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1、 炎症炎症(ynzhng)介质与细胞因子介质与细胞因子 重症医学科重症医学科 杨丽丽杨丽丽(l l)(l l)第一页，共四十二页。SIRS感染(gnrn) 败血症SIRS是指感染或非感染因素作用于机体而引起的一种(y zhn)难以控制的全身性炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome）其它(qt)其他烧伤胰腺炎细菌真菌创伤病毒寄生虫第二页，共四十二页。SIRSSIRSSIRSSIRS的的的的临床表现临床表现临床表现临床表现(1) (1) (1) (1) 体温体温 : 38: 38或或或或 3690/min: 90/min: 90/min: 9
2、0/min； (3) (3) 呼吸呼吸呼吸呼吸(hx)(hx)(hx)(hx)增快增快增快增快 : 20/min: 20/min: 20/min: 20/min或过度换气或过度换气或过度换气或过度换气PaC0232mmHg(4.3kPa)PaC0232mmHg(4.3kPa)PaC0232mmHg(4.3kPa)PaC0212: 12: 12: 12109/L109/L109/L109/L或或或或4440.10)0.10)0.10)0.10。第三页，共四十二页。 感染、创伤(chungshng)等病因组织(zzh)损伤补体(bt)激活（C3a、C5a和C5b-9）白细胞贴壁、粘附和瘀滞巨噬细胞
3、激活PGE2、白三烯B4、血栓素等呼吸爆发活性氧生成攻击细胞膜血管内皮损伤蛋白水解酶释放（弹力酶、胶原酶、组织蛋白酶等）TNF、IL-1、PAF等全身炎症反应综合征第四页，共四十二页。一、炎症细胞激活和炎症介质(jizh)的异常释放炎症反应的基本因素：炎症反应的基本因素：n n炎症细胞：巨噬细胞、粒细胞、淋巴细胞、血小板、内皮细炎症细胞：巨噬细胞、粒细胞、淋巴细胞、血小板、内皮细胞胞n n炎症介质：炎症介质：TNFTNF、IL、PAFPAF、LTsLTs、PGsPGs、粘附分子、自由基、粘附分子、自由基、溶酶体酶、蛋白酶、缓激肽、补体系统。它们之间形成瀑布样溶酶体酶、蛋白酶、缓激肽、补体系统。
4、它们之间形成瀑布样连锁反应，使炎症反应失控。连锁反应，使炎症反应失控。n n靶细胞：器官或系统的实质细胞、上皮细胞靶细胞：器官或系统的实质细胞、上皮细胞n n效应：微循环障碍和内脏器官代谢功能和形态损伤(snshng)(snshng)；凝血功能紊乱、微血管微血栓形成。第五页，共四十二页。炎症细胞(xbo)激活（activiation of inflammatory cells）中性(zhngxng)粒细胞、单核-巨噬细胞、血小板、内皮细胞细胞(xbo)变形脱颗粒分泌炎症介质表达粘附分子炎症细胞激活第六页，共四十二页。炎症(ynzhng)介质的泛滥 在炎症过程中由细胞释放(shfng)(shfn
5、g)或由体液产生的、参与或引起炎症反应的化学物质称为炎症介质（inflammatory mediators）炎症介质的特点：炎症介质的特点：n n 来源于细胞或血浆来源于细胞或血浆n n 通过受体介导或激活发挥作用通过受体介导或激活发挥作用n n 可使靶细胞产生第二级炎症介质可使靶细胞产生第二级炎症介质n n 一种介质可作用于一种或多种靶细胞一种介质可作用于一种或多种靶细胞n n 有潜在的致损伤能力第七页，共四十二页。二、炎症(ynzhng)介质的种类 细胞源性细胞源性 血血浆源性浆源性细胞因子 补体脂类炎症介质 缓激肽粘附分子 纤维蛋白原降解产物活性氧代谢产物第八页，共四十二页。细胞因子细胞
6、因子（细胞因子（cytokinecytokine）是多种细胞所分泌的能调节细胞生长分化是多种细胞所分泌的能调节细胞生长分化(fnhu)(fnhu)、调节免疫功能、参与炎症发生和创伤愈合等调节免疫功能、参与炎症发生和创伤愈合等具有生物活性的低分子量蛋白质具有生物活性的低分子量蛋白质或多肽的总称。或多肽的总称。l细胞因子都是低分子量蛋白质l主要由免疫细胞分泌，在炎症及免疫反应过程调节反应的幅度及持续时间。l通过靶细胞表面的高亲和受体作用，多个细胞因子相互作用于受体形成 细胞因子网络l不同于内分泌激素,它产生作用为局部性及短暂性。l作用强, 低浓度即显示生物学效应。l多种细胞因子有刺激生长及增强机体
7、(jt)功能等调节作用，而导致免疫及炎症 反应增强, 而IFN-及TNF- 产生低调节作用。第九页，共四十二页。细胞因子按功能(gngnng)分类 六大类（按功能分类六大类（按功能分类(fn li)(fn li)）：）： 白细胞介素白细胞介素（interleukinsinterleukins，ILsILs） 干扰素(interferon(interferon，IFN) 肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子（tumor necrosis factorTNFtumor necrosis factorTNF） 集落刺激因子集落刺激因子(colony- stimulating factor(colony- sti
8、mulating factor，CSF) 趋化因子趋化因子（chemokineschemokines） 生长因子生长因子（growth factorgrowth factor，GFGF）第十页，共四十二页。细胞因子的生物学活性n n介导天然免疫介导天然免疫 介导天然免疫的细胞因子主要由单核介导天然免疫的细胞因子主要由单核- -巨噬细胞分泌，表现抗病毒和细菌巨噬细胞分泌，表现抗病毒和细菌感染的作用。感染的作用。 I I型干扰素、型干扰素、IL-15IL-15和和IL-12IL-12是三种重要的抗病毒细胞因子。是三种重要的抗病毒细胞因子。 TNF TNF、IL-1IL-1、IL-6IL-6和趋化因
9、子又被称为前炎症细胞因子，是启动抗菌炎和趋化因子又被称为前炎症细胞因子，是启动抗菌炎症反应的关键细胞因子。症反应的关键细胞因子。n n介导和调节特异性免疫应答介导和调节特异性免疫应答(yngd)(yngd) 介导和调节特异性免疫应答的细胞因子主要由抗原活化的介导和调节特异性免疫应答的细胞因子主要由抗原活化的T T淋巴细胞分淋巴细胞分泌，调节淋巴细胞的激活、生长、分化和发挥效应。泌，调节淋巴细胞的激活、生长、分化和发挥效应。n n诱导凋亡 激活诱导的细胞凋亡是一种重要的免疫应答负调节机制。激活诱导的细胞凋亡是一种重要的免疫应答负调节机制。n n刺激造血刺激造血第十一页，共四十二页。第十二页，共四
10、十二页。第十三页，共四十二页。TNFTNF 主要由活化的单核主要由活化的单核- -巨噬细胞分泌，具有高亲和力的巨噬细胞分泌，具有高亲和力的TNFTNF受体存在受体存在(cnzi)(cnzi)于肝、肾、肺、肠、肌肉及多种细胞表面。于肝、肾、肺、肠、肌肉及多种细胞表面。 它有多种生物学效应它有多种生物学效应, , 它对血管内皮细胞、白细胞、单核巨噬细它对血管内皮细胞、白细胞、单核巨噬细胞、破骨细胞、滑膜细胞等具有广泛的调节效应。胞、破骨细胞、滑膜细胞等具有广泛的调节效应。n n启动瀑布式炎症级联反应启动瀑布式炎症级联反应n n参与组织细胞损伤参与组织细胞损伤n n激活凝血系统和补体系统激活凝血系统
11、和补体系统n n参与创伤后的高代谢参与创伤后的高代谢 第十四页，共四十二页。 高浓度高浓度高浓度- - - 内分泌效应内分泌效应内分泌效应 （1 1 1）作为内源性致热源）作为内源性致热源）作为内源性致热源(ryun)(ryun)(ryun)，可直接作用于下丘脑神经元而引起，可直接作用于下丘脑神经元而引起，可直接作用于下丘脑神经元而引起 发热，可激活嗜中性粒细胞的作用。发热，可激活嗜中性粒细胞的作用。发热，可激活嗜中性粒细胞的作用。 （2 2 2）协同）协同）协同IL-1IL-1IL-1、IL-6IL-6IL-6诱导肝细胞合成急性期蛋白；诱导肝细胞合成急性期蛋白；诱导肝细胞合成急性期蛋白； （
12、3 3 3）促进嗜中性粒细胞脱颗粒，产生超氧阴离子、过氧化氢，）促进嗜中性粒细胞脱颗粒，产生超氧阴离子、过氧化氢，）促进嗜中性粒细胞脱颗粒，产生超氧阴离子、过氧化氢， 增加对血管增加对血管增加对血管内皮细胞的粘附。内皮细胞的粘附。内皮细胞的粘附。 （4 4 4）引起代谢紊乱，导致恶液质；）引起代谢紊乱，导致恶液质；）引起代谢紊乱，导致恶液质； （5 5 5）介导内毒素致感染性休克。）介导内毒素致感染性休克。）介导内毒素致感染性休克。 （6 6 6）促进内皮细胞表面产生促凝因子，而抑制内皮细胞产生抗）促进内皮细胞表面产生促凝因子，而抑制内皮细胞产生抗）促进内皮细胞表面产生促凝因子，而抑制内皮细胞
13、产生抗 凝活性凝活性凝活性的蛋白的蛋白的蛋白C C C，从而使内皮细胞表面由抗凝表面转化为促凝表面，引起全身弥，从而使内皮细胞表面由抗凝表面转化为促凝表面，引起全身弥，从而使内皮细胞表面由抗凝表面转化为促凝表面，引起全身弥漫性血管内凝血，在局部引起组织坏死。漫性血管内凝血，在局部引起组织坏死。漫性血管内凝血，在局部引起组织坏死。 （7 7 7）抑制骨髓造血干细胞的分裂；）抑制骨髓造血干细胞的分裂；）抑制骨髓造血干细胞的分裂；第十五页，共四十二页。IL-6T T细胞、细胞、B B细胞、单核细胞、成纤维细胞、内皮细胞均可产生细胞、单核细胞、成纤维细胞、内皮细胞均可产生IL-6IL-6，因而作用靶细
14、胞广泛，从而在细胞因子网络中发挥，因而作用靶细胞广泛，从而在细胞因子网络中发挥多种效应，如：多种效应，如：T T细胞、细胞、B B细胞刺激因子，参与免疫调节；诱细胞刺激因子，参与免疫调节；诱导肝细胞合成急性期反映蛋白，刺激肝脏合成纤维蛋白原等导肝细胞合成急性期反映蛋白，刺激肝脏合成纤维蛋白原等血浆蛋白，参与促凝反应；刺激造血；防御作用等。血浆蛋白，参与促凝反应；刺激造血；防御作用等。血浆血浆IL-6IL-6水平可作为细胞因子级联反应激活的一个标志，反映宿水平可作为细胞因子级联反应激活的一个标志，反映宿主炎症主炎症(ynzhng)(ynzhng)反应与疾病严重程度的相关度，可作为反应与疾病严重程
15、度的相关度，可作为反映脓反映脓毒症预后毒症预后的一个指标。的一个指标。第十六页，共四十二页。IL-1IL-1主要由活化的单核主要由活化的单核- -巨噬细胞产生，可通过巨噬细胞产生，可通过多种途径多种途径发挥广泛生发挥广泛生物学效应，在免疫应答和炎症反应过程中起重要作用。物学效应，在免疫应答和炎症反应过程中起重要作用。作为内源性致热源，引起发热；作为内源性致热源，引起发热；参与免疫应答，并刺激靶细胞产生多种细胞因子；参与免疫应答，并刺激靶细胞产生多种细胞因子；参与炎症反应（促进单核巨噬细胞和血管内皮细胞合成多参与炎症反应（促进单核巨噬细胞和血管内皮细胞合成多种细胞因子、粘附分子等多种炎症介质，促
16、进合成急性种细胞因子、粘附分子等多种炎症介质，促进合成急性期反应蛋白期反应蛋白(dnbi)(dnbi)等作用）；等作用）；促进伤口愈合。促进伤口愈合。第十七页，共四十二页。INFINF单核细胞分泌单核细胞分泌INFINF成纤维细胞分泌成纤维细胞分泌INFINF活化活化(huhu)(huhu)T T细胞细胞/NK/NK细胞分泌细胞分泌 型干扰素型干扰素激活巨噬细胞、中性粒细胞、激活巨噬细胞、中性粒细胞、NKNK细胞、血管内皮细胞产生生物学活细胞、血管内皮细胞产生生物学活性。性。 I I型干扰素型干扰素第十八页，共四十二页。炎症介质(jizh)的种类 细胞源性细胞源性 血血浆源性浆源性细胞因子 补
17、体脂类炎症介质 缓激肽粘附分子 纤维蛋白原降解产物活性氧代谢产物第十九页，共四十二页。（一）组胺（一）组胺（histamine）：广泛分布于各种组织中，以肺、肠、皮肤含量最高。肥大细胞、嗜碱性粒细胞的颗粒中、血小板、坏死组织均可产生组氨。引起肥大细胞脱颗粒的因素：创伤、寒冷、热等物理因素，与抗体结合所致的免疫(miny)反应，补体片断（C3a和C5a），白细胞来源的组胺释放蛋白，神经多肽，细胞因子（白细胞介素-1、白细胞介素）等。一、血管(xugun)(xugun)活性胺类第二十页，共四十二页。在细胞膜上至少存在有3种组胺受体亚型，即H1、H2、H3受体。组胺作用于不同的受体，可产生甚至完全相
18、反的生物学效应。H1 环磷酸鸟苷 血管内皮细胞收缩 细动脉扩张、细 静脉(jngmi)通透H2 环磷酸腺苷 引起平滑肌松弛，尤其是调节免疫 应答而发挥抗炎作用H3能反馈性地抑制组胺的合成和释放作用时间短，易被组胺酶灭活。炎症早期出现。组胺还能使支气管、小肠平滑肌收缩痉挛；促进粘液腺分泌，有致痛作用等。促进组织促进组织(zzh)(zzh)生长和修复生长和修复第二十一页，共四十二页。（二）（二）5 5羟色胺羟色胺 存在主要在哺乳动物消化道胃腺、肠腺上皮细胞之间的嗜银细胞内，血小板、中枢神经组织、受损伤的组织细胞也可释放。 作用同组胺，使血管壁通透性，还能引起(ynq)痛觉反应。使血管通透性增大的作
19、用比组胺大。第二十二页，共四十二页。二、血管活性酸性脂类二、血管活性酸性脂类 血管活性酸性脂类是花生四烯酸的代谢产物，有前列腺素（PG）和白细胞三烯（LT）。花生四烯酸是二十碳不饱和脂肪酸，正常存在于细胞膜磷脂内。在炎症刺激如化学、物理和其它炎症介质作用下，细胞的磷脂酶被激活，而从膜磷脂释放出花生四烯酸。在炎症时，嗜中性粒细胞的溶酶体是磷脂酶的重要来源(liyun)。分解代谢途径 环氧化酶途 前列腺素 脂质氧化酶途径 白细胞三烯 第二十三页，共四十二页。（一）白细胞三烯酸 作用增强血管通透性； 是强有力的白细胞趋化因子和血小板凝聚因子； 可使血管收缩、引起平滑性收缩，使支气管痉挛 但这些作用不
20、是同时相的，它们通过不同角度参与炎症。（二）前列腺素作用扩张毛细血管、增强通透性，吸引白细胞游出； 增强组织胺、缓激肽的致痛作用； 热原（发热时，脑脊髓液中PG增多）； 能增强胶原生物(shngw)合成，促进炎区纤维化。 PG在低浓度时，促炎作用；药理剂量时，抑炎作用。 阿斯匹林、消炎痛、水杨酸钠等抗炎剂有抑制PG合成作用；肾上腺糖皮质激素抑制PG的合成和释放 。第二十四页，共四十二页。炎症介质(jizh)的种类 细胞源性细胞源性 血血浆源性浆源性细胞因子 补体脂类炎症介质 缓激肽粘附分子 纤维蛋白原降解产物活性氧代谢产物第二十五页，共四十二页。白细胞游出是炎症(ynzhng)反应的最重要指征
21、，白细胞从血管内到血管外游出包括白细胞边集、粘着、游出等阶段，粘附分子在白细胞粘着过程起重要作用。粘附分子包括：选择蛋白类、免疫球蛋白类、整合蛋白类、粘液样糖蛋白类。第二十六页，共四十二页。炎症介质(jizh)的种类 细胞源性细胞源性 血血浆源性浆源性细胞因子 补体脂类炎症介质 缓激肽粘附分子 纤维蛋白原降解产物活性氧代谢产物第二十七页，共四十二页。 活性氧代谢产物：活性氧代谢产物： 主要来自嗜中性粒细胞和单核细胞主要来自嗜中性粒细胞和单核细胞 功能功能(gngnng)(gngnng)： 损伤血管内皮细胞导致血管通透性增加；损伤血管内皮细胞导致血管通透性增加； 灭活抗蛋白酶（如可灭活灭活抗蛋白
22、酶（如可灭活11抗胰蛋白酶），导致蛋白酶抗胰蛋白酶），导致蛋白酶活性增加，可破坏组织结构成分，如弹力纤维；活性增加，可破坏组织结构成分，如弹力纤维； 损伤红细胞或其它实质细胞。损伤红细胞或其它实质细胞。 第二十八页，共四十二页。炎症(ynzhng)介质的种类 细胞源性细胞源性 血血浆源性浆源性细胞因子 补体脂类炎症介质 缓激肽粘附分子 纤维蛋白原降解产物氧自由基与NO第二十九页，共四十二页。补体系统补体系统(complement system)是存在于正常人和动物血清与组织液中的一组经活化后具有酶活性的蛋白质。补体是由30余种可溶性蛋白、膜结合性蛋白和补体受体组成的多分子系统，故称为补体系统。
23、在炎症的复杂环境中，激活补体有来自(li z)三大方面的因素：来自(li z)病源微生物，其抗原与抗体结合，通过经典途径激活；内毒素通过旁路途径激活。 坏死组织释放的酶激活，如C3、C5。激肽、纤维蛋白和降解系统的激活，其产物也能激活补体。第三十页，共四十二页。第三十一页，共四十二页。补体的生物学功能补体的生物学功能1 1、溶菌和细胞溶解作用、溶菌和细胞溶解作用2 2、调理作用：血清调理素（如抗体、补体）与、调理作用：血清调理素（如抗体、补体）与 细菌及其他颗粒物结合，可促进吞噬细胞的吞噬作用。细菌及其他颗粒物结合，可促进吞噬细胞的吞噬作用。 3 3、免疫粘附、免疫粘附4 4、炎症介质作用、炎
24、症介质作用 激肽样作用：能使血管扩张，通透性增加，引起炎性渗出和水肿激肽样作用：能使血管扩张，通透性增加，引起炎性渗出和水肿(shuzhng)(shuzhng)。（C2aC2a） 过敏毒素作用：能使肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放组胺等血过敏毒素作用：能使肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放组胺等血管活性物质，引起血管扩张，通透性增强，平滑肌收缩和支气管痉挛管活性物质，引起血管扩张，通透性增强，平滑肌收缩和支气管痉挛等症状。等症状。 （C3aC3a、C4aC4a和和C5a)C5a) 趋化作用趋化作用: :能吸引中性粒细胞和单核能吸引中性粒细胞和单核- -吞噬细胞向炎症病灶部位聚集，吞噬细胞向炎
25、症病灶部位聚集，发挥吞噬作用，释放炎性介质引起或增强炎症反应。发挥吞噬作用，释放炎性介质引起或增强炎症反应。( C3a( C3a和和C5a)C5a)第三十二页，共四十二页。炎症介质(jizh)的种类 细胞源性细胞源性 血血浆源性浆源性细胞因子 补体脂类炎症介质 缓激肽粘附分子 纤维蛋白原降解产物氧自由基与NO第三十三页，共四十二页。 有三种与炎症(ynzhng)有关的肽类，即缓激肽、胰激肽、蛋氨酰赖氨酰缓激肽。 产生肝细胞产生的一种球蛋白即血浆中的激肽原。 激肽系统的激活最终产生均产生缓激肽，后者可引起细动脉扩张、内皮细胞收缩、细静脉通透性增加，以及血管以外的平滑肌收缩。缓激肽很快被血浆和组织
26、内的激肽酶灭活，其作用主要局限在血管通透性增加的早期。 第三十四页，共四十二页。炎症介质(jizh)的种类 细胞源性细胞源性 血血浆源性浆源性细胞因子 补体脂类炎症介质 缓激肽粘附分子 纤维蛋白原降解产物氧自由基与NO第三十五页，共四十二页。血管血管(xugun)(xugun)内皮细胞损伤内皮细胞损伤组织组织(zzh)(zzh)损伤损伤内外源凝血途径内外源凝血途径(tjng)(tjng)激活激活凝血酶凝血酶广泛微血栓形成和器官微循环障碍广泛微血栓形成和器官微循环障碍第三十六页，共四十二页。主要炎症(ynzhng)介质的作用功能功能炎症介质种类炎症介质种类血管扩张血管扩张组织胺、缓激肽、组织胺、
27、缓激肽、PGE2PGE2、PGD2PGD2、PGF2PGF2、PGI2PGI2、NONO血管通透血管通透性升高性升高组织胺、缓激肽、组织胺、缓激肽、C3aC3a、C5aC5a、LTC4LTC4、LTD4LTD4、LTE4 PAFLTE4 PAF、活性氧、活性氧代谢产物、代谢产物、P P物质物质趋化作用趋化作用C5aC5a、LTB4LTB4、细菌产物、嗜中性粒细胞阳离子蛋白、细胞因子、细菌产物、嗜中性粒细胞阳离子蛋白、细胞因子（例如（例如IL-8IL-8）发热发热细胞因子（细胞因子（IL-1IL-1、IL-6IL-6、和、和TNFTNF等）、等）、疼痛疼痛PGPGPGE2PGE2、缓激肽、缓激肽
28、组织损伤组织损伤氧自由基、溶酶体酶、氧自由基、溶酶体酶、NONO第三十七页，共四十二页。 炎症(ynzhng)介质的作用有两点要注意： （1）不同介质系统相互之间有着密切的联系 ，这些炎症介的作用是交织在一起的。 （2）几乎所有介质均处于灵敏的调控和平衡体系中。 在细胞内处于严密隔离状态的介质，或在血浆和组织内处于前体状态的介质，都必须经过许多步骤才被激活。在其转化过程中，限速机制控制着产生介质的生化反应速度。介质一旦被激活和被释放，又将迅速被破坏或灭活。机体是通过这种调控体系而使体内介质处于动态平衡。 第三十八页，共四十二页。第三十九页，共四十二页。SIRS与CARS 致炎反应(fnyng)
29、(fnyng) 抗炎反应(fnyng)(fnyng) 平衡平衡oror自稳态恢复自稳态恢复 微循环、心血管损害微循环、心血管损害 SIRS SIRS 细胞凋亡细胞凋亡 多器官功能障碍多器官功能障碍 CARS CARS 免疫抑制免疫抑制第四十页，共四十二页。第四十一页，共四十二页。内容(nirng)总结炎症介质与细胞因子。一种介质可作用于一种或多种靶细胞。通过靶细胞表面的高亲和受体作用，多个细胞因子相互作用于受体形成。多种细胞因子有刺激生长及增强机体功能等调节作用，而导致免疫及炎症。激活凝血系统和补体系统。PGPGE2、缓激肽。介质一旦被激活和被释放(shfng)，又将迅速被破坏或灭活。Thank you第四十二页，共四十二页。
