。胡夕春肿瘤的化学治疗胡夕春肿瘤的化学治疗临床应用中化疗策略的选择临床应用中化疗策略的选择n n根治性化疗根治
43、性化疗：完全杀灭肿瘤细胞，使病人获得治愈：完全杀灭肿瘤细胞，使病人获得治愈n n主要应用于经积极化疗有望治愈的那部分肿瘤病人，如绒毛膜上主要应用于经积极化疗有望治愈的那部分肿瘤病人，如绒毛膜上皮细胞癌、急性淋巴细胞性白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、皮细胞癌、急性淋巴细胞性白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、睾丸癌等。睾丸癌等。n n根治性化疗应选择：根治性化疗应选择：n n联合化疗。联合化疗。n n足够的剂量强度。足够的剂量强度。n n足够的疗程。足够的疗程。n n应积极预防及处理毒副作用，并给予积极的支持治疗。应积极预防及处理毒副作用，并给予积极的支持治疗。胡夕春肿瘤的化学治疗= Adjuv
44、ant chemotherapyvsNeoadjuvant chemotherapy = Chemotherapy alone= Log cell kill= Dose intensity & density肿瘤生长和对化疗反应肿瘤生长和对化疗反应胡夕春肿瘤的化学治疗胡夕春肿瘤的化学治疗阿姆斯特朗（阿姆斯特朗（Lance Armstrong）n n国籍：美国n n阿姆斯特朗1992年开始职业自行车生涯n n1996年10月诊断晚期睾丸癌，肺和脑转移。n n16个星期的化疗和一年多的停赛休养，阿姆斯特朗于1998年2月康复。n n1999年-2002年环法大赛四连冠。n n2003年度劳伦斯体育
45、最佳男运动员。胡夕春肿瘤的化学治疗临床应用中化疗策略的选择临床应用中化疗策略的选择n n姑息性化疗姑息性化疗：无法根治，延长生存期、减轻痛苦、缓解某些压迫和梗：无法根治，延长生存期、减轻痛苦、缓解某些压迫和梗阻症状阻症状n n晚期乳腺癌、胃癌、小细胞肺癌等对化疗具有一定的敏感性，部分病人晚期乳腺癌、胃癌、小细胞肺癌等对化疗具有一定的敏感性，部分病人治疗后能够延长生存期，但不能治愈。对于这些病人可以适当给予积极治疗后能够延长生存期，但不能治愈。对于这些病人可以适当给予积极的化疗，但与根治性化疗不同。的化疗，但与根治性化疗不同。n n如病人体力状况及对化疗的耐受性较差，应权衡治疗与毒副反应的利弊如
46、病人体力状况及对化疗的耐受性较差，应权衡治疗与毒副反应的利弊关系。过度治疗不仅会给病人带来不必要的痛苦，甚至造成治疗相关的关系。过度治疗不仅会给病人带来不必要的痛苦，甚至造成治疗相关的死亡。死亡。n n对于化疗敏感性差的肿瘤，以改善生活质量为主，不必追求治疗的彻底对于化疗敏感性差的肿瘤，以改善生活质量为主，不必追求治疗的彻底性。性。胡夕春肿瘤的化学治疗= Drug resistance. De novo vs acquired.肿瘤生长和耐药性肿瘤生长和耐药性胡夕春肿瘤的化学治疗临床应用中化疗策略的选择临床应用中化疗策略的选择n n制定个体化的治疗方案制定个体化的治疗方案n n明确肿瘤的诊断和
47、分期明确肿瘤的诊断和分期n n一般体力状况（一般体力状况（performance statusperformance status）n n骨髓储备功能、肝肾功能和心功能骨髓储备功能、肝肾功能和心功能n n是否有其他器质性病史是否有其他器质性病史n n如这些疾病严重或不能有效控制，应慎重考虑化疗的必要如这些疾病严重或不能有效控制，应慎重考虑化疗的必要性，权衡化疗的益处和不良后果。性，权衡化疗的益处和不良后果。胡夕春肿瘤的化学治疗WHO疗效判断标准疗效判断标准n n完全缓解完全缓解（complete remission , CRcomplete remission , CR）：所有肿瘤病变完全消失
48、，疗效）：所有肿瘤病变完全消失，疗效持续持续4 4周以上。周以上。n n部分缓解部分缓解（partial remission , PRpartial remission , PR）：肿瘤病灶的最大直径与其垂直径）：肿瘤病灶的最大直径与其垂直径乘积缩小乘积缩小50%50%以上，无其他新病灶出现，疗效持续以上，无其他新病灶出现，疗效持续4 4周以上。周以上。n n稳定稳定（stable disease , SDstable disease , SD）：肿瘤病灶的最大直径与其垂直径乘积之）：肿瘤病灶的最大直径与其垂直径乘积之和缩小不到和缩小不到50%50%，或增大不超过，或增大不超过25%25%，无
49、其他新病灶出现，疗效持续，无其他新病灶出现，疗效持续4 4周以上。周以上。n n进展进展（progression disease , PDprogression disease , PD）：肿瘤病灶的最大直径与其垂直径乘）：肿瘤病灶的最大直径与其垂直径乘积之和增大超过积之和增大超过25%25%，或出现新病灶。，或出现新病灶。胡夕春肿瘤的化学治疗恶性肿瘤在局部有效治疗（手术或放疗）后所给予的化疗目的：杀灭微小转移病灶辅助化疗辅助化疗adjuvant chemotherapyadjuvant chemotherapy原则：术后2-4周内开始 术后复发的可能性大 术后有残留，化疗有效率50% 需给予
50、多疗程治疗胡夕春肿瘤的化学治疗新辅助化疗新辅助化疗neoajuvant chemotherapyneoajuvant chemotherapy局限性肿瘤手术或放疗前所给予的化疗目的：1.使局部肿瘤退缩，缩小手术或放疗的范围，减少手术或放疗的损伤。 2.清除或抑制可能存在的微小转移病灶.胡夕春肿瘤的化学治疗Combined Modality Therapy胡夕春肿瘤的化学治疗病人一般状况评分病人一般状况评分 ECOG and Karnofsky scales 分级分级 标标 准准 % 功能状态功能状态 0胜任一般的体力活动胜任一般的体力活动 100 胜任一般的体力活动胜任一般的体力活动 90 无需特殊照顾无需特殊照顾1有症状，但几乎完全可自由活动有症状，但几乎完全可自由活动8070不能工作不能工作, 但可在家生活但可在家生活, 大多数人需有人照顾给予一定的生活协助大多数人需有人照顾给予一定的生活协助2 50% 的时间的时间 卧床卧床40 无法自我照顾无法自我照顾; 需要住院治疗需要住院治疗30 疾病可能很快进展疾病可能很快进展4100% 卧床卧床105死亡死亡0 死亡死亡ECOGECOGKARNOFSKYKARNOFSKY胡夕春肿瘤的化学治疗胡夕春肿瘤的化学治疗
