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1、T T细胞介导的免疫应答细胞介导的免疫应答YE-YE-20152015教学目的教学目的:了解：了解： T细胞免疫识别的研究进展；细胞免疫识别的研究进展；T细胞活化的细胞活化的信号转导过程信号转导过程 ；T细胞介导的细胞免疫应答的生细胞介导的细胞免疫应答的生物学意义物学意义 。理解：理解：Th1和和Th2细胞的分化；细胞的分化；T细胞活化、增殖、细胞活化、增殖、分化和转归。分化和转归。掌握：掌握：免疫应答的概念和基本过程；免疫应答的概念和基本过程；T细胞对抗原细胞对抗原的识别；的识别；T细胞活化的双信号刺激；细胞毒性细胞活化的双信号刺激；细胞毒性T细胞（细胞（CTL）及）及Th1细胞的作用机制细
2、胞的作用机制 ; ;免疫突触、免疫突触、免疫突触、免疫突触、活化诱导的细胞凋亡和失能的概念活化诱导的细胞凋亡和失能的概念活化诱导的细胞凋亡和失能的概念活化诱导的细胞凋亡和失能的概念 。教学重点：教学重点：免疫应答的概念；免疫应答的概念；T细胞对抗原的识细胞对抗原的识别别;和双信号活化；和双信号活化； T细胞活化的双信号刺激细胞活化的双信号刺激;免免疫突触（疫突触（immunological synapse）、活化诱导）、活化诱导的细胞凋亡（的细胞凋亡（activation induced cell death, AICD）、失能的概念；细胞毒性）、失能的概念；细胞毒性T细胞（细胞（CTL）及及
3、Th1细胞的作用机制。细胞的作用机制。 教学难点：教学难点：T细胞的免疫识别和双信号活化；细胞的免疫识别和双信号活化；T细胞活化、增殖、分化和转归。细胞活化、增殖、分化和转归。 教学对象：教学对象：临床医学五年制本科临床医学五年制本科使用教材：使用教材：医学免疫学（第二版），龚非力主编，医学免疫学（第二版），龚非力主编， 科学出版社，科学出版社，2007年。年。参考教材：参考教材：医学免疫学（第五版），金伯泉主编，医学免疫学（第五版），金伯泉主编， 人民卫生出版社，人民卫生出版社，2008年；年；基础免疫学，基础免疫学，W.E.保罗编著，吴玉章等译，保罗编著，吴玉章等译， 科学出版社，科学出版
4、社，2003年。年。推荐网站：推荐网站：免疫教研室网络教学免疫教研室网络教学: http:/192.168.10.21/mta/personalpage.htm；中国免疫学信息网：中国免疫学信息网：http:/ Cells, DC最强的抗原提呈细胞最强的抗原提呈细胞唯一能活化初始唯一能活化初始T T细胞的细胞的抗原提呈细胞抗原提呈细胞图：图：DC细胞电镜扫描图细胞电镜扫描图本章难点本章难点表面分子发生变化：表面分子发生变化：表面分子发生变化：表面分子发生变化：FcR FcR 、补体受体、补体受体、补体受体、补体受体、 MHC IMHC I、MHC IIMHC II、B7B7、CD40CD40、
5、粘附分子、粘附分子、粘附分子、粘附分子功能发生改变：抗原摄取功能发生改变：抗原摄取功能发生改变：抗原摄取功能发生改变：抗原摄取 抗原提呈抗原提呈抗原提呈抗原提呈迁移的过程是迁移的过程是DC由不成熟到成熟的过程由不成熟到成熟的过程DC 前体前体不成熟不成熟DC 成熟成熟DC 图：图：DC在细胞因子作用下成熟过程在细胞因子作用下成熟过程本章难点本章难点内质网腔内质网腔胞质溶胶胞质溶胶泛素化的蛋白泛素化的蛋白peptidepeptide蛋白酶体蛋白酶体proteosome1. 内源性抗原的加工内源性抗原的加工切割出含切割出含6 30 个氨基酸、带疏水性或碱性个氨基酸、带疏水性或碱性C 端的肽段端的肽
6、段MHC-I类分子途径的基本过程类分子途径的基本过程提呈提呈加工加工转运转运荷肽荷肽APCAPC胞浆胞浆PLC外源性抗原提呈途径外源性抗原提呈途径摄取摄取加工加工转运转运荷肽荷肽本次课主要内容本次课主要内容1.基本概念基本概念（重点）（重点）2.T细胞识别抗原细胞识别抗原（重点、难点）（重点、难点）3.T细胞活化、增殖与分化细胞活化、增殖与分化（难点）（难点）4.细胞免疫应答的分子机制细胞免疫应答的分子机制（重点）（重点）5.小结小结protein bacterium virusfungiparasiteCellular immunityT cell清除病原或病变细胞清除病原或病变细胞Humo
7、ral immunityB cellsPlasma cellsantigenTfhCytotoxic T lymphocytes (CTL)Target cellTh1免疫应答（免疫应答（immune response）:机体对抗原性异物所发生的排异性生理反应。机体对抗原性异物所发生的排异性生理反应。 The activity of the immune system against foreign substances (antigens). 重点内容重点内容细胞免疫应答细胞免疫应答cellular immune responsep指指T 细胞接受抗原刺激后转化成为效应细胞接受抗原刺激后转化
8、成为效应T细细胞并释放淋巴因子胞并释放淋巴因子,所发挥的特异性免疫效所发挥的特异性免疫效应。应。pAn immune response that involves T cells (chiefly against viral or fungal invasions or transplanted tissue) APC对抗原的提呈过程对抗原的提呈过程外源性外源性抗原途抗原途径径内源性内源性抗原途抗原途径径第一节第一节 T细胞对抗原的识别细胞对抗原的识别APC将抗原提呈给哪类免疫细胞？将抗原提呈给哪类免疫细胞？p静息静息T细胞在哪里？细胞在哪里？p免疫应答的始动者免疫应答的始动者？p提呈提呈呈递
9、的时空效应！呈递的时空效应！T淋巴细胞的发源地淋巴细胞的发源地DC是机体最强的是机体最强的APCDC的提呈需要时空转移的提呈需要时空转移免疫应答的启动：免疫应答的启动：DC获取、加工抗原获取、加工抗原p 不成熟不成熟DC被病毒直接感染被病毒直接感染p不成熟不成熟DC吞噬病毒颗粒吞噬病毒颗粒p不成熟不成熟DC吞噬死亡的病毒感染的细胞吞噬死亡的病毒感染的细胞1 1重点内容重点内容2. 获取抗原的获取抗原的DC向附近的淋巴组织迁移向附近的淋巴组织迁移在迁移中，摄在迁移中，摄取病毒抗原的取病毒抗原的iDCiDC会发生怎会发生怎样的改变？样的改变？重点内容重点内容2 2APC 翟羽翟羽在淋巴组织，在淋巴
10、组织，DC识别特异性的识别特异性的T细胞细胞Where are you?茫茫人海茫茫人海重点内容重点内容p识别的实质：抗原对免疫细胞的克隆选择识别的实质：抗原对免疫细胞的克隆选择DC如何在茫茫的细胞群中找到合适的如何在茫茫的细胞群中找到合适的T细胞？（万分之一）细胞？（万分之一）Im here!APCWhere is it?T细胞对抗原的双识别细胞对抗原的双识别pMHC限制性限制性(MHC restriction)pTCR在特异性识别在特异性识别APC所呈递的抗原多肽所呈递的抗原多肽过程中，必须同时识别与多肽形成复合物过程中，必须同时识别与多肽形成复合物的的MHC分子分子APC重点内容重点内容
11、pTCR-peptidep TCR-MHCT细胞对抗原的双识别细胞对抗原的双识别（double recognize）重点内容重点内容T细胞仅仅识别抗原，能否被活化？细胞仅仅识别抗原，能否被活化？p第二信号：共刺激信号第二信号：共刺激信号 B7-CD28p第一信号：第一信号：MHC-peptide/TCRNo!重点内容重点内容第二节第二节 T细胞的活化、增殖和分化细胞的活化、增殖和分化p T细胞活化细胞活化p T细胞增殖和分化细胞增殖和分化p 活化活化T细胞的转归细胞的转归一、一、T 细胞的活化细胞的活化1、信号、信号1：特异性抗原信号特异性抗原信号 (Ag-specific signal)p
12、TCR- pMHCp CD3 co-receptorp ITAM重点内容重点内容p免疫突触（免疫突触（immune synapse）：T细胞细胞与与APC粘附分子对之间相互作用形成的粘附分子对之间相互作用形成的一个瞬时性的特殊结构一个瞬时性的特殊结构T细胞对抗原的识别细胞对抗原的识别The cross talk of T cell and APC 重点内容重点内容2、信号、信号2：共刺激信号：共刺激信号（Co-stimulatory signal) p CD28 -B7.1/B7.2p CTLA4-B7.1/B7.2p CD2-LFA3p LEA1-ICAM1重点内容重点内容p双信号作用下，可
13、诱导某些促双信号作用下，可诱导某些促T T细胞分化细胞分化生长的细胞因子及受体的表达（如生长的细胞因子及受体的表达（如IL-2及及IL-2R）。）。pIL-2在在T细胞充分活化中发挥重要作用。细胞充分活化中发挥重要作用。4、细胞因子促进、细胞因子促进T细胞充分活化细胞充分活化Ag特异性特异性的的T细胞：细胞：1/104-105增殖增殖分化分化Th or CTL克隆增殖和分化克隆增殖和分化效应细胞效应细胞二、二、T细胞增殖和分化细胞增殖和分化参与参与T细胞增殖和细胞增殖和分化的关键因素是分化的关键因素是什么呢？什么呢？pIL-2pIL-4、IL-12等等（一）（一）T细胞的增殖（细胞的增殖（CD
14、4+T 和和CD8+T）4IL-2受体由受体由、 和和 组成，组成，静止静止T细胞仅表达低亲和力的细胞仅表达低亲和力的IL-2R（），），激活激活的的T细胞可表达高亲和力细胞可表达高亲和力IL-2R( )并分泌并分泌IL-2。通过自分泌和旁分泌作用，。通过自分泌和旁分泌作用，IL-2与与T细胞表面细胞表面IL-2R结结合，介导合，介导T细胞增殖和分化。细胞增殖和分化。IL-4，IL-12和和IL-15等参与调控等参与调控极化极化IL-2Th或或CTL激活的激活的T 细胞细胞Activated T cells T细胞扩增细胞扩增Clonal expansion效应效应T细胞细胞Effector
15、T cellsT细胞的增殖（细胞的增殖（CD4+T 和和CD8+T）分化？分化？IL-2R1、CD4+T细胞的增殖与分化细胞的增殖与分化（二）（二）T细胞的分化：细胞的分化：CD4+T 和和CD8+T1、CD4+T细胞的增殖与分化细胞的增殖与分化知识前沿知识前沿2、CD8+T细胞的分化细胞的分化p直接激活直接激活 （Th细胞非依赖性）细胞非依赖性）: DC既提供第一信号，既提供第一信号，又提供第二信号，使又提供第二信号，使CD8+T细胞活化表达细胞活化表达IL-2R并分泌并分泌IL-2，通，通过自分泌作用增殖分过自分泌作用增殖分化化CTL。2、CD8+T细胞的分化细胞的分化p间接激活间接激活
16、（Th细胞依赖性）细胞依赖性） 肿瘤细胞或病毒感染细胞给肿瘤细胞或病毒感染细胞给CD8+T细胞活化提供第一信号，细胞活化提供第一信号，缺乏缺乏B7-CD28共刺激信号，往往仅能表达高亲和力共刺激信号，往往仅能表达高亲和力IL-2R，自己分泌，自己分泌IL-2的能力弱；由呈递肿瘤或病毒抗原的的能力弱；由呈递肿瘤或病毒抗原的DC或或M提供双信号使提供双信号使CD4+T细胞活化并分泌细胞活化并分泌IL-2，以旁分泌，以旁分泌形式作用于表达形式作用于表达IL-2R的的CTL。CD8+T细胞的间接激活细胞的间接激活三、活化三、活化T细胞的转归细胞的转归1、转变为记忆性、转变为记忆性T细胞（细胞（Tm)，
17、参与再次免疫应答，参与再次免疫应答2、发生凋亡，及时终止免疫应答、发生凋亡，及时终止免疫应答pp 活化诱导的细胞死亡活化诱导的细胞死亡 （activation induced cell death，AICD）p 被动细胞死亡（被动细胞死亡（passive cell death，PCD）效应性效应性T细胞：细胞：Th or CTL识别识别分化增殖幼稚T细胞效应：清除效应：清除“异己异己”凋亡凋亡TmTime after antigen explosure抗原暴露时间抗原暴露时间APCT细胞活化、增殖、分化与转归细胞活化、增殖、分化与转归第三节第三节 T T细胞应答的效应及其机制细胞应答的效应及其
18、机制pCTL对靶细胞的杀伤机制对靶细胞的杀伤机制pTh1细胞介导的炎症反应细胞介导的炎症反应p细胞免疫应答的病理生理学意义细胞免疫应答的病理生理学意义p细胞免疫的重要效应细胞有两类：细胞免疫的重要效应细胞有两类：pp CTL：杀伤表达特异性抗原的靶细胞，杀伤表达特异性抗原的靶细胞， 如病毒感染细胞、肿瘤细胞、异源细胞等如病毒感染细胞、肿瘤细胞、异源细胞等p Th1细胞：细胞：抗胞内病原体感染，抗胞内病原体感染， 如结核杆菌、麻风杆菌如结核杆菌、麻风杆菌p细胞内富含颗粒细胞内富含颗粒 穿孔素、颗粒酶穿孔素、颗粒酶p高表达高表达FasLp分泌细胞因子分泌细胞因子 TNF-/、IFN-CD8+ CT
19、L的生物学特性的生物学特性一、一、CTL介导的细胞毒效应介导的细胞毒效应重点内容重点内容（一）（一）CTL对靶细胞的特异性识别对靶细胞的特异性识别在趋化因子作用下向病灶聚集在趋化因子作用下向病灶聚集与靶细胞非特异结合与靶细胞非特异结合TCR特异性识别特异性识别MHC-类分子类分子-抗原肽复合物抗原肽复合物CTL与靶细胞特异性结合与靶细胞特异性结合如如HBV感染的感染的肝局部肝局部黏附分子参与黏附分子参与重点内容重点内容被病毒感染的细胞是特异性被病毒感染的细胞是特异性CTL的靶细胞的靶细胞重点内容重点内容p溶破机制溶破机制 穿孔素穿孔素 形成孔道形成孔道 靶细胞溶破靶细胞溶破p凋亡机制凋亡机制
20、Fas-FasL结合，使靶细胞凋亡结合，使靶细胞凋亡 TNF-、TNF- 颗粒酶颗粒酶 通过孔道通过孔道 激活凋亡相关级联反应激活凋亡相关级联反应（二）（二）CD8+ CTL对靶细胞的杀伤对靶细胞的杀伤重点内容重点内容1.穿孔素介导的细胞溶破机制穿孔素介导的细胞溶破机制免疫突触重点内容重点内容CTL释放穿孔素在靶细胞膜上形成孔道释放穿孔素在靶细胞膜上形成孔道重点内容重点内容2、颗粒酶、颗粒酶、Fas-FasL介导靶细胞凋亡介导靶细胞凋亡重点内容重点内容PerforinmonomersPerforinPolymerizedCompletepore抗病毒、抗肿瘤；抗病毒、抗肿瘤；介导凋亡介导凋亡3
21、、其他机制：分泌的细胞因子介导的效应、其他机制：分泌的细胞因子介导的效应 抑制病毒复制；抑制病毒复制； 抗肿瘤；抗肿瘤； 激活巨噬细胞；激活巨噬细胞；促进促进Th1分化分化CTL对靶细胞的杀伤过程对靶细胞的杀伤过程CTL能连续杀伤能连续杀伤表达相同抗原肽表达相同抗原肽/MHC-I类分子类分子复合物的靶细胞复合物的靶细胞 二、二、Th1细胞介导的细胞免疫效应细胞介导的细胞免疫效应活化活化Th1 细胞分泌多种细胞因子细胞分泌多种细胞因子pIFN-: 激活并招募巨噬细胞，促进单核巨激活并招募巨噬细胞，促进单核巨噬细胞浸润，分泌炎症介质，产生炎症；噬细胞浸润，分泌炎症介质，产生炎症；pIL-2：促进：
22、促进CD8+CTL和和Th1细胞自身的分细胞自身的分化、增殖和杀伤效应。化、增殖和杀伤效应。 1. 激活巨噬细胞，促进其激活巨噬细胞，促进其杀伤病原体，并进一步杀伤病原体，并进一步促进促进Th1分化。分化。 （一）（一）Th1细胞对巨噬细胞的作用细胞对巨噬细胞的作用IFN-、CD40L2、通过、通过Fas/FasL、TNF途径清除慢性感染的途径清除慢性感染的M IL-3、GM-CSF促促进骨髓造血干细胞进骨髓造血干细胞分化为巨噬细胞；分化为巨噬细胞；产生趋化因子，使产生趋化因子，使巨噬细胞被募集到巨噬细胞被募集到感染灶。感染灶。3、诱生并募集巨噬细胞：、诱生并募集巨噬细胞：（二）（二） Th1
23、细胞产生细胞产生IL-2，可促进，可促进CTL、Th1增殖分增殖分化，放大免疫效应。化，放大免疫效应。（三）辅助（三）辅助B细胞产生调理抗细胞产生调理抗体体 ： CD4Th1细胞细胞 IFN- 和和IL-2B细胞细胞 调理性抗体调理性抗体(IgG1和和IgG3亚亚类类)+ 靶细胞靶细胞 结合结合CR或或Fc R(吞噬细胞和吞噬细胞和NK细胞细胞) 破坏、清破坏、清除靶抗原。除靶抗原。 三、细胞免疫应答的病理生理学意义三、细胞免疫应答的病理生理学意义p生理意义生理意义: -免疫自稳、免疫监视免疫自稳、免疫监视 免疫细胞间网络；与其它细胞对话、交流网络免疫细胞间网络；与其它细胞对话、交流网络p病理
24、意义病理意义: -免疫防御：免疫防御： 抗感染抗感染, 特别是胞内感染特别是胞内感染 非感染性疾病（肿瘤、认知病、心血管病）非感染性疾病（肿瘤、认知病、心血管病） -免疫损害免疫损害 自身免疫病、迟发型超敏反应等自身免疫病、迟发型超敏反应等 1. 迟发型超敏反应概念迟发型超敏反应概念 效应效应T细胞同特异性抗原作用后，引起细胞同特异性抗原作用后，引起的以单个核细胞浸润和组织损伤为主要特征的以单个核细胞浸润和组织损伤为主要特征的炎症反应。的炎症反应。 介导迟发型超敏反应介导迟发型超敏反应(即即IV型超敏反应型超敏反应) 2. 特点特点（1）参与的效应）参与的效应T细胞：细胞：CD4+Th1和和C
25、TL细胞；细胞；（2）以单个核细胞浸润为主要的炎症反应；）以单个核细胞浸润为主要的炎症反应；（3）发生较慢，常需）发生较慢，常需2472小时；小时；（4）无抗体和补体参与。）无抗体和补体参与。 小小 结结1.掌握免疫应答的概念和基本过程掌握免疫应答的概念和基本过程。2.掌握细胞免疫应答的概念和基本过程，尤其是掌握细胞免疫应答的概念和基本过程，尤其是T细胞的双信号活化机制。细胞的双信号活化机制。3.掌握掌握CTL和和Th1介导的效应机制。介导的效应机制。课堂讨论课堂讨论流感病毒从启动感染到被流感病毒从启动感染到被T T细胞清除的整个过程？细胞清除的整个过程？思思 考考 题题1.致敏致敏Tc细胞如
26、何对靶细胞发挥杀伤作用？细胞如何对靶细胞发挥杀伤作用？2.T细胞是如何被激活的？细胞是如何被激活的？3.T细胞介导的免疫应答有哪些生物学效应？细胞介导的免疫应答有哪些生物学效应？4. 试比较自然杀伤细胞（试比较自然杀伤细胞（NK）和杀伤性）和杀伤性T淋巴细淋巴细胞（胞（CTL）杀伤靶细胞的机理和特点。）杀伤靶细胞的机理和特点。5. 应用已学过的免疫学知识，试合理解释病毒性应用已学过的免疫学知识，试合理解释病毒性肝炎的免疫致病机制以及可能的治疗策略肝炎的免疫致病机制以及可能的治疗策略。思思 考考 题题pNext classpChapter 12 B cell mediated humoral immune response请同学们下来思考：乙肝疫苗接种时间间请同学们下来思考：乙肝疫苗接种时间间隔为隔为0，1，6个月的可能依据个月的可能依据结束结束
