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1、化学治疗药物化学治疗药物 Chemotherapeutic Drugs学习提要学习提要掌握喹诺酮及磺胺类药物的作用机制及区别点掌握喹诺酮及磺胺类药物的作用机制及区别点掌握各组喹诺酮药物的抗菌特性掌握各组喹诺酮药物的抗菌特性掌握喹诺酮及磺胺类药物的临床应用及常见不良反掌握喹诺酮及磺胺类药物的临床应用及常见不良反应及产生耐药机制应及产生耐药机制q 化学治疗药物化学治疗药物Ideal:v对细菌等病原微生物、寄生虫和癌细胞有选择性杀灭作用v对Host无毒或轻度毒性NotevHost, Pathogen and DrugsvReasonable, Safety and Effective治疗指数治疗指数
2、=LD50/ED50Certain Safety Factor 确实安全系数确实安全系数v 化疗指数越大则说明药物毒性越低化疗指数越大则说明药物毒性越低v 治疗指数大于治疗指数大于 5，可做临床研究，可做临床研究 v 治疗效果越高？治疗效果越高？q 化疗指数化疗指数 Chemotherapeutic indexUnsatisfactory of safety margin不满意的安全界量系数不满意的安全界量系数安全系数安全系数= LD5/ED95 Or = LD1/LD99基本无害剂量基本无害剂量/基本有效剂基本有效剂量量CELL MEMBERANECELL MEMBERANECELL WAL
3、LCELL WALLDNADNARibosomesPABATHFAmRNASulfonamaidesTrimethoprimInhibitors of metablismFluoroquinolonesRifampinInhibitors of nucleic acid function or synthesisTetracyclinesAminoglycosidesMacrolidesClindamycinChloramphenicolInhibitors of protein synyhesisB-LactamsVancomycinInhibitors of cell wall synth
4、esis磺胺类磺胺类 Sulphonamides甲氧苄啶类甲氧苄啶类 TrimethprimSulfonamidesSulfonamidesTrimethoprimTrimethoprim19321932年德国年德国DomagkDomagk发现带有磺酰胺基团发现带有磺酰胺基团的一种染料白浪多息可有效地治疗受细的一种染料白浪多息可有效地治疗受细菌致命感染的实验动物。之后他用此药菌致命感染的实验动物。之后他用此药治好了自己小女儿的链球菌感染的细菌治好了自己小女儿的链球菌感染的细菌性血液中毒性血液中毒磺胺新药诞生了。磺胺新药诞生了。19391939年他获得了诺贝尔生理及医药奖。年他获得了诺贝尔生理及
5、医药奖。 洁尔灭洁尔灭Zephirol 白浪多息白浪多息Prontosil Streptozon氨苯磺胺氨苯磺胺 异烟肼Neoteben SupercoiledDNADNA GyrasePteridine+PABA二氢叶酸二氢叶酸还原酶还原酶二氢蝶酸合成酶二氢蝶酸合成酶嘌呤嘌呤嘧啶嘧啶二氢蝶酸二氢蝶酸四氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸RelaxedDNA甲氧苄啶甲氧苄啶-复方新诺明复方新诺明q 叶酸合成抑制剂叶酸合成抑制剂-磺胺类磺胺类Woods Fildes 学说学说q Antifolate drugsv磺胺药磺胺药+TMP+TMP：双重阻断细菌的叶酸代谢双重阻断细菌的叶酸代谢【作用机制作用机
6、制】 抗叶酸药：抗叶酸药：干扰细菌叶酸的合成干扰细菌叶酸的合成vTMPTMP对细菌二氢叶酸还原酶的敏感性对细菌二氢叶酸还原酶的敏感性 哺哺乳类二氢叶酸还原酶乳类二氢叶酸还原酶5000050000倍倍vTrimethoprim: dihydrofolate reductasevSulphonamides: dihydropteroate synthetaseFig. Synergism between trimethoprim and sulfamethoxazole on the inhibition of growth of Escherichia coli.Number of bacter
7、ia(Arbitrary units)Hours1005005100No drugNo drugTrimethoprimSulfamethoxazoleCo-trimoxazolev二氢喋酸合成酶二氢喋酸合成酶敏感性敏感性v大量产生大量产生PABAPABAv细胞膜对细胞膜对磺胺药的通透性下降磺胺药的通透性下降【耐药机制耐药机制】【抗菌谱抗菌谱】v革兰氏阳性菌、阴性菌、诺卡氏菌、革兰氏阳性菌、阴性菌、诺卡氏菌、衣原体、弓形体、疟原虫、放线菌衣原体、弓形体、疟原虫、放线菌和卡氏肺囊虫有抑制作用和卡氏肺囊虫有抑制作用v对支原体、螺旋体无效对支原体、螺旋体无效v可以刺激立克次体生长可以刺激立克次体生长
8、【临床应用临床应用】 主要用于敏感菌引起尿路感染主要用于敏感菌引起尿路感染多采用复方制剂多采用复方制剂co-trimethoprim-sulphamethoxazoleco-trimoxazole卡氏肺囊虫性肺炎卡氏肺囊虫性肺炎诺卡氏菌感染诺卡氏菌感染弓形体病弓形体病氯喹耐药的恶性疟疾氯喹耐药的恶性疟疾 过敏反应，药物毒性过敏反应，药物毒性 v5%5%患者出现明显不适患者出现明显不适v过敏反应：磺胺类产生交叉过敏过敏反应：磺胺类产生交叉过敏v泌尿系统损害：结晶尿泌尿系统损害：结晶尿v造血系统反应：血小板机能不全、溶血性或再造血系统反应：血小板机能不全、溶血性或再生障碍性贫血、粒细胞减少、白血病
9、样反应生障碍性贫血、粒细胞减少、白血病样反应v妊娠后期服用：新生儿出现核黄疸妊娠后期服用：新生儿出现核黄疸艾滋病患者：艾滋病患者：5050以上产生不良反应以上产生不良反应【不良反应不良反应】奎诺酮类奎诺酮类 Quinolones 负超螺旋负超螺旋DNADNA 回旋酶回旋酶嘌呤嘌呤嘧啶嘧啶子代子代DNADNA双链双链喹诺酮喹诺酮-q 核酸合成抑制剂核酸合成抑制剂拓扑异构酶拓扑异构酶IV细胞分化细胞分化-正超螺旋正超螺旋DNA后链切口后链切口后链前后链前移封口移封口q Action of type II DNA topoisomerase【药理作用药理作用】 【耐药机制耐药机制】 v细菌细菌DNA
10、DNA螺旋酶基因的单核苷酸改变螺旋酶基因的单核苷酸改变v螺旋酶突变螺旋酶突变v外膜通透性的改变外膜通透性的改变v主动将药物泵出体外主动将药物泵出体外第一代：萘啶酸第一代：萘啶酸 部分部分G- 菌有效，抗菌谱窄。菌有效，抗菌谱窄。第二代：吡哌酸第二代：吡哌酸尿路和肠道感染。尿路和肠道感染。第三代：氟喹诺酮类第三代：氟喹诺酮类抗菌谱广抗菌谱广敏感菌引起的呼吸道、泌尿道、皮肤软敏感菌引起的呼吸道、泌尿道、皮肤软组织、肠道、细菌性前列腺炎等感染组织、肠道、细菌性前列腺炎等感染【临床应用临床应用】氧氟沙星氧氟沙星 & 环丙沙星环丙沙星: 偶尔用于结核病偶尔用于结核病诺氟沙星诺氟沙星norfloxacin
11、依诺沙星依诺沙星enoxacinvGram-阴性和阳性阴性和阳性菌引起的尿路感染菌引起的尿路感染和前列腺炎有效和前列腺炎有效v对全身感染无效对全身感染无效v抗菌谱与诺氟沙星相似抗菌谱与诺氟沙星相似v口服吸收好、血药浓度和组口服吸收好、血药浓度和组织浓度高于诺氟沙星织浓度高于诺氟沙星v体内抗菌作用强于诺氟沙星体内抗菌作用强于诺氟沙星v对对MRSA不敏感不敏感III环丙沙星环丙沙星环丙沙星环丙沙星CiprofloxacinCiprofloxacin氧氟沙星氧氟沙星ofloxacinv对肠杆菌科细菌和革兰氏对肠杆菌科细菌和革兰氏阴性菌感染尤其效佳阴性菌感染尤其效佳v可用于伴随囊肿性纤维化可用于伴随囊
12、肿性纤维化的假单胞菌属细菌感染的假单胞菌属细菌感染v与与b b- -内酰胺类合用，具有内酰胺类合用，具有增效作用增效作用v最初用于前列腺最初用于前列腺炎和性传播感染炎和性传播感染v对皮肤感染有益对皮肤感染有益v上呼吸道感染上呼吸道感染氟罗沙星氟罗沙星fleroxacin斯帕沙星斯帕沙星Sparfloxacin特点：特点：抗革兰氏阳性菌的作用增强抗革兰氏阳性菌的作用增强抗阴性菌作用抗阴性菌作用 环丙沙星环丙沙星抗菌活性强于诺氟沙星、抗菌活性强于诺氟沙星、氧氟沙星及环丙沙星氧氟沙星及环丙沙星IIIq 克林沙星克林沙星 Clinafloxacin抗菌活性抗菌活性: 环丙沙星和司帕沙星的环丙沙星和司帕
13、沙星的4-8倍倍对多药耐药菌也有极好活性对多药耐药菌也有极好活性本品对厌氧菌活性高，是司帕沙星和环丙沙本品对厌氧菌活性高，是司帕沙星和环丙沙星的星的8和和16倍倍Warner-Lambert公司公司IV曲伐沙星曲伐沙星 trovafloxacin莫西沙星莫西沙星 moxifloxacinu抗抗G+菌：强；抗厌氧菌菌：强；抗厌氧菌u非典型性肺炎（非典型性肺炎（Atypical pneumonia agents）；）；u衣原体（衣原体（chlamydia）; u支原支原(质质)体（体（mycoplasma）；）；u军团杆菌属（军团杆菌属（legionela）Respiratory fluoroqu
14、inolonesLevofloxacin 左氧氟沙星左氧氟沙星Gatifloxacin 加替沙星加替沙星Gemifloxacin 吉米沙星吉米沙星Moxifloxacin 莫西沙星莫西沙星v口服吸收好，生物利用度在口服吸收好，生物利用度在70709595【体内过程体内过程】v药物的组织穿透性好，分布广泛药物的组织穿透性好，分布广泛v培氟沙星培氟沙星& &氧氟沙星进入脑脊液氧氟沙星进入脑脊液v胃肠道发生螯合胃肠道发生螯合: : 铝、镁等抗酸药铝、镁等抗酸药难溶性物质难溶性物质影响吸收影响吸收v多数经肾脏排出多数经肾脏排出特点特点: :v部分经肝部分经肝P450P450酶代谢酶代谢v抑制肝抑制肝P
15、450P450酶对其他药物的代谢酶对其他药物的代谢v如如theophyllinetheophylline的血浓度增加产生惊厥的血浓度增加产生惊厥 【药物相互作用药物相互作用】 v消化道症状：恶心、食欲不振、腹泻等消化道症状：恶心、食欲不振、腹泻等v中枢神经系统：焦虑、烦躁、失眠、头中枢神经系统：焦虑、烦躁、失眠、头晕、癫痫晕、癫痫v软骨发育软骨发育v从乳汁分泌从乳汁分泌v光敏反应光敏反应v抗菌后效应抗菌后效应 Postantibiotic Effects(PAE) PAE=T-CvPAE in vivo PAE in vitro 【注意事项注意事项】ApprovedandInvestigati
16、onalFluoroquinolonesintheUnitedStatesFluoroquinolone(brandname)ManufacturerFormulationsCommentsFDA-approvedNorfloxacin(Noroxin)Merck&Co,Inc400-mgtabletsEssentiallylimitedtourinarytractinfectionsCiprofloxacin(Cipro)BayerCorporation100-,250-,500-,and750-mgtablets;solutionforIVinfusion(200mg/20mLinvial
17、sandflexiblecontainers)Improvedantibacterialactivity;broadindicationsforsystemicuseOfloxacin(Floxin)Ortho-McNeilPharmaceuticals200-,300-,and400-mgtablets;solutionofIVinfusion(4mg/mL,50mL)Improvedantibacterialactivity;broadindicationsforsystemicuseEnoxacin(Penetrex)Rhne-PoulencRorer200-and400-mgtable
18、tsImprovedantibacterialactivity;broadindicationsforsystemicuseLomefloxacin*(Maxaquin)Unimed400-mgtabletsImprovedantibacterialactivity;broadindicationsforsystemicuseLevofloxacin(Levaquin)Ortho-McNeilPharmaceuticals250-and500-mgtablets;solutionforIVinfusion(500mg/20mL)Improvedactivityagainstgram-posit
19、iveandatypicalpathogensSparfloxacin*(Zagam)Rhne-PoulencRorer200-mgtabletsImprovedactivityagainstgram-positiveandatypicalpathogensTrovafloxacin(Trovan)PfizerInc100-and200-mgtablets;solutionforIVinfusioninsingle-usevialsImprovedactivityagainstgram-positiveandatypicalpathogensInvestigationalfluoroquino
20、lonesMoxifloxacinImprovedactivityagainstgram-positivebacteria,atypicalpathogens,andanaerobesGatifloxacinClinafloxacinGemifloxacinSitafloxacin硝基呋喃类硝基呋喃类 Nitrofuransu 呋喃妥因呋喃妥因 nitrofurantoin泌尿道抗菌药泌尿道抗菌药 Urinary antisepticsu 呋喃唑酮呋喃唑酮 furanzolidone （痢特灵）（痢特灵）肠道感染肠道感染肠炎、菌痢肠炎、菌痢抗幽门螺杆菌抗幽门螺杆菌胃溃疡胃溃疡硝基咪唑类硝基咪唑类 Nitromidazolesu 甲硝唑甲硝唑 metronidazole厌氧菌、混合性腹腔感染厌氧菌、混合性腹腔感染细菌性或滴虫性阴道炎细菌性或滴虫性阴道炎抗幽门螺杆菌抗幽门螺杆菌胃溃疡胃溃疡自学！自学！
