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1、ARB在亚洲高血压人群中的益处在亚洲高血压人群中的益处ESC2009热点黄黄峻峻为什么开展为什么开展KYOTOHEART研究研究?l流行病学：亚洲人群与欧美人群存在差异流行病学：亚洲人群与欧美人群存在差异日本人群冠心病死亡率为美国的日本人群冠心病死亡率为美国的1/3脑血管疾病的死亡率较美国高脑血管疾病的死亡率较美国高1.5倍倍l现有欧美循证证据能否延伸到亚洲人群需要进一步证实现有欧美循证证据能否延伸到亚洲人群需要进一步证实l现有亚洲人群循证医学证据现有亚洲人群循证医学证据缺少的：缺少证实缺少的：缺少证实ARB获益的大规模临床研究获益的大规模临床研究不一致的：不一致的：ARB对亚洲人群的心血管获
2、益不一致对亚洲人群的心血管获益不一致lCASE-J：坎地沙坦、氨氯地平为基础的治疗对高危日本人群的预后：坎地沙坦、氨氯地平为基础的治疗对高危日本人群的预后无差异无差异lHIJ-CREATE：坎地沙坦与非：坎地沙坦与非ARB相比对高危日本人群的预后相比对高危日本人群的预后无差异无差异lJIKEIHEART：亚洲人群缬沙坦组与常规治疗组相比：亚洲人群缬沙坦组与常规治疗组相比显著降低显著降低心脑血管复合终心脑血管复合终点，降低卒中发生风险点，降低卒中发生风险有待填补的：有待填补的：ARB对于高血压伴代谢综合征患者预后的临床证据对于高血压伴代谢综合征患者预后的临床证据1) JAMA,1991 2) B
3、r Med J, 1985 3) Lancet, 1997 4) J Hypertens, 1996 5) J Hypertens, 1998 6) Hypertens Res, 2000USAEnglandEuropeChinaChinaJapan卒中心肌梗死事件/1000患者年051015SHEP1MRC2Syst-Eur35.24.48.110.37.95.5STONE4Syst-China5NICS-EH622.5412.91616亚洲人群血压增高对卒中发病的风险强度是西方人群的1.51.5倍我国高血压人群冠心病心梗的发病风险是西方人群的1/51/21/51/2王薇，赵冬，刘静，等;中
4、华内科杂志,2004,43:730-734心脑血管疾病发病具有东西方差异心脑血管疾病发病具有东西方差异亚洲高血压患者人群高发卒中既往针对亚洲患者的心血管大型研究很少既往针对亚洲患者的心血管大型研究很少Val-HeFT、VALUE及LIFE研究中亚洲患者均低于3.5%当前日本高血压患者中的三大主要开放性试当前日本高血压患者中的三大主要开放性试验验结果不一致CASE-J （n=4768）：坎地沙坦 vs. 氨氯地平；未显示坎地沙优于对照组HIJ-CREATE （n=5005）：坎地沙坦 vs. 非ARB；未显示坎地沙优于对照组JIKEI-HEART （n=3081）：缬沙坦 vs. 非ARB；缬沙
5、坦显著降低心脑血管MM是患者人群的差异？是患者人群的差异？还是选择不同降压药物差异？还是选择不同降压药物差异？不同不同ARBARB之间的差异？之间的差异？期待新的证据！EffectsofValsartanonmorbidityandmortalityinuncontrolledhypertensivepatientswithhighriskofcardiovasculareventsKYOTOHEART研究：同日发表于研究：同日发表于EuropeanHeartJournalKYOTOHEART研究概况研究概况l独立的研究，研究者发起和开展l独立的进行研究设计、数据收集/分析/解读、报告撰写l由
6、京都府立大学医学院提供资金l多中心、前瞻性、随机、开放、盲终点研究(PROBE) l3,042 例日本高危高血压患者入选l采用缬沙坦 vs. 非-ARB为基础的治疗降压达标KyotoHeart研究：公正、科学的大规模临床研究研究：公正、科学的大规模临床研究T. Sawada et al. European Heart JournalAdvance Access published August 31, 2009KYOTOHEART研究：入选标准以及排除标准研究：入选标准以及排除标准l年龄20岁，男或女性高血压患者l血压未达标已达4周(MSBP140mmHg或MDBP 90mmHg)l至少伴有以
7、下一种高危因素冠心病症状（心绞痛或入组前6个月以上的心梗史）脑血管疾病（入组前6个月以上卒中史及TIA史）外周动脉阻塞性疾病其他心血管高危因素：2型糖尿病，吸烟，血脂异常，肥胖或左室肥厚l恶性高血压及继发性高血压l怀孕及有怀孕计划的妇女l心衰加重史，不稳定心绞痛史，6个月内进行PCI及CABG治疗l心律失常需要治疗或伴随2、3级传导阻滞l肾功能不全、肝功能不全l6个月内出血性或缺血性卒中或TIA发作史l过敏史l电解质紊乱l恶性肿瘤l患者不愿参与研究或依从性差入选标准排除标准T. Sawada et al. European Heart JournalAdvance Access publish
8、ed August 31, 2009KYOTOHEART研究设计研究设计导入期导入期非非ARB常规治疗常规治疗初始剂量 非ARB/ACEI治疗大剂量 非ARB/ACEI治疗缬沙坦 40-80 mg/d缬沙坦 160 mg/d缬沙坦160 mg/d+非ARB/ACEI治疗缬沙坦治疗组缬沙坦治疗组非非ARB/ACEI治疗组治疗组 随机分组0周剂量调整 4周剂量调整 8周试验结束时随访3年4周大剂量 非ARB/ACEI治疗T. Sawada et al. European Heart JournalAdvance Access published August 31, 2009KYOTOHEART研
9、究终点研究终点l心血管和脑血管事件复合终点卒中新发或再发TIA新发或再发心肌梗死(MI) 新发心力衰竭(CHF)或心衰加重新发心绞痛或心绞痛加重主动脉夹层动脉瘤下肢动脉阻塞急性血栓形成血肌酐成倍升高或行透析治疗l全因死亡l心功能恶化l新发心律失常或心律失常加重l新发糖尿病、糖耐量异常或糖尿病、糖耐量异常加重l血压不达标l主要终点的各组成部分主要终点次要终点T. Sawada et al. European Heart JournalAdvance Access published August 31, 2009KYOTOHEART研究：终点事件诊断标准客观研究：终点事件诊断标准客观l卒中的诊断
10、标准住院 + CT和/或MRIlTIA的诊断标准住院 +CT和/或MRI +突发神经损伤持续时间24h +无导致血栓的房性心律失常史l新发心绞痛或心绞痛加重诊断标准住院 +与胸部症状吻合的ECG改变 +冠状动脉造影l根据 AHA/ACC 指南：狭窄达75%T. Sawada et al. European Heart JournalAdvance Access published August 31, 2009KYOTOHEART研究研究：基线特征两组相当：基线特征两组相当缬沙坦组N=1517非ARB组N=1514年龄6666SBP(mmHg)157157DBP(mmHg)8888BMI253
11、9%39%冠心病23%23%脑血管疾病4%4%心衰6%7%糖尿病26%27%HDL-C (mg/dL)5555LDL-C (mg/dL)121123TG (mg/dL)147150T. Sawada et al. European Heart JournalAdvance Access published August 31, 2009KYOTOHEART研究：基线用药研究：基线用药缬沙坦组N=1517非ARB组N=1514ACEI289(19%)305(20%)CCB825(54%)832(55%)a阻滞剂45 (3%)51 (3%)阻滞剂阻滞剂264(17%)277(18%)醛固酮拮抗剂3
12、1 (2%)26 (2%)噻嗪类利尿剂52 (3%)45 (3%)其他利尿剂76 (5%)86 (6%)他汀491 (32%)503 (33%)贝特35 (2%)30 (2%)口服降糖药219 (14%)202 (13%)抗凝药89 (6%)106 (7%)抗血小板药402 (26%)427 (28%)T. Sawada et al. European Heart JournalAdvance Access published August 31, 2009KYOTOHEART研究结果：两组血压控制水平相当研究结果：两组血压控制水平相当mmHg544842363024181260SBPDBP月
13、缬沙坦非ARBSBPDBP157148811157148811133147611133147610基线研究阶段缬沙坦非ARB缬沙坦非ARBT. Sawada et al. European Heart JournalAdvance Access published August 31, 2009608010012014016018040200l血压下降24/12mmhg，由157/88 mmhg下降到133/76mmhg,组间无差异l研究结束，缬沙坦平均剂量 88mgKYOTOHEART研究：研究：缬沙坦为基础的治疗显著降低缬沙坦为基础的治疗显著降低主要终点主要终点危险危险45%危险降低危险降
14、低4545%05101520612182430424836缬沙坦组：83例患者(5,4%)非ARB组：155例患者(10.5%)主要终点发生率%HR=0.55, p=0.00001T. Sawada et al. European Heart JournalAdvance Access published August 31, 2009KYOTOHEART研究：研究：缬沙坦为基础的治疗显著降低缬沙坦为基础的治疗显著降低卒中卒中危险危险45%危险降低危险降低4545%T. Sawada et al. European Heart JournalAdvance Access published A
15、ugust 31, 200961218243036424854月05101520缬沙坦组：25例患者(1.7%)非ARB组：46例患者(3.0%)主要终点发生率%HR=0.55, p=0.014881517151413521374128912621214117789986810841048766749647631377351220177高危患者 (n)缬沙坦非ARBKYOTOHEART研究：研究：缬沙坦为基础的治疗显著降低缬沙坦为基础的治疗显著降低心绞痛心绞痛危险危险49%危险降低危险降低4949%61218243036424854月0缬沙坦组：22例患者(1.5%)非ARB组：44例患者(3
16、.0%)HR=0.51, p=0.01058051015主要终点发生率%1517151413521374128912621214117789986810841048766749647631377351220177高危患者 (n)缬沙坦非ARBT. Sawada et al. European Heart JournalAdvance Access published August 31, 2009KYOTOHEART研究：研究：缬沙坦为基础的治疗显著降低缬沙坦为基础的治疗显著降低新发糖尿病新发糖尿病危险危险33%危险降低危险降低3333%新发糖尿病发生率%HR=0.67, p=0.0282缬沙
17、坦组非ARB组T. Sawada et al. European Heart JournalAdvance Access published August 31, 2009KYOTOHEART研究：总结研究：总结l在亚洲高危高血压患者中，缬沙坦为基础的降压治疗更显著降低心脑血管事件危险更显著降低心脑血管事件危险45%，获益独立于降压作用，获益独立于降压作用更显著降低脑卒中更显著降低脑卒中/TIA危险危险45%，而卒中是亚洲人群中最为，而卒中是亚洲人群中最为常见的心脑血管事件常见的心脑血管事件更显著降低心绞痛危险更显著降低心绞痛危险49%更显著降低新发糖尿病危险更显著降低新发糖尿病危险33%T.
18、 Sawada et al. European Heart JournalAdvance Access published August 31, 2009KYOTOHEART临床启示临床启示1：以缬沙坦为基础的治疗以缬沙坦为基础的治疗显著降低亚洲高血压患者显著降低亚洲高血压患者卒中发生风险！卒中发生风险！发病率:150/10万/年死亡率:120/10万/年新发率:195万/年死亡:156万人/年；全球500万人/年是引起人类死亡前3位原因致残第1位原因NEnglJMed2005;353:1124-34.1000万人中因卒中产生的医疗费用为15-20亿美元WorldHealthReport200
19、4;卒中:全球高发病率，高死亡率1) JAMA,1991 2) Br Med J, 1985 3) Lancet, 1997 4) J Hypertens, 1996 5) J Hypertens, 1998 6) Hypertens Res, 2000USAEnglandEuropeChinaChinaJapan卒中心肌梗死事件/1000患者年051015SHEP1MRC2Syst-Eur35.24.48.110.37.95.5STONE4Syst-China5NICS-EH622.5412.91616亚洲人群血压增高对卒中发病的风险强度是西方人群的1.51.5倍我国高血压人群冠心病心梗的发
20、病风险是西方人群的1/51/21/51/2王薇，赵冬，刘静，等;中华内科杂志,2004,43:730-734卒中是亚洲高血压人群最为常见的心脑血管事件卒中是亚洲高血压人群最为常见的心脑血管事件 中国人群CVD危险因素分布 China Cohort Study (CMCS)JAMA. 2004 Jun 2;291(21):2591-9 202067339934455441135134424010203040506070100%CHD缺血性卒中出血性卒中总CVD高血压吸烟高TC低HDL糖尿病肥胖亚洲，高血压是卒中发生最重要的危险因素亚洲，高血压是卒中发生最重要的危险因素我国卒中发生的危险因素有40
21、-50%40-50%归因于高血压JIKEI HEARTJIKEI HEART同样证实：缬沙坦组显著降低新发卒中同样证实：缬沙坦组显著降低新发卒中40%40%Source: Kaplan Meier Curve adopted from Dr Dahlof ESC 2006 Hotline presentationKYOTOHEART研究：研究：缬沙坦为基础的治疗显著降低缬沙坦为基础的治疗显著降低卒中卒中危险危险45%危险降低危险降低4545%T. Sawada et al. European Heart JournalAdvance Access published August 31, 20
22、0961218243036424854月05101520缬沙坦组：25例患者(1.7%)非ARB组：46例患者(3.0%)主要终点发生率%HR=0.55, p=0.014881517151413521374128912621214117789986810841048766749647631377351220177高危患者 (n)缬沙坦非ARB卒中发生比例（%）45例（4.4%）49例（4.8%）P=0.672(95%CI:0.61-1.37)Kasanuki H, et al., Euro Heart J, 2009; 30: 1203-12122009 HIJ-CREATE坎地沙坦与对照组相
23、比降压相当，但卒中风险下降无差异坎地沙坦与对照组相比降压相当，但卒中风险下降无差异KYOTOHEART临床启示临床启示2：以缬沙坦为基础的治疗，显著降低亚洲高血压患者以缬沙坦为基础的治疗，显著降低亚洲高血压患者心心脑事件复合终点！脑事件复合终点！对亚洲高血压患者药物选择具有指导意义！对亚洲高血压患者药物选择具有指导意义！缬沙坦在亚洲人群中：不同的研究，一致的获益缬沙坦在亚洲人群中：不同的研究，一致的获益JIKEIHEARTVALUEASIA以缬沙坦为基础的降压治疗：减少亚洲人群心脑血管事件，收益显著以缬沙坦为基础的降压治疗：减少亚洲人群心脑血管事件，收益显著卒中/TIA、心绞痛、心衰、新发糖尿
24、病 VALUE-Asia: VALUE-Asia: 亚洲人群从以缬沙坦为基础的治疗方案中获益更多亚洲人群从以缬沙坦为基础的治疗方案中获益更多对缬沙坦有利对缬沙坦有利对氨氯地平有利对氨氯地平有利危险比危险比 0.250.5124* 心源性发病率和死亡率+ P0.05，具有统计学意义# 具有临界统计学意义 (P=0.054)+#亚洲人群亚洲人群 = 在亚洲随机入组的患者在亚洲随机入组的患者 411411人人(中国和印尼中国和印尼) 98.5% 为东方人为东方人; 1.5% 为黑种人或白种人为黑种人或白种人; 65% 为女性为女性主要复合终点主要复合终点*（总组）（总组）亚洲人群亚洲人群心肌梗死（总
25、组）心肌梗死（总组）亚洲人群亚洲人群充血性心力衰竭（总组）充血性心力衰竭（总组）亚洲人群亚洲人群卒中（总组）卒中（总组）亚洲人群亚洲人群总死亡率（总组）总死亡率（总组）亚洲人群亚洲人群心源性死亡率（总组）心源性死亡率（总组）亚洲人群亚洲人群Int J Clin Pract,2006, 60 (Suppl. 150), 14162007 JIKEI HEART缬沙坦显著降低高危高血压患者心脑血管复合终点缬沙坦显著降低高危高血压患者心脑血管复合终点39% 入入组高危高血高危高血压患者，患者，PROBEPROBE设计，中位，中位随随访3.13.1年，年，两两组血血压控制相控制相当当卒中/TIA危险降
26、低 (%)因心绞痛住院因心衰住院心血管死亡和并发症020406080p=0.000239%p=0.028040%p=0.029347%p=0.000165%Mochizuki et al. Lancet 2007;369:14319卒中/TIA新发糖尿病（NOD）2009 KYOTO HEART缬沙坦显著降低高危高血压患者心脑血管复合终点缬沙坦显著降低高危高血压患者心脑血管复合终点45%危险降低 (%)心绞痛发作心血管死亡和发病p=0.0000145%p=0.0148845%p=0.0105849%p=0.028233%KYOTOHEART临床启示临床启示3：亚洲高血压人群亚洲高血压人群不同不
27、同ARB，不一致的获益，不一致的获益ARBARB高危患者研究高危患者研究高危患者研究高危患者研究糖尿病研究糖尿病研究糖尿病研究糖尿病研究卒中研究卒中研究卒中研究卒中研究缬缬沙坦沙坦沙坦沙坦VALUEVALUE总例数 N=15,313; 亚洲 N411; 中国 N=333JIKEIHEARTJIKEIHEART总例数 N=3,081; 亚洲 N3,081KYOTOHEARTKYOTOHEART总例数 N=3,031; 亚洲 N3,031NAVIGATORNAVIGATOR总例数 N=9,518; 亚洲 N552;中国 N=301MARVALMARVAL总例数 N=332; 亚洲人群文章中未统计D
28、ROPDROP总例数 N=391; 亚洲 N110厄厄厄厄贝贝沙坦沙坦沙坦沙坦0IRMA-2IRMA-2总例数 N=590; 非白种人 N16IDNTIDNT总例数 N=1,715; 亚洲 N850氯氯沙坦沙坦沙坦沙坦LIFELIFE总例数 N=9,193; 亚洲 N4300替米沙坦替米沙坦替米沙坦替米沙坦ONTARGETONTARGET总例数 N=25,620; 亚洲 N3,521TRANSCENDTRANSCEND总例数 N=5,926; 亚洲 N1,2610PROFESSPROFESS总例数 N=20,332亚洲 N6,660; 中国 N=3,666坎地沙坦坎地沙坦坎地沙坦坎地沙坦CAS
29、E-JCASE-J总例数 N=4768; 亚洲 N=4768HIJ-CREATEHIJ-CREATE 总例数 N=5005; 亚洲 N=5005AccessAccess总例数 =342; 亚洲 N=342ARBARB大型临床研究亚洲人群试验大型临床研究亚洲人群试验: :JIKEI HEART/JIKEI HEART/KYOTO HEARTKYOTO HEART研究已研究已经证实代文代文对亚洲高血洲高血压人群心人群心脑保保护作用作用2008 CASE-J坎地沙坦对高危高血压患者无额外心血管保护作用坎地沙坦对高危高血压患者无额外心血管保护作用入入组高危高血高危高血压患者，患者，PROBEPROBE
30、设计，ARBARB与氨与氨氯地平平行地平平行对照照，随随访超超过3 3年，年，坎地沙坦坎地沙坦组较对照照组血血压高高1.7/0.6 mmHg (P0.05)1.7/0.6 mmHg (P0.05)Ogihara T, et al., Expert Rev. Cardiovas. Ther. 2008;6(9):1195-12022009 HIJ-CREATE坎地沙坦对高危高血压患者无额外心血管保护作用坎地沙坦对高危高血压患者无额外心血管保护作用入入组高危高血高危高血压患者，患者，PROBEPROBE设计，传统非非ARBARB基基础上加用上加用ARBARB，中位，中位随随访4.24.2年，年，两
31、两组降降压水平相水平相当当Kasanuki H, et al., Euro Heart J, 2009; 30: 1203-1212J Hypertens Suppl,1997,15(7):S15-20. Drugs,2002,51:820-45. J Pharmacol Exp Ther,2001,265(2):826-30.对AT1/AT2受体的选择性300002500020000150001000050000 代文 坎地沙坦厄贝沙坦 替米沙坦 氯沙坦 300003000010000850030001000缬沙坦：对AT1受体选择性最高的ARB，充分阻断AT1受体，激活AT2受体为什么缬沙
32、坦对亚洲人群具备显著的心血管保护收益为什么缬沙坦对亚洲人群具备显著的心血管保护收益?l缬沙坦是AT1R/AT2R选择性最高的ARBl缬沙坦更有效促进AT2受体通过激活缓激肽/NO系统介导的血管保护作用l缬沙坦更有效阻断AT1受体介导的不良作用l动脉粥样硬化病变处表达AT2受体l缬沙坦有效延缓冠状动脉增厚及周围血管纤维化l缬沙坦是独特的缬沙坦是独特的ARB，AT1/AT2选择性最高，有效保护血管选择性最高，有效保护血管T. Sawada et al. European Heart JournalAdvance Access published August 31, 2009缬沙坦缬沙坦独特的独特
33、的“具备血管保护作用的具备血管保护作用的”ARB专家述评：缬沙坦专家述评：缬沙坦vascularARBCASE-J 或 HIJ-CREATE均未能证实坎地沙坦优于氨氯地平或非ARB为基础的治疗方案；而 JIKEI-Heart研究结果与Kyoto Heart研究保持一致表明仅缬沙坦具备研究所证实的心血管保护收益，表明仅缬沙坦具备研究所证实的心血管保护收益，提示缬沙坦是提示缬沙坦是 vascular ARBvascular ARB heart.org总总总总 结结结结1 1l最新发布的Kyoto Heart研究(缬沙坦vs. 非ARB)主要终点危险45%卒中危险45%心绞痛危险49%新发糖尿病危险
34、33%lJIKEI HEART (缬沙坦vs. 非ARB)主要终点危险39%卒中/TIA危险40%因心绞痛住院危险65%因心衰住院危险47%lVALUE研究亚洲人群结果(缬沙坦vs. 氨氯地平)较全部研究人群，亚洲人群从以缬沙坦为基础的治疗方案获益更多总总总总 结结结结2 2从从VALUE-Asia到到JIKEIHEART，再到，再到KYOTOHEARTl在血压水平控制一致的情况下，与常规治疗相比，代文更显著减少心脑血管事件。l卒中是亚洲人群中最为常见的心脑血管事件，代文组比常规治疗组更显著减少脑卒中发生。lKYOTO HEART 研究再次确认了VALUE Asia 及JIKEI HEART 的研究结果。以代文为基础的抗高血压治疗为亚洲高血压患者带来更显著临床获益。l代文是亚洲拥有最多阳性证据的ARB谢谢 谢谢!更多信息，请访问更多信息，请访问KYOTO HEART Study KYOTO HEART Study 网页网页, ,http:/special/KHS/#http:/special/KHS/# KYOTOHEART STUDY 设为首页加入收藏联系方式免责声明加为收藏设为首页 DIO-PM009/01-9/2009,本文稿仅作为医学信息交流使用
