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1、氟伏沙明对抑郁患者睡眠结构的影响及临床意义 陆峥陆峥上海同济大学附属同济医院上海同济大学附属同济医院议程改善睡眠对抑郁治疗的意义抑郁患者的睡眠障碍特征及治疗现状氟伏沙明对睡眠结构的改善作用抑郁患者的失眠应引起重视抑郁患者的失眠应引起重视长期失眠是抑郁的常期失眠是抑郁的常见主主诉，也是抑郁的危，也是抑郁的危险因素因素恢复正常睡眠恢复正常睡眠质量是抑郁患者量是抑郁患者长期康复的良好期康复的良好预测 因子因子预防持防持续睡眠障碍可降低抑郁复睡眠障碍可降低抑郁复发风险1. Lustberg L, et al. Sleep Med Rev. 2000; 4(3): 253-262睡眠障碍对抑郁产生影响的
2、生物学机制睡眠障碍对抑郁产生影响的生物学机制睡眠破坏睡眠破坏是是破坏神经形成的主要因素之一破坏神经形成的主要因素之一 -Lucassen et al 2010, Eur Neuropsychopharm 成人或者儿童剧烈或慢性的暴露在以上状况下，可导成人或者儿童剧烈或慢性的暴露在以上状况下，可导致神经可塑性的损伤与抑郁症的认知特征致神经可塑性的损伤与抑郁症的认知特征 -Lucassen et al 2010, loc cit议程改善睡眠对抑郁治疗的意义抑郁患者的睡眠障碍特征及治疗现状氟伏沙明对睡眠的改善作用抑郁患者合并睡眠障碍的比例高抑郁患者合并睡眠障碍的比例高1. 洪兰等.国际中医中药杂志,
3、 2009,31(2):154-1562. Jindal RD. CNS Drugs. 2009; 23(4): 309-3293. Parker G, et al. J Affect Disorder. 2006; 90(1): 73-76失眠失眠1嗜睡嗜睡2失眠与嗜睡失眠与嗜睡交替出现交替出现390%16-20%6%患者具有以下一种或多种表现：患者具有以下一种或多种表现：入睡困难入睡困难夜间频醒夜间频醒早醒早醒抑郁患者失眠的表现抑郁患者失眠的表现 Jindal RD. CNS Drugs. 2009; 23(4): 309-329抑郁患者睡眠障碍的生物学机制抑郁患者睡眠障碍的生物学机制单胺
4、能神经递质缺乏单胺能神经递质缺乏节律基因异常节律基因异常下丘脑下丘脑-垂体垂体-肾上腺（肾上腺（HPA）轴过度活动）轴过度活动可塑性相关的基因级联功能损害可塑性相关的基因级联功能损害1. Benca RM, et al. Sleep Med. 2008; 9(Suppl 1): S3-9 抑郁患者的睡眠结构特点抑郁患者的睡眠结构特点正常睡眠是由正常睡眠是由NREM睡眠与睡眠与REM睡眠两个睡眠时睡眠两个睡眠时相构成的。在整个睡眠过程中，相构成的。在整个睡眠过程中，NREM睡眠与睡眠与REM交替出现交替出现1。抑郁患者的抑郁患者的REM睡眠增加，从而使睡眠增加，从而使REM潜伏潜伏期缩短，期缩短
5、，REM睡眠比例增加，眼动次数增加睡眠比例增加，眼动次数增加2。1.赵忠新. 临床睡眠障碍.P32. Benca RM, et al. Sleep Med. 2008; 9(Suppl 1): S3-9 抑郁患者失眠的治疗现状抑郁患者失眠的治疗现状1.单药治疗单药治疗避免药物相互作用依从性好、费用低避免药物相互作用依从性好、费用低 三环类抗抑郁药：镇静、抑制三环类抗抑郁药：镇静、抑制REM睡眠睡眠 SSRI：较：较TCAs镇静作用弱，且有激动作用镇静作用弱，且有激动作用 文拉法辛：与文拉法辛：与SSRI一样具有激动作用一样具有激动作用 其他其他2. 联合治疗联合治疗 抗抑郁药联合抗抑郁药联合
6、苯二氮卓类联合其他药物苯二氮卓类联合其他药物 非苯二氮卓类联合其他药物非苯二氮卓类联合其他药物1. Jindal RD. CNS Drugs. 2009; 23(4): 309-329抗抑郁药扰乱睡眠丙咪嗪:无脑电图改善，睡眠恶化(Ware et al 1989,Sleep 12,537)文拉法辛:破坏睡眠连续性(Luthringer et al,1996 Psychopharm Bull 32,4, 637) 延长睡眠中觉醒状态期(Salin-Pascaul et al 1997 J Clin Psychiat 58, 8, 348)米那普伦:长期治疗方案中，增加总的清醒时间，减少慢波睡眠氟
7、西汀:导致MDD患者睡眠混乱(Dorsey et al,1996 Neuropsychopharm 14,6,437 ) 季节性情绪障碍(Shen et al, 2002 Sleep Med 3,6), 伴有脑电波连续性受损和警示(Hoffman et al 1999, Sleep & Hypnosis 4, 217) 。舍曲林:减少总的睡眠时间，增加浅睡眠，减少非快速动眼睡眠，增加夜间觉醒次数(Ripon et al 2003 J Clin Pharmacol 23, 6540)帕罗西汀:在六周的药物治疗期出现睡眠破坏(Nowell et al,1999 J Clin Psychiat 60
8、,89) 在撤药期内同样出现睡眠破坏(Silvestri et al 2001 J ClinPsychiat 62,8,642), 脑电图可见觉醒作用(Oswald & Adam 1986,Br J Cli)Prof. Dr. Ian Hindmarch ZAGREB April 2011.11SSRI治疗期间失眠症的发生率Edwards JG, et al. Drugs. 1999; 57(4): 507-53336912151821242730西酞普兰20-40mg/dN=682氟西汀20mg/dN=682氟西汀40mg/dN=301氟西汀60mg/dN=2091813152215舍曲林5
9、0-400mg/dN=190286帕罗西汀10-50mg/dN=41264氟伏沙明50-300mg/dN=34587失眠症的发生率（%）Edwards JG, et al. Drugs. 1999; 57(4): 507-5335-HT2受体刺激与SSRIs相关的失眠和睡眠结构改变有关SSRI对睡眠的影响对睡眠的影响药物REM起始睡眠延迟觉醒次数REM睡眠慢波睡眠总睡眠睡眠效率氟西汀 帕罗西汀 1. Ferguson et al. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2001; 3(1): 22-272. Dos Santos Moraes WA, e
10、t al. Rev Bras Psiquiatr. 2011; 33(1): 91-95舍曲林、西酞普兰和草酸依地普仑具有相似的睡眠副作用舍曲林、西酞普兰和草酸依地普仑具有相似的睡眠副作用那么氟伏沙明对睡眠有哪些影响呢？那么氟伏沙明对睡眠有哪些影响呢？议程改善睡眠对抑郁治疗的意义抑郁患者的睡眠障碍特征及治疗现状氟伏沙明对睡眠的改善作用兰释(氟伏沙明)一周即可显著改善患者的睡眠质量一项安慰剂对照、双盲研究纳入63例重度情感障碍患者，分别接受氟伏沙明（平均）、丙咪嗪（）和安慰剂进行治疗，疗程6周。结果表明，氟伏沙明一周即可显著改善患者的睡眠质量。Lapierre YD, Browne M., Ho
11、m E et al. J Clinic Psychiatry, 1987,48(2): 65-68兰释延延长抑郁患者的抑郁患者的REM潜伏期潜伏期Wilson SJ, et al. Psychopharmcology. 2000; 149(4):360-365氟伏沙明治氟伏沙明治疗期期间延延长REM潜伏期潜伏期REM潜伏期（分潜伏期（分钟）与基与基线相比，相比，p0.05阴影条代表用阴影条代表用药前数前数值入组患者均符合DSMR（1987年APA）重度抑郁标准，Hamilton抑郁量表评分17分，氟伏沙明100mg睡前顿服，持续2周，n=12天氟伏沙明延长氟伏沙明延长REM潜伏期，有效提高睡眠
12、质量潜伏期，有效提高睡眠质量睡眠质量：兰释(氟伏沙明)VS帕罗西汀SilvestriRetal,EffectsoffluvoxamineandparoxetineonSleepstructureinnormalsubjects:Ahome-basedNightcapevaluationduringdrugadministrationandwithdrawal.Journalofclinicalpsychiatry.2001,62(8):642-652健康人群中，帕罗西汀（20mg）比氟伏沙明（100mg）更多地引起睡眠中断，而且帕罗西汀所致的睡眠中断持续到撤药阶段NS*P=0.124NS=no
13、tsignificant，无显著改变NS*P=0.03NS=notsignificant，无显著改变兰释总体改善睡眠质量入睡入睡睡醒后的行睡醒后的行为荟萃分析：荟萃分析：83篇文献，3084人用药剂量：用药剂量：Fluvoxamine 176mg (n=70)，Fluoxetine 20mg (n=58)，Paroxetine 30mg (n=115)Leeds睡眠评价问卷表睡眠评价问卷表Zisapel, 2003治治疗天数天数氟伏沙明氟伏沙明氟西汀氟西汀帕帕罗希汀希汀氟伏沙明氟伏沙明氟西汀氟西汀帕帕罗希汀希汀与与基基线值的的变化化（ mm ）与与基基线值的的变化化（ mm ）05101520
14、2557142842051015202557142842睡眠睡眠质量量治治疗天数天数氟伏沙明氟伏沙明氟西汀氟西汀帕帕罗希汀希汀与与基基线值的的变化化（ mm ）05101520253035571428420510152025303557142842治治疗天数天数-5051015202557142842-5051015202557142842氟伏沙明影响睡眠的可能机制氟伏沙明影响睡眠的可能机制氟伏沙明氟伏沙明睡眠改善睡眠改善改善抑郁改善抑郁焦虑心境焦虑心境Sigma-1受体受体激动作用，促进激动作用，促进神经生长，无过神经生长，无过度镇静度镇静升高褪黑素浓度升高褪黑素浓度氟伏沙明的抗抑郁效果与其
15、他氟伏沙明的抗抑郁效果与其他SSRI相当相当Anderson IM. J Affect Disord. 2000; 58(1): 19-36 各种各种SSRIs抗抑郁效果的相对效应值（与抗抑郁效果的相对效应值（与TCA比较）比较）效应值（95% CI）研究数（患者数）TCAs占优占优 SSRIs 占优占优所有研究氟伏沙明氟西汀帕罗西汀舍曲林西酞普兰 相对的效应值（95% CI）102(10,706)24(1,380) 36(3,021)25(3,861)11(1,761) 6(683)+ 随机效应既定效应-0.03(-0.09 to 0.03)-0.01(-0.11 to 0.100)-0.0
16、15(-0.09 to 0.11)-0.12(-0.24 to 0.01)-0.05(-0.11 to 0.20)-0.14(-0.31 to 0.03)褪黑素与睡眠节律褪黑素与睡眠节律褪黑素主要在夜间分泌，光强烈抑制其分泌，分泌停止后循环中的褪黑素主要在夜间分泌，光强烈抑制其分泌，分泌停止后循环中的褪黑素快速被清除。血浆褪黑素水平呈现昼夜节律变化，夜间水平褪黑素快速被清除。血浆褪黑素水平呈现昼夜节律变化，夜间水平较高，日间水平低，血浆褪黑素峰值在凌晨较高，日间水平低，血浆褪黑素峰值在凌晨2时至时至4时出现时出现1。褪黑素夜间分泌的时长与夜间的长度呈正比褪黑素夜间分泌的时长与夜间的长度呈正比2
17、。其具有镇静、诱导睡眠作用，所以褪黑素被称为生理性催眠剂其具有镇静、诱导睡眠作用，所以褪黑素被称为生理性催眠剂3.褪黑素分泌减少与年龄增加以及一些疾病有关；这在老年患者中会褪黑素分泌减少与年龄增加以及一些疾病有关；这在老年患者中会导致失眠导致失眠1。1.Pandi-Perumal SR, et al. Prog Neurobiol. 2008; 85(3): 335-3532.Cardinali DP, et al. Sleep Med Rev. 1998; 2(3): 175-1903.黄流清等黄流清等. 药学服务与研究药学服务与研究. 2010; 10(3): 166-170兰释提高体内褪
18、黑素水平血清褪黑素水平；nmol/l尿褪黑素的减少值；nmol/l血清褪黑素水平；nmol/l血药浓度；nmol/L给药时间（小时）给药时间（小时）研究表明：体内褪黑素水平随体内氟伏沙明血药浓度的上升（左图）而明显增加（右图上），同时尿液内褪黑素代谢水平下降（右图下）给药时间给药时间给药时间给药时间Eur J Clin Phamachol (2000) 56:123-127血清血清MT浓度升高与氟伏沙明度升高与氟伏沙明的血的血药浓度具量效关系度具量效关系MT-AUCFLU / MT-AUCPOrs N = 7FLU AUC; nmol/I . h总结抑郁患者的睡眠问题对抗抑郁治疗的效果存在重要意义不同抗抑郁药物对睡眠结构的影响存在差异性氟伏沙明不增加觉醒，总体提高睡眠效率，具有积极的神经保护作用。 确切的抗抑郁焦虑作用（经典SSRI药物） 独特Sigma-1受体作用（促进神经生长） 升高体内睡眠调节激素褪黑素水平“睡到自然醒，释放好心情”谢谢！
