医学免疫学：免疫学总复习

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1、免疫学总复习免疫学总复习（I I层次）层次）20152015秋季秋季n名词解释（4分/题，20分）n单项选择题（A型题，1分/题，15分）n多项选择题（X型题，2分/题，共10分）n填空题（1分/空，13分）n问答题（42分）免疫应答免疫应答n 固有免疫应答固有免疫应答 适应性免疫应答适应性免疫应答抗原抗原细胞细胞吞噬细胞吞噬细胞NK细胞分子分子补体补体细胞因子细胞因子抗菌肽T细胞B细胞(B1，B2)APCMHCT细胞活化，分化TDTHTCB细胞活化，分化抗体抗体免疫调节、免疫耐受免疫调节、免疫耐受病理肿瘤肿瘤发生发生超敏超敏反应反应自身自身免疫免疫反复反复感染感染细胞细胞免疫免疫体液体液免疫

2、免疫移植移植免疫免疫CD、AM第一讲第一讲 绪论绪论n免疫系统的组成免疫系统的组成n免疫系统的基本功能免疫系统的基本功能n免疫系统能够识别自己与非己，对自身成分(自己)产生特异性免疫无应答(即免疫耐受)，而对抗原性异物(非己)除产生固有免疫应答外，还产生特异性的体液和细胞免疫应答，以此来维持机体的自身稳定和生理平衡。n自己：胚系基因编码或发育过程中遭遇的物质。维持耐受n非己：产生免疫应答并清除三、免疫系统的功能三、免疫系统的功能 免疫防御免疫防御(immune defence)(immune defence)：防止外界病原体的入侵防止外界病原体的入侵及清除已入侵的病原体及有害的生物性大分子。及

3、清除已入侵的病原体及有害的生物性大分子。. . 免疫监视免疫监视(immunological surveillance):(immunological surveillance): 监督机体监督机体内环境出现的突变细胞及早期肿瘤，并予以清除。内环境出现的突变细胞及早期肿瘤，并予以清除。 免疫自稳免疫自稳(immunological homeostasis)(immunological homeostasis)：是指机体阻：是指机体阻 止外来异物人侵、清除自身衰老和损伤细胞、对自身正止外来异物人侵、清除自身衰老和损伤细胞、对自身正 常成分产生免疫耐受、并通过免疫调节达到维持机体内常成分产生免疫耐

4、受、并通过免疫调节达到维持机体内 环境稳定的功能。环境稳定的功能。 第二讲第二讲 抗抗 原原1.1.概概念念：抗抗原原、半半抗抗原原、表表位位、胸胸腺腺依依赖性抗原、胸腺非依赖性抗原赖性抗原、胸腺非依赖性抗原2.2.决定抗原免疫原性的因素决定抗原免疫原性的因素3.3.T T细胞表位和细胞表位和B B细胞表位特性比较细胞表位特性比较4.4.TDTD抗原抗原与与TITI抗原抗原n n抗原（抗原（antigen，Ag）是指能刺激机体免疫是指能刺激机体免疫是指能刺激机体免疫是指能刺激机体免疫系统产生免疫应答，并能与免疫应答产物在体内系统产生免疫应答，并能与免疫应答产物在体内系统产生免疫应答，并能与免疫

5、应答产物在体内系统产生免疫应答，并能与免疫应答产物在体内外发生特异性结合的物质；即能与外发生特异性结合的物质；即能与外发生特异性结合的物质；即能与外发生特异性结合的物质；即能与T T细胞的细胞的细胞的细胞的TCRTCR及及及及B B细胞的细胞的细胞的细胞的BCRBCR结合，促使淋巴细胞增殖分化，产结合，促使淋巴细胞增殖分化，产结合，促使淋巴细胞增殖分化，产结合，促使淋巴细胞增殖分化，产生抗体或致敏淋巴细胞，并与之结合，发挥免疫生抗体或致敏淋巴细胞，并与之结合，发挥免疫生抗体或致敏淋巴细胞，并与之结合，发挥免疫生抗体或致敏淋巴细胞，并与之结合，发挥免疫效应的物质。效应的物质。效应的物质。效应的物

6、质。Company Logov免疫原性免疫原性(immunogenicity) 抗原能刺激机体的免疫系统产生免疫应答，诱导抗原能刺激机体的免疫系统产生免疫应答，诱导抗体或效应性抗体或效应性T T细胞产生的能力。细胞产生的能力。v抗原性抗原性/免疫反应性免疫反应性（antigenicity/immunoreactivity)，即抗原可在体内外与相应的免疫应答产物（抗体即抗原可在体内外与相应的免疫应答产物（抗体或效应性或效应性T T细胞）发生特异性结合的性能，也叫免疫细胞）发生特异性结合的性能，也叫免疫反应性。反应性。第一节抗原的基本特性Company Logov完全抗原（完全抗原（complet

7、e antigen）：）：所有具有免所有具有免疫原性和抗原性疫原性和抗原性/免疫反免疫反应性的物性的物质。v半抗原（半抗原（hapten）：）：只有抗原性只有抗原性/免疫反免疫反应性而性而无免疫原性无免疫原性的物的物质。抗原刺激是引起机体。抗原刺激是引起机体产生特异生特异性免疫性免疫应答的先决条件。答的先决条件。v载体体(carrier) ：与半抗原与半抗原结合而合而赋予其免疫原性予其免疫原性的物的物质。Company Logov免疫原（免疫原（immunogen）：能刺激机体产生：能刺激机体产生免疫应答的抗原，是完全抗原。免疫应答的抗原，是完全抗原。v耐受原（耐受原（tolerogen）：）

8、：在某种情况下，抗原在某种情况下，抗原也可诱导相应的淋巴细胞克隆对该抗原表现为也可诱导相应的淋巴细胞克隆对该抗原表现为特异性无应答特异性无应答状态，称为免疫耐受。相应的抗状态，称为免疫耐受。相应的抗原称为耐受原。原称为耐受原。v变应原（变应原（allergen）：）：有些抗原还可引起机有些抗原还可引起机体发生病理性免疫应答体发生病理性免疫应答超敏反应，相应的超敏反应，相应的抗原称为变应原。抗原称为变应原。Company LogoSpecificityv抗原的特异性（抗原的特异性（specificity) 是指抗原刺激是指抗原刺激机体产生免疫应答及其与应答产物发生反应所机体产生免疫应答及其与应答

9、产物发生反应所显示的专一性。显示的专一性。v抗原的特异性表现在两个方面：抗原的特异性表现在两个方面：免疫原性的特异性免疫原性的特异性是指抗原刺激机体只引起是指抗原刺激机体只引起与它相应的免疫细胞发生免疫应答，产生相应与它相应的免疫细胞发生免疫应答，产生相应的抗体和致敏淋巴细胞；的抗体和致敏淋巴细胞；抗原性的特异性抗原性的特异性指抗原只能与相应抗体或致指抗原只能与相应抗体或致敏淋巴细特异性结合而发生免疫反应。敏淋巴细特异性结合而发生免疫反应。 Company Logo抗原决定基抗原决定基抗原特异性的分子基础抗原特异性的分子基础v抗原决定基抗原决定基（antigenic determinant)

10、指抗原分子中决定抗原特异性的特殊化学指抗原分子中决定抗原特异性的特殊化学基团。是被免疫细胞识别的靶结构，也是基团。是被免疫细胞识别的靶结构，也是免疫反应具有特异性的物质基础。也称为免疫反应具有特异性的物质基础。也称为表位表位(epitope).一个多肽决定基含一个多肽决定基含56个氨基酸残基；一个多个氨基酸残基；一个多糖决定基含糖决定基含57个单糖；一个核酸半抗原决定个单糖；一个核酸半抗原决定基含基含68个核苷酸。个核苷酸。一个半抗原是一个抗原表位，只能和抗体的一个半抗原是一个抗原表位，只能和抗体的一个结合部位结合。一个结合部位结合。Company Logov不同化学组成和构象的肽链可形成特异

11、性各异的表位。v表位是抗原分子中能被抗体，BCR或TCR识别的最小靶结构。其性质、数目、空间构象决定抗原的特异性。Company Logov1.顺序表位v由连续排列的氨基酸残基所形成，又叫线性表位。v蛋白质类抗原分子由APC加工处理成517个氨基酸的线性表位，结合MHC分子形成复合物表达于APC表面，被T细胞特异性识别，又称T细胞表位。Company Logov2.构象表位v由序列上不连续的氨基酸残基在空间上通过折叠形成特定构象，又称非线性表位，可分布在肽链的不同部位，不连续表位。v一般天然蛋白质分子多含有构象表位，与BCR具有易接近性，可被BCR识别，又称B细胞表位。Company Logo

12、vT细胞决定基（细胞决定基（T细胞表位）细胞表位） T细胞决定细胞决定基主要位于抗原分子基主要位于抗原分子内部内部，必须由，必须由APC将抗原加工处理为小分子多肽并与将抗原加工处理为小分子多肽并与MHC分子结合，然后才能被分子结合，然后才能被TCR所识别。所识别。vB细胞决定基（细胞决定基（B细胞表位）细胞表位） BCR能与能与未经未经APC加工的抗原发生反应，其识别加工的抗原发生反应，其识别的靶结构主要位于抗原分子的靶结构主要位于抗原分子表面表面的决定的决定基。基。T T细胞决定基与细胞决定基与B B细胞决定基细胞决定基Company LogoT细胞表位与细胞表位与B细胞表位的特性比较细胞表

13、位的特性比较表位类型T细胞表位细胞表位B细胞表位细胞表位表位结构线性表位构象表位/线性表位表位性质经APC加工处理的线性短肽片段天然蛋白质、多糖、核酸片段表位大小812个氨基酸（CD8+T）1217个氨基酸（CD4+T）515个氨基酸、57个单糖、57核苷酸表位受体TCRBCRAPC对抗原的提呈必需无需MHC分子的参与必需无需表位位置抗原分子任意部位（主要在内部）抗原分子表面，与BCR具有易接近性Company Logo(1) Foreignness：异物性异物性 ( (胚胚胎胎期期未未与与淋淋巴巴细细胞胞接接触触过过的的物物质质，同同种种异异体体移移植植物物，自身成分发生改变自身成分发生改变

14、) ) The degree of its immunogenicity depends on the degree of its foreignness. General rule: the greater the phylogenetic (种系发生的) distance between two species is， the greater the immunogenicity is。 FCompany Logo凡是化学结构与宿主成分不同的外来物质，或者在胚凡是化学结构与宿主成分不同的外来物质，或者在胚胎期机体的淋巴细胞从胎期机体的淋巴细胞从未未接触过的物质，均属异物性物质。接触过的物质

15、，均属异物性物质。异物非专指异体物质，除外来分子外，还可是自身物质的异物非专指异体物质，除外来分子外，还可是自身物质的分子结构发生改变（如病毒感染的细胞、肝癌细胞等）和分子结构发生改变（如病毒感染的细胞、肝癌细胞等）和胚胎期与淋巴细胞隔绝的自身组织物质（如精子、眼晶状胚胎期与淋巴细胞隔绝的自身组织物质（如精子、眼晶状体蛋白、脑组织等），均属异物。体蛋白、脑组织等），均属异物。影响抗原免疫原性的影响抗原免疫原性的重要因素重要因素Company Logo1异种物质异种物质:与宿主的生物学亲缘关系越远的物质，其分子结构差异越大，免疫原性也越强。如微生物抗原对人来说是强抗原，马血清对人是强抗原，对驴则

16、是弱抗原；如鸭血清蛋白对鸡呈弱免疫原性，而对兔则表现为强免疫原性。2同种异体物质同种异体物质:不同个体之间，其组织细胞成分不同，分子结构也不相同，相互具有免疫原性。如不同血型的红细胞表面的抗原；组织相容性抗原等。异物性抗原有：异物性抗原有：Company Logov3自身自身组织: 正常情况下，自身组织对机体无免疫原性，但若结构发生改变，或胚胎期淋巴细胞从未接触过的正常自身组织，出生后淋巴细胞一旦与之接触，也视为“非己”，而具有免疫原性。v如机体受感染、电离辐射、外伤或药物等各种因素的影响下，使自身物质的组织成分发生改变，对机体自身产生免疫原性，诱导机体的免疫应答称此物质为改变的自身抗原。v终

17、生与免疫系统隔绝的成分，如眼球内的晶体蛋白、甲状腺球蛋白、精子等一旦释放入血，会被免疫系统视为“非己”物质，成为自身抗原，称为隐蔽的自身抗原。Company Logo(2) Chemical composition：化学性质化学性质 Most proteins are good antigens. Macromolecular nucleotides、 complex polyaccharides、 lipids can be good antigens. Company Logo(3) Chemical structure and molecular weight：化学结构和分子量化学结构和

18、分子量 General rule: the more the molecular weight is， the more the immunogenicity is. Molecular weight surpass ten thousands Da， can be good antigen. More epitopes， stable structure, not easily degrade.vBut if the structure is too simple， weak Company Logo(4) Physical Form：物理状物理状态ParticulateSolublePol

19、ymericMCompany Logov(5) 分子构象分子构象v抗原分子的空抗原分子的空间构象会很大程度影响其免疫原性。构象表位，构象会很大程度影响其免疫原性。构象表位，B细胞表位胞表位Company Logov(6)Accessibility易接近性易接近性 抗原表位能被淋巴细胞抗原受体所接近的程度。易接近抗原表位能被淋巴细胞抗原受体所接近的程度。易接近抗原表位能被淋巴细胞抗原受体所接近的程度。易接近抗原表位能被淋巴细胞抗原受体所接近的程度。易接近性越好，免疫原性相对越强。性越好，免疫原性相对越强。性越好，免疫原性相对越强。性越好，免疫原性相对越强。Company LogoFactorso

20、fHostGenetics:遗传基因控制，遗传基因控制，MHCAge,Company LogoAntigendosageandroute:Optimaldosageandrouteofinjectionthatwillinduceaverystrongimmuneresponseinagivenanimal.Toohighdosageortoolowdosageofantigenwillinducetolerancespecifictothisantigen.Sequence (from the best to the worst):Intradermalsubcutaneous intram

21、uscular intraperitonealintravenousModeofContact第三讲第三讲 免疫球蛋白免疫球蛋白1.1.概念：概念：抗体、免疫球蛋白、抗体、免疫球蛋白、 ADCCADCC、调理作用、调理作用、2. 2. 抗体的基本结构、功能及水解片段抗体的基本结构、功能及水解片段3. 3. 五种免疫球蛋白的生物学特性五种免疫球蛋白的生物学特性 StructureofimmunoglobulinnBasicstructurenHeavychainandLightchain（重链和轻链）（重链和轻链）nVariableregionandConstantregion（可变区和恒定区）

22、（可变区和恒定区）nHingeregion（铰链区）（铰链区）nDomains（功能区）（功能区）nOtherstructures1.Joiningchain（J链）链）2.Secretorycomponent(SC，分泌片，分泌片)nFragmentsofIgbyproteolyticcleavage一、一、Four-polypeptidestructureTwoidenticalheavychainandtwoidenticallightchain(2H+2L),单体单体Lightchaincombinewithheavychainthroughinterchaindisulfidebon

23、ds;andtwoheavychainscombinewitheachotheralsothroughinterchaindisulfidebonds.HeavychainandLightchainHeavychain(H):450-550aminoacids;canbedividedintofivepolypeptides,respectivelynamed,polypeptides.Correspondently,antibodycanbedivided五类IgA,IgG,IgD,IgE,IgM.Lightchain(L):about210aminoacids.canbedividedin

24、totwopolypeptides,respectivelycalledchainandchain.两型Accordingthedegreeofvariabilityinaminoacidsequence.V region are the N-terminalquarter of the H-chain andtheN-terminalhalfoftheL-chain.C region are the C-terminalthree-quartersoftheH-chainandtheC-terminalhalfoftheL-chain.二、二、Variableregion(Vregion)a

25、ndconstantregion(Cregion)SequencevariabilityinVregionsisconcentratedinseveralregions,calledhypervariableregions(HVRs).hypervariableregionsarealsocalledcomplementarity-determiningregions(CDRs).Itiscomlementarytothestructureofepitope.Frameworkregions(FRs):theremainregionsinVregions.Hypervariableregion

26、s(HVR,CDR)andframeworkregions(FR)HVR，CDR，Ig独特型决定基是同一个结构，即Ig分子可变区球形顶端凹陷的立体结构。同一种属的个体，所产生针对不同抗原的同一类别Ig，其C区氨基酸组成和排列顺序比较恒定，其免疫原性相同，但V区各异。C区与抗体的效应功能有关：激活补体，介导穿过胎盘和黏膜屏障，结合细胞表面的Fc受体从而介导调理作用、ADCC和型超敏反应等。三、铰链区三、铰链区（hingeregion）位于位于CH1和和CH2之间可转动的区，含丰富的脯氨之间可转动的区，含丰富的脯氨酸，因此易伸展弯曲，有利于酸，因此易伸展弯曲，有利于IgV区与抗原互补区与抗原互补性

27、结合；有利于暴露补体结合位点；对蛋白酶敏性结合；有利于暴露补体结合位点；对蛋白酶敏感。感。IgG1,IgG2,IgG4和和IgA的铰链区较短，而的铰链区较短，而IgG3和和IgD的铰链区较长；的铰链区较长；IgM和和IgE无铰链区。无铰链区。四、四、ThedomainsofIg:功能区，结功能区，结构域构域n免疫球蛋白的多肽免疫球蛋白的多肽链分子可折叠成若链分子可折叠成若干个由链内二硫键干个由链内二硫键连接的球状形结构。连接的球状形结构。每个球状形结构约每个球状形结构约由由110个氨基酸组成，个氨基酸组成，具有一定的生理功具有一定的生理功能，又叫功能区。能，又叫功能区。Secretorycom

28、ponent(SC)Joiningchain富含半胱氨酸的多肽链，富含半胱氨酸的多肽链，由浆细胞合成，由浆细胞合成，aidtocombinemonomersintopolymers.FivemoleculesofIgMusuallypolymerizeintoalargerfive-polymer.SecretoryIgAisadimmer.含糖肽链，是多聚免疫球含糖肽链，是多聚免疫球蛋白受体的胞外段，由黏蛋白受体的胞外段，由黏膜上皮细胞合成和分泌。膜上皮细胞合成和分泌。canpreventthesecretoryIgAdimmersfromdegradationofotherprotease

29、s.SecretoryIgAalwaysdistributeonlumenalsurface.Joiningchainandsecretorycomponent(SC)木瓜蛋白酶水解木瓜蛋白酶水解水解部位在重链链间二硫键的近水解部位在重链链间二硫键的近N端。端。水解为水解为2个抗原结合片段（个抗原结合片段（fragmentofantigenbinding，Fab，单价）和，单价）和1个可结个可结晶片段（晶片段（fragmentcrystallizable，Fc）。）。Fab单价结合表位单价结合表位,不能形成肉眼可见不能形成肉眼可见的凝集反应或沉淀反应。的凝集反应或沉淀反应。Fc与补体与补体,某

30、些细胞上的某些细胞上的FcR结合，发结合，发挥相应作用。挥相应作用。胃蛋白酶胃蛋白酶水解部位在重链链间二硫键的近水解部位在重链链间二硫键的近C端。端。水解为水解为1个具有双价活性的抗原结合片段个具有双价活性的抗原结合片段F(ab)2(双价结合表位双价结合表位,可发生凝集反应或可发生凝集反应或沉淀反应沉淀反应)和多个没有功能的片段（和多个没有功能的片段（pFc）。）。IgG:血血清清中中的的主主要要抗抗体体成成分分（75-80%）；半半衰衰期期长长（20-23天）；天）；出生后出生后3个月开始合成，个月开始合成，3-5岁接近成人水平；岁接近成人水平；多数抗菌、抗病毒、抗毒素抗体多数抗菌、抗病毒、

31、抗毒素抗体均属均属IgG类类是是唯一唯一能通过胎盘的能通过胎盘的Ig，发挥自然被动免疫功能；发挥自然被动免疫功能；具有活化补体具有活化补体经典经典途径的能力（途径的能力（IgG3IgG1IgG2）；）；具有调理作用、具有调理作用、ADCC作用和结合作用和结合SPA等；等；参参与与型型、型型超超敏敏反反应应，某某些些自自身身免免疫疫病病的的抗抗体体也也属属IgG。IgGIgM:为五聚体，分子量为五聚体，分子量最大最大，称为巨球蛋白，称为巨球蛋白（macroglobulin）；）；n个个体体发发育育中中最最先先出出现现的的Ig，胚胚胎胎晚晚期期即即能能产产生生，脐脐带带血血IgM增增高高提提示示胎

32、胎内内感感染染（如如风风疹疹病病毒毒、巨巨细细胞胞病病毒毒感感染染等等）；n抗抗原原初初次次刺刺激激机机体体时时，是是体体内内最最先先产产生生的的Ig；血血清清IgM升高说明有近期感染；升高说明有近期感染；n血血管管中中抗抗感感染染的的主主要要抗抗体体，有有强强大大激激活活补补体体能能力力和和调调理理作用，在机体早期免疫防御中具有重要作用；作用，在机体早期免疫防御中具有重要作用；n天然血型抗体是天然血型抗体是IgM；n未成熟未成熟B细胞表达细胞表达mIgM。IgMIgA:serumIgAandsecretaryIgA.MostIgAissynthesizedinmammaryandsaliva

33、ryglands,andalongtherespiratory,gastrointestinalandgenitourinarytracts.SecretaryIgAisthemajorimmunoglobulinpresentinexternalsecretionssuchascolostrums,milk,andsaliva.IgADimericIgAIgD:lowquantitiesinthecirculation.ItsprimaryfunctionisactingasanantigenreceptoronmatureBlymphocytes.mIgMmIgDMatureBActiva

34、tedBImmatureBIgDIgE:verylowquantitiesinserum.Itplayasignificantroleinactivatingmastcells,enhancingacuteinflammationandinallergicreactions.AbmediatedallergyispredominantlyassociatedwithIgE.IgE抗体结合相应抗体结合相应抗原分子，中抗原分子，中和作用和作用neutralization，发，发挥免疫效应挥免疫效应（生理与病理）（生理与病理）；V V区的功能区的功能BCR特异性特异性识别并结合识别并结合抗原分子抗原

35、分子，介导体液免介导体液免疫应答；疫应答；免疫调节作免疫调节作用：独特型用：独特型网络调节；网络调节；CombinationofHVRandepitopeVHhasthreehypervariableregions(HVR,CDR);VLalsohasthreehypervariableregions(HVR,CDR).ThesixhypervariableregionsinVHandVLplementarity-determiningregions1激活补体激活补体2与细胞表与细胞表面面FcR结合结合，介导免，介导免疫细胞活疫细胞活性性3穿过胎盘穿过胎盘和黏膜和黏膜C区的功能区的功能 C C

36、区的功能区的功能 激活补体激活补体IgM、IgG13 激活补体经典途径激活补体经典途径凝聚的凝聚的IgA、IgE或或IgG4激活补体旁路途径激活补体旁路途径与细胞表面与细胞表面FcR结合结合,介导免疫细胞活性介导免疫细胞活性 1）调理作用（）调理作用（opsonization)；IgFc段与吞噬细胞表面段与吞噬细胞表面FcR结合结合促吞噬；促吞噬；2）抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用）抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（Ab-dependentcell-mediatedcytotoxicity,ADCC)3)介导介导I型超敏反应型超敏反应: IgE4）人）人IgG的的Fc段与葡萄球菌蛋白段与葡萄球菌

37、蛋白A（staphylococcusproteinA，SPA）结合，可竞争性的阻断抗体的调理作用。）结合，可竞争性的阻断抗体的调理作用。 穿过胎盘和黏膜穿过胎盘和黏膜 IgG通过胎盘；通过胎盘；sIgA穿过黏膜也是穿过黏膜也是C区的功能区的功能InCHdomains ofIgM and IgG,thereexist C1qreceptorsthatcanbindtoC1q(onesubunitofC1).Afterbindingtoantigen,formingimmunecomplex,IgGorIgMantibodiescanactivatetheclassicalpathwayofcom

38、plementleadingtolysisofthetargetcellsandattractionimmunocytestotheactivationsite.Complementactivation-MastcellsandbasophilshavereceptorsforFcportionofIgE.-BindingofantigenstoIgEalreadyboundtoFcreceptorsforIgEonmastcellsresultsindegranulationandinducingthetypeIhypersensitivity.IgEcaninducetheclassIhy

39、persensitivity.穿过胎盘:IgG选择性与FcRn(特异性IgG输送蛋白)结合，转移到滋养层细胞内，进入胎儿血液。参与黏膜免疫:sIgA，通过隔离、结合以及交联作用阻止病原体穿过上皮。第四讲第四讲 补补 体体 系系 统统1.1.概念：概念：补体、补体、经典激活途径、旁路激活经典激活途径、旁路激活途径、途径、MBLMBL激活途径激活途径2.2.三条补体激活途径的过程与比较三条补体激活途径的过程与比较3.3.补体的生物学功能补体的生物学功能概 述n n补体（补体（补体（补体（complementcomplement，C C）：）：）：）：是一组存在于人是一组存在于人是一组存在于人是一组

40、存在于人和动物体液中及细胞表面、经活化后具有生和动物体液中及细胞表面、经活化后具有生和动物体液中及细胞表面、经活化后具有生和动物体液中及细胞表面、经活化后具有生物活性、可介导免疫和炎症反应的蛋白质，物活性、可介导免疫和炎症反应的蛋白质，物活性、可介导免疫和炎症反应的蛋白质，物活性、可介导免疫和炎症反应的蛋白质，包括包括包括包括3030余种可溶性蛋白，膜结合蛋白和补体余种可溶性蛋白，膜结合蛋白和补体余种可溶性蛋白，膜结合蛋白和补体余种可溶性蛋白，膜结合蛋白和补体受体构成的多分子系统，又称补体系统。受体构成的多分子系统，又称补体系统。受体构成的多分子系统，又称补体系统。受体构成的多分子系统，又称补

41、体系统。第一节 补体系统的概述n一、一、 补体系统的组成补体系统的组成n补体的固有成分补体的固有成分: :n经典途径经典途径: C1q: C1q、C1rC1r、C1sC1s、C4C4、C2C2；n凝集素途径：凝集素途径： MBL MBL 、MASP;MASP;n旁路途径旁路途径: B: B因子、因子、D D因子、因子、P P因子；因子；n三条途径的共同成分三条途径的共同成分: C3: C3、C5-C9C5-C9。n补体调控成分补体调控成分：n备解素（备解素（P P因子）、因子）、C1C1抑制物、抑制物、I I因子、因子、 H H因因子、子、C4C4结合蛋白等；促衰变因子（结合蛋白等；促衰变因子

42、（DAFDAF）、）、膜辅助蛋白（膜辅助蛋白（MCPMCP）、同种限制因子（）、同种限制因子（HRFHRF）。）。n补体受体补体受体：nCR1-CR5CR1-CR5、C3aRC3aR、C5aRC5aR、C4aRC4aR等。等。三、 补体成分的理化特性n糖蛋白糖蛋白, ,主要由肝细胞、巨噬细胞等产生主要由肝细胞、巨噬细胞等产生n血清中含量相对稳定，血清中含量相对稳定，C3C3最高，最高，D D因子最低，因子最低，感染时大量升高。感染时大量升高。n均对热敏感，均对热敏感，56 3056 30分钟可灭活。分钟可灭活。n多种理化因素如射线、机械振荡、酒精、胆汁多种理化因素如射线、机械振荡、酒精、胆汁和

43、某些添加剂等均可破坏补体。和某些添加剂等均可破坏补体。Mg+C1rC1sC1qC4C4abClassical Pathway Generation of C3-convertase Classical Pathway Generation of C3-convertaseGeneration of C3-convertase C4bMg+C4aMg+C1rC1sC1qC2C2baC2aC4b2aisC3convertaseClassical Pathway Generation of C5-convertaseGeneration of C5-convertaseC4bMg+C4aCa+C1r

44、C1sC1qC2bC2aC3C3abC4b2a3bisC5convertase;itleadsintotheMembraneAttackPathway前半部分前半部分C4MBLC4bC4aC4bC2C2bC2aC2aC4b2aisC3convertase;itwillleadtothegenerationofC5convertaseMASP1MASP2GenerationofC3-convertaseGenerationofC5-convertaseC4bMg+C4aC2bC2aC3C3abC4b2a3bisC5convertase;itleadsintotheMembraneAttackPa

45、thwayMBLMASP1MASP2MASP2:类似C1s,裂解C4和C2，形成经典途径的C3和C5转化酶MASP1:直接裂解C3,形成旁路途径的C3和C5转化酶，参与加强旁路途径正反馈环路。前半部分前半部分2BDbC3bC3-activationC3C3abC3aBDBbC3bC3bC3-activationtheamplificationloopC3bC3abGenerationofC3convertaseC3aC3aBbC3bC3bC3BbBDbbC3aC3-activationtheamplificationloopC3bC3bnBbC3bstabilizationandC5activ

46、ationC3bC3bfindsanactivator(protector)membraneC3C3abC5bC5aBDbPThisleadstomembraneattackpathway前半部分前半部分补体活化的共同末端效应n膜攻击阶段膜攻击阶段 形成膜攻击复合物，在细胞上打孔，胞形成膜攻击复合物，在细胞上打孔，胞内渗透压降低，细胞溶解；致死量钙离内渗透压降低，细胞溶解；致死量钙离子胞内弥散，导致细胞死亡。子胞内弥散，导致细胞死亡。LyticpathwayC5-activationC3bC2aC4bC5bC5aLyticpathwayassemblyofthelyticcomplexC5bC

47、6C71/2经典途径的特点1.激活因子是IC；2.C1q识别IC是起始步骤；3.C1-9全部参与；4.C3转化酶是C4b2a,C5转化酶是C4b2a3b；5.进化上出现最晚，作为体液免疫效应机制之一而起作用；6.感染后期或恢复期，或抵御相同病原体再次入侵。旁路途径的特点1.激活物是细菌，真菌，病毒感染细胞等颗粒物质；2.直接激活C3；3. C3转化酶是C3bBb，C5转化酶是C3bBb3b；4.形成旁路途径正反馈放大环路；5.进化上出现最早，感染早期或初次感染，未免疫个体防御。凝集素途径的特点1.激活物为表面表达糖结构的病原体；2.识别分子是MBL；3.除C1外，所有补体固有成分都参与；4.C

48、3转化酶是C4b2a；5.C5转化酶是C4b2a3b；6.对其他两条途径有交叉促进作用；7.进化上出现较早，在感染早期或未免疫宿主体内发挥防御作用。 三条途径的区别三条途径的区别比较项目比较项目比较项目比较项目经典途径经典途径经典途径经典途径 旁旁旁旁路路路路途途途途径径径径 凝凝凝凝集集集集素途径素途径素途径素途径激激激激活活活活原原原原 IgMIgM、IgG1IgG1、2 2、3-3- 微微微微生生生生物物物物颗颗颗颗粒粒粒粒， 病病病病原体原体原体原体 抗抗抗抗原原原原复复复复合合合合物物物物 外外外外源源源源性性性性异异异异物物物物颗颗颗颗粒粒粒粒 甘露糖残基甘露糖残基甘露糖残基甘露糖

49、残基参参参参与与与与成成成成分分分分 C1C9C1C9 C3C3，C5C9C5C9 除除除除C1C1外外外外所所所所有有有有补补补补体体体体固固固固有有有有成成成成分分分分BFBF，PFPF，DFDF等等等等C3C3转化酶转化酶转化酶转化酶C4b2aC3bBbC4b2aC4b2aC3bBbC4b2aC5C5转化酶转化酶转化酶转化酶C4b2a3bC3bBb3bC4b2a3bC4b2a3bC3bBb3bC4b2a3b作作作作用用用用 体体体体液液液液免免免免疫疫疫疫应应应应答答答答 固固固固有有有有免免免免疫疫疫疫 固固固固有免疫有免疫有免疫有免疫意义意义意义意义后期或二次感染防御后期或二次感染防

50、御后期或二次感染防御后期或二次感染防御 早期抗感染早期抗感染早期抗感染早期抗感染早期抗感染早期抗感染早期抗感染早期抗感染 进化进化进化进化最晚最晚最晚最晚最早最早最早最早较早较早较早较早识别分子识别分子识别分子识别分子C1qC1q无无无无MBLMBLFunctionofcomplement细胞毒及溶菌、溶解病毒作用细胞毒及溶菌、溶解病毒作用(Celllysis)调理作用（调理作用（opsonization）免免疫疫黏黏附附与与清清除除循循环环免免疫疫复复合合物物（Immuneadherenceandclearanceofimmunecomplexes）炎症介质炎症介质(inflammation

51、mediators)免疫调节作用免疫调节作用第五章第五章 CKCK、CDCD、AMAM1.1.概念：概念：CKCK、CDCD、AMAM2.2.细胞因子作用的共同特点细胞因子作用的共同特点细胞因子（细胞因子（Cytokine,CK） 是由多种细胞，特别是是由多种细胞，特别是活化的免疫细胞活化的免疫细胞分分泌的、可调节细胞发育、迁徙和功能的泌的、可调节细胞发育、迁徙和功能的可溶性小分子蛋白质可溶性小分子蛋白质。它们不仅参与机。它们不仅参与机体免疫系统的发生、免疫功能的调节和体免疫系统的发生、免疫功能的调节和平衡平衡, ,而且参与炎症反应、创伤愈合、造而且参与炎症反应、创伤愈合、造血、血管生成及其他

52、生物效应功能。血、血管生成及其他生物效应功能。(2)Mainlyaccordingtothestructureandfunction白细胞介素（白细胞介素（interleukin,IL)干扰素（干扰素（interferon,IFN）肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor,TNF）集落刺激因子（集落刺激因子（colonystimulatingfactor,CSF）生长因子（生长因子（growthfactor,TGF）趋化性细胞因子（趋化性细胞因子（chemokine）按其结构和主要生物学功能按其结构和主要生物学功能第二第二节细胞因子的共同特征胞因子的共同特征一一理化特

53、性理化特性绝大多数分子量为绝大多数分子量为2.5104糖蛋白。糖蛋白。多以多以单体单体形式存在，少数为二聚体（如形式存在，少数为二聚体（如IL-12）或三聚体（如或三聚体（如TNF）。）。多数编码基因为单拷贝基因多数编码基因为单拷贝基因,并由并由45个外显子个外显子和和34个内含子组成个内含子组成.二产生特点产生特点多源性和重复性多源性和重复性:一种细胞可产生多种不同的细胞因子一种细胞可产生多种不同的细胞因子.如单核如单核-巨噬细胞可以产生巨噬细胞可以产生IL-1、6、8、10、TNF、GM-CSF、IFN-及及TGF-等等.多种细胞在不同条件下多种细胞在不同条件下亦可分泌同一种细胞因亦可分泌

54、同一种细胞因子子,如如IL-l主要由单核主要由单核-巨噬细胞巨噬细胞产生，产生，B细胞、细胞、NK细胞、成纤维细胞分泌细胞、成纤维细胞分泌IL-l。瞬时性瞬时性多由活化细胞产生多由活化细胞产生三作用特点作用特点自分泌或旁分泌自分泌或旁分泌高效性：细胞因子与其受体以高亲和力结合，高效性：细胞因子与其受体以高亲和力结合，微量即可发挥作用。微量即可发挥作用。通过结合靶细胞上相应受体发挥作用。通过结合靶细胞上相应受体发挥作用。作用的复杂性作用的复杂性多效性多效性重叠性：不同的细胞因子可作用于同一种细胞，产重叠性：不同的细胞因子可作用于同一种细胞，产生相同或相似的生物学效应。生相同或相似的生物学效应。协

55、同性协同性拮抗性拮抗性网络性:细胞因子调节网络多样性:介导调节免疫应答、炎性反应、促进细胞增殖、分化成熟、刺激造血等非特异性:作用无选择性和针对性白细胞分化抗原白细胞分化抗原(leukocytedifferentiationantigen,LDA) * * 指不同谱系白细胞在正常分化、成熟的不同指不同谱系白细胞在正常分化、成熟的不同过程中过程中, ,出现或消失出现或消失的细胞表面标志。多为跨膜的细胞表面标志。多为跨膜糖蛋白。此类抗原除在白细胞表达外，也可在红糖蛋白。此类抗原除在白细胞表达外，也可在红系和巨核细胞系和巨核细胞/ /血小板谱系表达；亦广泛分布于血小板谱系表达；亦广泛分布于血管内皮细

56、胞、成纤维细胞、上皮细胞和神经内血管内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞和神经内分泌细胞等非造血细胞。分泌细胞等非造血细胞。 分化群分化群( (clusterofdifferentiation,CD) ) 应用以单克隆抗体鉴定为主的方法，应用以单克隆抗体鉴定为主的方法，将来自不将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的同一种分化抗原归同实验室的单克隆抗体所识别的同一种分化抗原归为同一个分化群，简称为同一个分化群，简称CD,CD,并以序号表示不同的分化并以序号表示不同的分化群。群。 CD主要是指分化抗原，即细胞膜分子的命名编号。主要是指分化抗原，即细胞膜分子的命名编号。黏附分子黏附分子（adhesionmo

57、lecules,AM）是一类介导是一类介导细胞与细胞间细胞与细胞间或或细胞与细胞外基质细胞与细胞外基质间相互接触、结合和作用的一类分子间相互接触、结合和作用的一类分子, ,多为糖蛋多为糖蛋白。以配体白。以配体- -受体结合的形式发挥作用，使细胞受体结合的形式发挥作用，使细胞间或细胞与基质间发生黏附，参与细胞的识别、间或细胞与基质间发生黏附，参与细胞的识别、活化、信号转导及生长、分化、迁移等过程，活化、信号转导及生长、分化、迁移等过程，是免疫应答、炎症反应等发生的分子基础。是免疫应答、炎症反应等发生的分子基础。第六讲第六讲 MHC MHC 分子分子 1.1.概念：概念：主要组织相容性抗原、主要组

58、织主要组织相容性抗原、主要组织相容性复合体、相容性复合体、人类白细胞抗原、人类白细胞抗原、2.2.HLAHLA复合体的复合体的结构结构3.3.MHCIMHCI类抗原和类抗原和IIII类抗原的类抗原的分子结构分子结构和和组组织分布织分布4.4.HLAHLA的生物学功能的生物学功能LOGOv主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体(Major histocompatibility complex，MHC)：编码主要组织相容性抗原的基因称为主要组织相容性复编码主要组织相容性抗原的基因称为主要组织相容性复合体。一方面它编码的抗原在排斥反应中起主要作用；合体。一方面它编码的抗原在排斥反应中起主要作用；另

59、一方面，它是由多个功能相近的基因座位构成的一个另一方面，它是由多个功能相近的基因座位构成的一个复合体复合体。vHLA(Human Leukocyte Antigen)：人类白细胞抗原或人类组织相容性抗原，是人类人类白细胞抗原或人类组织相容性抗原，是人类MHC基因编码抗原。其决定人类器官移植的相容性。基因编码抗原。其决定人类器官移植的相容性。LOGOHLAclass-IgenesClassIIClassIIIClassI DP DQ DR C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C A E F MIC G H Eachmajorlocuscodesforapolypeptide;thea

60、lpha-chainTheclassIgenecomplexcontainsthreemajorloci,B,CandAandotherundefinedminorloci.andassociateswithbeta-2microglobulina a2a3a3a1a1b b2 2mandisexpressedonnucleatedcellsurface,presentendogenousantigensTheclassIantigensarepolymorphic.1.经典经典HLA类基因类基因LOGOHLAclass-IIgenesClassIIRINGDPDMLMP2LMP7DQDR B

61、2 A2 B1 A1 A B TAP1 TAP2 B2 A2 B3 B1 A1 B* A TheclassIIgenecomplexcontainsatleastthreeloci,DP,DQandDR;Eachoftheselocicodesforonealpha-andonebeta-chainpolypeptidewhichassociatetogethertoformtheclassIIantigensTheclassIIantigensarealsopolymorphic,mainlyexpressedonprofessionalAPC,presentexogenousantigen

62、s.b b1b2b2a a1a2a22.经典经典HLAII类基因类基因LOGO3. 3. 非经典非经典HLAHLA类基因类基因在多态性、编码产物表达调控、组织细胞在多态性、编码产物表达调控、组织细胞分布格局以及功能特点等方面均有别于分布格局以及功能特点等方面均有别于HLAa基基因，因，HLAb编码产物多态性相对有限，功能尚不编码产物多态性相对有限，功能尚不完全清楚。完全清楚。 HLA-E HLA-G HLA-FLOGO DMA andDMB gene loci codea a a chainand b b chainrespectively，whichplayanimportantrolein

63、theassemblingofMHC-II. LMP-2 andLMP-7 codea polypeptide,whichisaportionoftheproteasome.TAP-1 andTAP-2 codetransporterinantigenprocessing，TAP.4.4.非经典非经典HLAHLA类基因类基因RINGDPDMLMP2LMP7DQDR B2 A2 B1 A1 A B TAP1 TAP2 B2 A2 B3 B1 A1 B* A LOGOClassIIClassIIIClassI DP DQ DR C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C A E F MIC

64、 G H 5.HLAclass-genesencodevarioussecretedproteinsthathaveimmunefunctions,including:*componentsofthecomplementsystem(C4、Bf、C2);*moleculesinvolvedininflammation(TNF、HSP70etc.). 1分子结构：分子结构： (1) 肽结合区肽结合区（多态区（多态区a1/a2a1/a2）：）： 结合抗原肽结合抗原肽 (2) Ig样区（非多态区样区（非多态区a3a3）：）： 与与CD8结合结合 (3) 跨膜区跨膜区: 固定固定HLA-I类抗原于膜上

65、类抗原于膜上 (4) 胞浆区胞浆区: 信号转导信号转导 (5) b2b2微微球球蛋蛋白白：维维持持I I类类分分子子空空间间构构型型的的稳稳定定性性及及其其分分子子在细胞表面的表达在细胞表面的表达 2组织分布：组织分布：分布于所有有核细胞及血小板表面。分布于所有有核细胞及血小板表面。1. 分子结构：分子结构： (1) 肽结合区肽结合区(多态区多态区a a1/b b1)： 结合抗原肽结合抗原肽 (2) Ig样区样区(非多态区非多态区a a2/b b2)： 与与CD4结合结合 (3) 跨膜区：固定跨膜区：固定HLA-II类抗原于类抗原于 膜上膜上 (4) 胞浆区：信号转导胞浆区：信号转导2. 组组

66、织织分分布布: 专专职职APC、活活化化T细细胞胞和和胸胸腺腺上上皮皮细细胞胞表面表面MHC分子的组织分子的组织/细胞分布细胞分布组织/细胞胞HLA I类分子分子HLA II类分子分子淋巴淋巴组织T细胞胞+B细胞胞+巨噬巨噬细胞胞+DC+胸腺上皮胸腺上皮细胞胞+其它有核其它有核细胞胞中性白中性白细胞胞+-肝肝细胞胞+-肾细胞胞+-脑细胞胞+-无核无核细胞胞红细胞胞-经典的经典的类分子广泛类分子广泛分布于体内各种有核分布于体内各种有核细胞表面，包括血小细胞表面，包括血小板和网织红细胞。板和网织红细胞。经典的经典的类分子主要类分子主要表达在某些免疫细胞表达在某些免疫细胞表面，如表面，如B B细胞、

67、单核细胞、单核- -巨噬细胞，树突状细巨噬细胞，树突状细胞，激活的胞，激活的T T 细胞等，细胞等，内皮细胞和某些组织内皮细胞和某些组织的上皮细胞也可检出的上皮细胞也可检出MHC-MHC-类分子。类分子。 MHC-I类分子凹槽两端封闭，接纳810个氨基酸残基。MHC-II凹槽两端开放，接纳1317个氨基酸残基。* 锚着残基（锚着残基（anchor residue） 在在抗抗原原肽肽-MHC分分子子复复合合物物中中，抗抗原原肽肽的的两两个个或或两两个个以以上专司和上专司和MHC分子结合的氨基酸残基称为锚着残基。分子结合的氨基酸残基称为锚着残基。 *锚锚着着位位（pocket）MHC分分子子抗抗原

68、原结结合合槽槽中中与与抗抗原原肽肽锚锚着着残残基基相相对对应应的的氨氨基基酸酸残残基基称称为为锚锚着位。着位。nMHC限制性:T细胞只能识别由MHC分子结合、提呈的抗原肽。nAPC与 Th间的相互作用受 MHC类类分子限制。分子限制。nCTL与病毒感染靶细胞间的相互作用与病毒感染靶细胞间的相互作用受受MHC 类分子限制。类分子限制。LOGO MHC分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽 形成形成MHC分子分子-抗原肽复合物抗原肽复合物 以以MHC限制性的方式供限制性的方式供T细胞识别细胞识别 启动特异性免疫应答。启动特异性免疫应答。 MHC分子的生物学功能1. 1

69、. 抗原提呈抗原提呈LOGO2.2.参与参与T T细胞限制性识别细胞限制性识别MHCrestrictionDoherty&ZLOGO3.3.参与对免疫应答的遗传控制参与对免疫应答的遗传控制v不同型不同型别MHC基因基因编码不同不同MHC分子，其抗原分子，其抗原肽结合槽的氨基酸合槽的氨基酸组成和序列，成和序列，结合槽与特定抗合槽与特定抗原原肽结合的合的亲和力，抗原和力，抗原肽-MHC分子复合物的分子复合物的结构特征，特异性构特征，特异性TCR对抗原抗原肽-MHC分子复分子复合物的合物的识别能力等均存在差异，从而决定个体能力等均存在差异，从而决定个体对特定抗原是否特定抗原是否产生生应答以及答以及应

70、答答强度。度。v2. MHC多多态性在群体水平性在群体水平实现对免疫免疫应答的答的调控。控。LOGO4 4、诱导自身或同种异、诱导自身或同种异体淋巴细胞反应体淋巴细胞反应v参与免疫参与免疫调节v转运抗原运抗原肽到到APC表面，供表面，供T细胞胞识别v结合合T细胞表面的胞表面的CD4、CD8分子，分子，细胞胞间黏附黏附分子分子LOGOv诱导免疫反免疫反应v作作为同种异型抗原，同种异型抗原，诱导同种异型排斥反同种异型排斥反应发生生LOGO5 5、参与、参与T T细胞在胸细胞在胸腺的发育腺的发育1.1.概念：概念：抗原提呈细胞、抗原提呈抗原提呈细胞、抗原提呈2.2.成成熟熟与与未未成成熟熟DCDC的

71、的生生物物学学特特征征比比较较及及DCDC的生物学功能。的生物学功能。3.3.外外源源性性抗抗原原提提呈呈途途径径和和内内源源性性抗抗原原提提呈呈途径。途径。第七讲第七讲 抗原提呈细胞和抗原提呈抗原提呈细胞和抗原提呈 能能摄摄取取、加加工工处处理理抗抗原原，并并将将抗抗原原信信息息以以抗抗原原肽肽-MHC-MHC的的形形式式提提呈呈给给T T淋淋巴巴细细胞胞的的一一类类免免疫疫细细胞胞，在在抗抗原原的的识识别别、适适应应性性免免疫疫应应答答的的启启动动以以及及免免疫疫调调节节中中发发挥挥重重要要作作用用，也也称称辅辅佐细胞（佐细胞（accessorycell）。）。第一节第一节抗原提呈细胞抗原

72、提呈细胞(antigenpresentingcell,APC)专职专职APC(APC(professionalAPC) ) 组组成成性性表表达达MHCII类类分分子子和和T细细胞胞活活化化所所需需共共刺刺激激分分子子，抗抗原原提提呈呈能能力力强强，包包括括巨巨噬噬细细胞胞(M)、树树突突状状细细胞胞(dendriticcell,DC)和和B细细胞胞等。等。非专职性非专职性APC(APC(non-professionalAPC) ) 诱诱导导性性表表达达MHCII类类分分子子和和共共刺刺激激分分子子，抗抗原原提提呈呈能能力力弱弱，包包括括内内皮皮细细胞胞、成成纤纤维维细细胞胞、上皮细胞等上皮细胞

73、等。根据生物学特性和功能差异，分为DC（2）按照组织分布分类按照组织分布分类1）淋巴样组织中的）淋巴样组织中的DC并指状并指状DC(interdigitatingcell，IDC)：外周淋巴组织外周淋巴组织T细胞细胞区区,成熟成熟DC滤泡样滤泡样DC(follicularDC，FDC)：淋巴器官滤泡生发中心：淋巴器官滤泡生发中心,不表达不表达MHCII类分子，与类分子，与B细胞活化有关细胞活化有关胸腺胸腺DC(thymicDC，TDC)：胸腺髓质：胸腺髓质，阴性选择阴性选择2）非淋巴样组织中的）非淋巴样组织中的DC郎罕细胞（郎罕细胞（Langerhanscell）:表皮和胃肠道上皮，吞噬抗表皮

74、和胃肠道上皮，吞噬抗原，加工、处理原，加工、处理间质性间质性DC（interstitialDC）:心肺肾肝胃间质心肺肾肝胃间质3）体液中的）体液中的DC隐蔽隐蔽DC（veiledcell）：输入淋巴液中迁移形式的）：输入淋巴液中迁移形式的DC血液血液DC（peripheralbloodDC）：外周血外周血未成熟未成熟DC成熟成熟DC主要功能主要功能抗原捕抗原捕获、加工、加工处理理提呈抗提呈抗原原Fc受体和甘露糖受体的表达受体和甘露糖受体的表达+ 存在部位存在部位 非淋巴非淋巴组织 外周淋巴外周淋巴组织表面表面MHC-类分子的数量分子的数量1067 7106共刺激分子（共刺激分子（B7等）的表达

75、等）的表达或低表达或低表达 +黏附分子黏附分子(LFA-3,ICAM-1等等)的表达的表达或低表达或低表达+活化初始活化初始T T细胞的能力胞的能力 无无 强强未成熟未成熟DC与成熟与成熟DC的比较的比较（三）（三）DC的生物学功能的生物学功能1 1）抗原提呈，激活初始）抗原提呈，激活初始T T细胞，启动免疫细胞，启动免疫应答；应答；2 2）参与）参与T细胞分化成熟；细胞分化成熟；3 3）参与）参与细胞发育、分化及激活细胞发育、分化及激活; ;4 4）参与免疫耐受；）参与免疫耐受；5 5）免疫调节。）免疫调节。1 1、提呈抗原及活化提呈抗原及活化T细胞细胞皮肤中的郎罕细胞在摄取抗原后通过淋巴循

76、环进入淋巴结，皮肤中的郎罕细胞在摄取抗原后通过淋巴循环进入淋巴结，并逐渐成熟，高表达并逐渐成熟，高表达MHC类分子及共刺激分子，活化初类分子及共刺激分子，活化初始始T细胞。细胞。2 2、参与参与T细胞分化成熟细胞分化成熟外周淋巴器官细胞依赖区的外周淋巴器官细胞依赖区的FDC不表达不表达MHC-II类分子，而表达大量的类分子，而表达大量的FcR和和CR，这些受体可结，这些受体可结合免疫复合物但不发生内吞，合免疫复合物但不发生内吞，免疫复合物免疫复合物可在可在FDC表面长期保存，并向表面长期保存，并向B细胞提供抗原信号及共刺激信细胞提供抗原信号及共刺激信号，诱导号，诱导Ig类别转换、亲和力成熟和免

77、疫记忆。类别转换、亲和力成熟和免疫记忆。DC还通过诱导还通过诱导Th细胞活化间接激活细胞活化间接激活B细胞细胞。3 3、参与细胞发育、分化及激活参与细胞发育、分化及激活DC可分泌多种细胞因子可分泌多种细胞因子,调节免疫功能。调节免疫功能。人人DC：IL-1、IL-1、IL-8、INF-、TNF-和和GM-CSF等；等；DC还可分泌多种趋化因子，介导其他免疫细胞的趋化作用。还可分泌多种趋化因子，介导其他免疫细胞的趋化作用。4 4、免、免 疫疫 调调 节节n5、参与免疫耐受、参与免疫耐受:n未成熟未成熟DC可诱导外周免疫耐受可诱导外周免疫耐受n不表达共刺激分子，不表达共刺激分子，不能激活不能激活T

78、细胞，细胞，诱导诱导T细细胞失能，胞失能，引起自身耐受引起自身耐受；n诱生调节性诱生调节性T细胞，细胞，分泌分泌IL-10、TGF-，抑制抑制T细胞应答，细胞应答，促进外周耐受形成促进外周耐受形成；n胸腺胸腺DC参与胸腺内参与胸腺内T细胞的阴性选择，细胞的阴性选择，清清除自身反应性除自身反应性T细胞，参与细胞，参与T细胞的中枢细胞的中枢耐受。耐受。单核巨噬细胞的生物学功能单核巨噬细胞的生物学功能1.抗感染及免疫自稳作用，吞噬，氧依赖和非抗感染及免疫自稳作用，吞噬，氧依赖和非氧依赖杀菌系统杀伤病原体氧依赖杀菌系统杀伤病原体2.加工及提呈抗原：微生物和颗粒性抗原n3.免疫调节免疫调节 ：分泌各种细

79、胞因子，产生补体系：分泌各种细胞因子，产生补体系统分子及凝血因子、组织修复因子等；生成胞统分子及凝血因子、组织修复因子等；生成胞内酶类；产生某些神经肽及激素等发挥作用。内酶类；产生某些神经肽及激素等发挥作用。n -正调：产生正调：产生IL-1/12，TNF-n -负调：前列腺素、负调：前列腺素、TGF-n4.抗肿瘤作用：抗肿瘤作用：早期早期，直接杀伤、直接杀伤、ADCC、激、激发抗瘤免疫发抗瘤免疫n5.其他：致炎症、调节生血、止血、参与组织其他：致炎症、调节生血、止血、参与组织修复和再生等修复和再生等 三、三、B 细细 胞胞 nB细胞能持续表达MHC II类分子，有效提呈可溶性抗原给CD4+T

80、h细胞，也表达B7-1分子，对活化的Th细胞有协调刺激作用。n机制：BCR结合抗原决定簇，发生受体介导内吞作用，被吞入的抗原分子水解成抗原性多肽，与MHC II类分子形成复合物，表达在B细胞表面，并提呈给CD4 + Th细胞，诱导Th细胞活化，而活化的Th细胞可选择性诱导特异性B细胞活化。n在再次免疫应答中，尤其当抗原浓度很低时，通过高亲和力BCR浓集抗原，并内化，提呈，表现出高效提呈低浓度抗原的的特点。第二节第二节抗原提呈抗原提呈（antigenpresentation） 抗抗原原提提呈呈细细胞胞将将抗抗原原加加工工处处理理、降降解解为为抗抗原原肽肽片片段段并并与与胞胞内内MHCMHC分分子

81、子结结合合复复合合物物, ,并并转转运运至至APCAPC表面供表面供TCRTCR识别的过程识别的过程, ,称为抗原提呈。称为抗原提呈。溶溶 酶酶 体体 途途 径径外源性抗原外源性抗原新合成新合成的的MHCII类分子类分子（内质网中）（内质网中）内内体体li占据抗原结合槽占据抗原结合槽溶酶体溶酶体酸酸性蛋白酶（性蛋白酶（MIIC）吞噬溶酶体吞噬溶酶体liCLIP蛋白水解酶作用蛋白水解酶作用HLA-DM，DO降解成降解成小肽小肽+CLIP脱落，暴露抗原结脱落，暴露抗原结合槽合槽抗原肽抗原肽-MHCII类分子复合物类分子复合物转运至转运至APC表面，表面，供供CD4+T细胞识别细胞识别吞噬、吞饮，受

82、体介导吞噬、吞饮，受体介导的内吞的内吞胞质溶胶途径胞质溶胶途径内源性抗原内源性抗原链、链、2m2m链合成链合成（内质网中）（内质网中）泛素化处理泛素化处理伴随蛋白结合伴随蛋白结合进入蛋白酶体进入蛋白酶体LMPTAP转运转运小肽小肽进入内质网进入内质网MHC-I类分子组装成类分子组装成二聚体二聚体抗原肽抗原肽-MHCI类分子复合物类分子复合物转运至转运至APC表面表面,供供CD8+T细胞识别细胞识别胞质溶胶中处理转运胞质溶胶中处理转运线形线形内源性抗原和外源性抗原提呈途径比较n抗原来源n处理和提呈的细胞n抗原降解的部位n抗原肽与MHC分子结合部位n提呈抗原肽的MHC分子n抗原提呈的对象1.1.概

83、念：概念：TCRTCR复合物、复合物、BCRBCR复合物复合物2.2.T T淋巴细胞：淋巴细胞：nT T细胞发育、表面标志及其功能细胞发育、表面标志及其功能nT T细胞亚群细胞亚群及其功能及其功能3.3.B B淋巴细胞淋巴细胞nB B细胞中枢发育、表面标志及其功能细胞中枢发育、表面标志及其功能nB B细胞亚群及其功能细胞亚群及其功能第八讲第八讲 淋巴细胞淋巴细胞祖祖T细胞细胞CD3-CD4-CD8-双阴性双阴性T细胞细胞(doublenegative,DN)前前T细胞细胞CD3+CD4+CD8+双阳性双阳性T细胞细胞(doublepositive，DP)T T细胞发育细胞发育(1) (1) 早

84、早 期期 阶阶 段段(二二) 阳性选择阶段阳性选择阶段 n发生于发生于深皮质区深皮质区，DPDP与胸腺上皮细胞相遇，其与胸腺上皮细胞相遇，其表面的表面的CD4CD4和和CD8CD8与胸腺上皮细胞表面的与胸腺上皮细胞表面的MHC IMHC I类类或或MHC IIMHC II类分子类分子有效结合有效结合( (中等亲和力中等亲和力) )，就被，就被选择选择，继续发育成单阳性细胞（，继续发育成单阳性细胞（SPSP），与），与MHC IMHC I类分子结合的分化成类分子结合的分化成CD8CD8+ +T T细胞，与细胞，与MHC IIMHC II类分类分子结合分化成子结合分化成CD4CD4+ +T T细胞

85、。细胞。否则就发生凋亡而被否则就发生凋亡而被清除，占清除，占95%95%以上。以上。n通过阳性选择，获得了自身通过阳性选择，获得了自身MHCMHC限制性的识别能限制性的识别能力。力。(三三)阴性选择阶段阴性选择阶段阴性选择是去除自身反应性阴性选择是去除自身反应性T T细胞，实现细胞，实现T T细胞中枢免细胞中枢免疫耐受的关键步骤之一。疫耐受的关键步骤之一。 经阳性选择的经阳性选择的T T细胞与髓质细胞与髓质DCDC和巨噬细胞提呈的自身和巨噬细胞提呈的自身肽肽-MHC-MHC复合物高亲和力结合，则发生凋亡。反之则继复合物高亲和力结合，则发生凋亡。反之则继续分化发育。续分化发育。n发生在发生在皮质

86、与髓质交界处皮质与髓质交界处，SPSP细胞通过细胞通过TCRTCR识别、识别、高亲和力结合高亲和力结合树突状细胞、巨噬细胞表面的树突状细胞、巨噬细胞表面的MHC-MHC-自身肽复合物，发生自身肽复合物，发生自身耐受而停止发育自身耐受而停止发育；只有那些只有那些不能不能与树突状细胞、巨噬细胞表面的与树突状细胞、巨噬细胞表面的MHC-MHC-自身肽复合物结合的自身肽复合物结合的SPSP才能继续发育为具才能继续发育为具有识别非己抗原能力的有识别非己抗原能力的T T细胞。细胞。n通过阴性选择，清除或抑制了对自身抗原有反通过阴性选择，清除或抑制了对自身抗原有反应性的应性的T T细胞克隆，即形成了中枢免疫

87、耐受。细胞克隆，即形成了中枢免疫耐受。不在胸腺表达的自身抗原，其自身反应性T细胞仍能发育，输出至外周，通过其他机制，导致外周免疫耐受。阳性和阴性选择的意义n通过阳性选择和阴性选择，通过阳性选择和阴性选择，T细胞获得细胞获得自自身身MHC限制性限制性和和自身免疫耐受自身免疫耐受，成为具，成为具有免疫功能的成熟有免疫功能的成熟T细胞，迁出胸腺，进细胞，迁出胸腺，进入外周免疫器官，定居于淋巴结的副皮入外周免疫器官，定居于淋巴结的副皮质区、脾白髓淋巴鞘和外周血中。质区、脾白髓淋巴鞘和外周血中。成熟T细胞特征n表达功能性TCRn单阳性细胞 n具有MHC限制性识别能力n一般不针对自身抗原产生应答，自身免疫

88、耐受两条肽链构成：两条肽链构成：、每条肽链分为可变区和恒每条肽链分为可变区和恒定区定区(V、C;V、C)两条肽链的可变区两条肽链的可变区(CDR，V+V)构成了构成了T细胞的细胞的抗原结合部位抗原结合部位.TCR/的结构与的结构与TCR/非常相似非常相似1.TCRabab的结构的结构lTCRTCR特异性识别抗原决定基特异性识别抗原决定基T T细胞表位。细胞表位。lTCRTCR识别抗原决定基后，能识别抗原决定基后，能产生抗原识别信号。产生抗原识别信号。lTCRTCR由于胞内区很短，不能由于胞内区很短，不能传递抗原识别信号，需要别传递抗原识别信号，需要别的分子的辅助。的分子的辅助。2.TCR的功能

89、的功能T细胞识别抗原：细胞识别抗原：双识别双识别第一识别：第一识别：TCR的的CDR3识别抗原决定识别抗原决定基。基。第二识别：第二识别：TCR的的CDR1、CDR2识别识别MHC分子抗原结合槽的两端。分子抗原结合槽的两端。 CD3与与T细细胞胞受受体体组组成成TCR-CD3复复合合物物（TCRcomplex），分分布布于于成成熟熟T细细胞胞和和部部分分胸胸腺腺细细胞胞表表面面，主主要要功功能能是是稳稳定定TCR结结构构，并并传传递递TCR特特异异性性识识别别抗抗原原的的信信号号，促促进进T细细胞胞活化。活化。（二）（二）CD3与与TCR-CD3复合物复合物nCD3CD3、 和和链均属跨膜蛋白

90、，链均属跨膜蛋白，跨膜区通过带负电的氨基酸与跨膜区通过带负电的氨基酸与TCRTCR和和TCRTCR链跨膜区带正电氨基酸形成盐桥，链跨膜区带正电氨基酸形成盐桥，形成稳定形成稳定TCR-CD3TCR-CD3复合物。复合物。nCD3CD3的胞浆区有的胞浆区有“免疫受体酪氨酸活化基免疫受体酪氨酸活化基序（序（immune receptor tyrosine-based activation motif， ITAMITAM）”的结构，可的结构，可介导活化信号传递。介导活化信号传递。nCD4CD4 为单链跨膜糖蛋白，胞膜外结构为为单链跨膜糖蛋白，胞膜外结构为IgSFIgSF成员，共有成员，共有4 4个结构

91、域，个结构域，CD4CD4分子的第分子的第1 1、2 2个结构域可与个结构域可与MHC IIMHC II类分子的非多态区结类分子的非多态区结合。合。nCD4CD4是是T T细胞细胞TCR-CD3TCR-CD3识别抗原的共受体，通识别抗原的共受体，通过胞外区与过胞外区与APCAPC细胞表达的细胞表达的MHC IIMHC II类分子结类分子结合，其胞浆区与合，其胞浆区与p56p56lcklck激酶的结合，参与信激酶的结合，参与信号转导。号转导。CD4CD4+ + T T细胞为辅助性细胞为辅助性T T细胞（细胞（ThTh）CD4CD4还是还是HIVHIV的受体的受体nCD8CD8 是由是由、链借二硫

92、键连接的异源二链借二硫键连接的异源二聚体，胞外区结构均属聚体，胞外区结构均属IgSFIgSF。链链V V样区与样区与MHC IMHC I类分子非多态区结合，胞类分子非多态区结合，胞浆区可与浆区可与p56p56lcklck激酶的结合，参与激酶的结合，参与T T细胞活化细胞活化和增殖的信号转导。和增殖的信号转导。CD8CD8也是也是T T细胞的辅助受体，可以增强相应抗细胞的辅助受体，可以增强相应抗原肽原肽-MHC-MHC分子结合后的信号刺激。分子结合后的信号刺激。 CD8CD8+ +T T细胞是细胞毒性细胞是细胞毒性T T细胞（细胞（CTLCTL）。）。（四）（四）CD28和和CTLA-4分子分子

93、T T细胞的活化需要双信号；细胞的活化需要双信号；共刺激分子受体与共刺激共刺激分子受体与共刺激分子结合为分子结合为T T细胞的活化提细胞的活化提供第二信号供第二信号共刺激分子受体共刺激分子受体Costimulatorymoleculereceptors(CMR)nCD28 CD28 是由二硫键相连的同源二聚体，属于是由二硫键相连的同源二聚体，属于IgSFIgSF成员，成员，CD28CD28分子的胞浆区可与多种信号分子分子的胞浆区可与多种信号分子相连。相连。nCD28CD28分布：分布：90% CD490% CD4+ +T T细胞、细胞、50% CD850% CD8+ + T T细胞。细胞。nC

94、D28CD28的配体是的配体是B7-1B7-1和和B7-2B7-2。B7B7主要分布于主要分布于B B细胞细胞和和APCAPC细胞表面。两者结合产生协同刺激信号，细胞表面。两者结合产生协同刺激信号，参与参与T T细胞活化。细胞活化。nCTLA-4CTLA-4（CD152CD152） 与与CD28CD28有高度同源性，活化有高度同源性，活化的的T T细胞表达，高亲和力结合细胞表达，高亲和力结合B7B7，产生抑制信号。，产生抑制信号。胞质区含有胞质区含有免疫受体酪氨酸抑制基序（免疫受体酪氨酸抑制基序（immunereceptortyrosine-basedinhibitorymotif， ITIM

95、ITIM）。（五）（五）CD2CD2 n又称淋巴细胞功能相关抗原又称淋巴细胞功能相关抗原2 2（LFA-2LFA-2），），CD2CD2分子的配体主要是分子的配体主要是CD58CD58（LFA-3LFA-3）。胞浆区可）。胞浆区可与多种蛋白酪氨酸激酶相连。与多种蛋白酪氨酸激酶相连。CD2CD2与与CD58CD58结合，促进结合，促进T T细胞对抗原的识别功能，细胞对抗原的识别功能，主要通过增强主要通过增强T T细胞与细胞与APCAPC或靶细胞之间的黏附，或靶细胞之间的黏附，以及以及CD2CD2分子介导的信号转导来实现。分子介导的信号转导来实现。n（六）（六）CD11CD11（LFA-1LFA-

96、1） 结合结合APCAPC表面的表面的ICAM-1ICAM-1，产生协同刺激信号，参与，产生协同刺激信号，参与T T细胞活化。细胞活化。n（七）（七）CD40CD40配体（配体（CD40LCD40L）表达于活化表达于活化的的CD4CD4+ +T T细胞和部分活化的细胞和部分活化的CD8CD8+ +T T细胞，结合细胞，结合B B细细胞表面的胞表面的CD40CD40分子，辅助分子，辅助B B细胞活化，还促进细胞活化，还促进了了T T细胞本身的进一步活化。细胞本身的进一步活化。n（八）CD25：IL-2R，参与组成高亲和力IL-2R，是活化T细胞的标志。T细胞亚群（一）细胞亚群（一）CD4+T细胞

97、和细胞和CD8+T细胞细胞CD4+T细胞细胞（表型为（表型为CD3+CD4+CD8-）CD8+T细胞细胞（表型为（表型为CD3+CD4-CD8+）受自身受自身MHCII类分子的限制类分子的限制受自身受自身MHC类分子的限制类分子的限制Tcell细胞毒性细胞毒性T细胞为主细胞为主辅助性辅助性T细胞为主细胞为主Th1Th2（二）（二）TCRT细胞和细胞和TCRT细胞细胞TCRT细胞：双阴性，数量很少，细胞：双阴性，数量很少，27%，皮肤和黏膜下，胸腺内；识别未处理的多肽皮肤和黏膜下，胸腺内；识别未处理的多肽抗原和抗原和CD1分子提呈的脂类或多糖类抗原，分子提呈的脂类或多糖类抗原，无无MHC限制性。

98、限制性。TCRT细胞细胞：单阳性，外周血中的：单阳性，外周血中的T细胞绝细胞绝大部分为大部分为TCRT细胞，细胞，9095%，参与特异，参与特异性免疫应答。性免疫应答。（三）初始（三）初始T细胞、效应性细胞、效应性T细胞和记忆性细胞和记忆性T细细胞胞初始初始T细胞（细胞（NaveTcell)：未受抗原刺激的成熟：未受抗原刺激的成熟T细胞，细胞，表达表达CD45RA，高水平，高水平L-选择素，参与淋巴细胞再循环；选择素，参与淋巴细胞再循环；效应性效应性T细胞（细胞（EffectorTcell）：初始）：初始T细胞在受抗原刺激后，细胞在受抗原刺激后，活化、增殖分化而成活化、增殖分化而成，存活期短，

99、高表达，存活期短，高表达IL-2R、CD45RO，可，可向异物抗原侵入的部位迁移浸润向异物抗原侵入的部位迁移浸润;记忆记忆T细胞（细胞（MemoryTcell）：初始）：初始T细胞受抗原刺激分化而成，细胞受抗原刺激分化而成，表达表达CD45RO，存活期长，可规律性自发性增殖，数量维持在一存活期长，可规律性自发性增殖，数量维持在一定水平，经相同特异性抗原刺激可迅速活化，分化为效应定水平，经相同特异性抗原刺激可迅速活化，分化为效应T T细胞细胞（再次应答）；（再次应答）；（四）（四）NKT细胞细胞是一类表达是一类表达NKNK细胞表面分子细胞表面分子NK1.1NK1.1和和TCR-CD3TCR-CD

100、3复合物复合物的的T T细胞亚群细胞亚群 1.1.细胞毒作用细胞毒作用 ：通过识别由通过识别由CD1CD1分子提呈的脂类抗原激活分子提呈的脂类抗原激活, , 而发挥杀伤效应。通过分泌穿孔素使靶细胞溶解或通过而发挥杀伤效应。通过分泌穿孔素使靶细胞溶解或通过 FasFas与与FasLFasL的结合诱导靶细胞凋亡。其作用不受的结合诱导靶细胞凋亡。其作用不受MHCMHC限限 制，为非特异杀伤效应。制，为非特异杀伤效应。2. 2. 免疫调节作用免疫调节作用 ：分泌大量分泌大量IL-4IL-4，诱导活化的，诱导活化的Th0Th0细胞细胞 分化为分化为Th2Th2细胞细胞 （五）根据细胞功能效应分类（五）根

101、据细胞功能效应分类1、Th细胞，辅助性细胞，辅助性T细胞。细胞。由由CD4+T细胞分化为细胞分化为Th0细胞，继细胞，继续续分为分为Th1细胞、细胞、Th2细胞和细胞和Th17细胞。细胞。2、调节性、调节性T细胞（细胞（regulatoryTcell）：具有免疫抑制作用的）：具有免疫抑制作用的CD4+T细胞。分为天然调节性细胞。分为天然调节性T细胞和诱导调节性细胞和诱导调节性T细胞。细胞。3、CTL：CD8+T细胞。细胞。Th1细胞细胞和和Th2细胞细胞Enhance InhibitCytokineproducedTh0Th1Th2Cell-mediatedimmunityHumoralimm

102、unityIFN-g gIL-2IL-4IL-10IL-4IL-10IL-12IFN-g gIL-12IFN-g gIL-4IL-10Th1:IL-2,IFN-g g,IL-12,TNFTh2:IL-4,IL-10,IL-5,IL-6,IL-13Th1/Th2typecytokinesTh1：促进细胞免疫应答：促进细胞免疫应答n增强吞噬细胞功能；n参与细胞毒作用和迟发型超敏反应性炎症；nIL-2促进CTL活化；nIFN-促进B细胞合成抗体向IgG2a和IgG3转换；n抗胞内病原体感染，尤其是胞内细菌感染，引发吞噬细胞介导的宿主防御应答。Th2：促进体液免疫应答：促进体液免疫应答n诱导B细胞分化

103、为浆细胞并产生抗体；n趋化B细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞；nIL-4促进B细胞合成抗体向IgE和IgG4转换；n参与机体对蠕虫感染和环境变应原的应答。天然调节性天然调节性T细胞细胞nCD4+CD25+Tr细胞，高表达Foxp3，具有天然免疫抑制作用，抑制CD4+或CD8+T细胞的活化和增殖，负调节免疫应答。n抑制作用：直接接触，CTLA-4，TGF-下调靶细胞表面IL-2R链的表达，抑制靶细胞增殖；间接作用，下调APC表达B7分子，抑制APC抗原提呈功能。诱导调节性诱导调节性T细胞细胞n抗原诱导或免疫抑制性细胞因子作用下生成的。nTr1：IL-10， TGF-nTh3:口服耐受研究中发现，

104、TGF-、IL-4、IL-10存在于骨髓和胎肝等造血组织存在于骨髓和胎肝等造血组织;胞浆中可检测到胞浆中可检测到IgM的重链的重链链，无轻链，链，无轻链，也无膜表面也无膜表面Ig的表达，的表达，因此缺乏对抗原的反应能力因此缺乏对抗原的反应能力;B细胞中枢发育：（一）细胞中枢发育：（一）前前B细胞细胞（pre-Bcell）表达表达:CD19、CD20、MHCII类分子。类分子。（二）未成熟（二）未成熟B细胞细胞（immatureBcell）开始表达开始表达mIgM，阴性选择阴性选择：若若BCR与骨髓细胞表面的自身抗原发生反应，与骨髓细胞表面的自身抗原发生反应，则该细胞发育阻滞，通过则该细胞发育阻

105、滞，通过受体编辑受体编辑机制改变其受体特性，机制改变其受体特性，成为对自身抗原无反应性的克隆继续发育成熟。若受体编成为对自身抗原无反应性的克隆继续发育成熟。若受体编辑不成功，则该细胞死亡，克隆清除，发生免疫耐受。若辑不成功，则该细胞死亡，克隆清除，发生免疫耐受。若未成熟未成熟B细胞的细胞的BCR识别可溶性自身抗原，则识别可溶性自身抗原，则mIgM表达表达下降，虽进入外周，但对抗原刺激不应答，称为下降，虽进入外周，但对抗原刺激不应答，称为失能失能。CD19、CD20和和MHCII类分子表达量增加，类分子表达量增加，开始表达开始表达CD21。在骨髓中停留在骨髓中停留13天，逐渐发育为成熟天，逐渐发

106、育为成熟B细胞。细胞。（三）成熟（三）成熟B细胞细胞（matureBcell）最主要标志是膜表面出现最主要标志是膜表面出现IgDIgD同时表达同时表达mIgMmIgM和和mIgDmIgD。若遭遇抗原，抗原特异性若遭遇抗原，抗原特异性B细胞选细胞选择性被活化，发挥免疫效应择性被活化，发挥免疫效应（阳性选择（阳性选择,见体液免疫应答）见体液免疫应答）。成熟成熟B B细胞表达与细胞表达与B B细胞功能相关的众多分子：细胞功能相关的众多分子：补体受体（补体受体（CR1CR1和和CR2CR2）、丝裂原受体、多种细胞因）、丝裂原受体、多种细胞因子受体。子受体。进入血液迁移至外周淋巴器官进入血液迁移至外周淋

107、巴器官 外周发育：n在外周免疫器官，成熟B细胞接受抗原刺激，在淋巴滤泡增殖形成生发中心，发生Ig可变区体细胞高频突变。n突变后的B细胞若能与滤泡树突状细胞表面抗原以低亲和力结合或不能结合者，则发生凋亡；若能与抗原高亲和力结合的则表达CD40，接受T细胞CD40L的刺激，免于凋亡，继续分化成浆细胞或记忆B细胞。这是B细胞发育的阳性选择。1主要结构主要结构-BCR即即B细胞膜上的免细胞膜上的免疫球蛋白疫球蛋白-成熟成熟B细胞表达两种细胞表达两种BCRIg:IgM、IgD.两种两种-BCR的胞内区非常短，的胞内区非常短，仅有三个氨基酸残基仅有三个氨基酸残基（一）（一）Bcellreceptors(B

108、CR)nB细胞直接识别并结合抗原分子上的B细胞决定基，通过BCR辅助受体，形成BCR复合物的铰链nBCR识别与TCR识别抗原的区别 TCR BCRn识别方式 识别经过APC提 直接识别抗原 呈的抗原肽 分子上的决定基nMHC限制 受MHC限制 不受MHC限制n双识别 识别抗原肽同时 只识别抗原 识别MHC分子2B细胞不同于细胞不同于T细胞的抗原识别特点细胞的抗原识别特点 结构结构 -由由两两条条低低分分子子量量的的肽肽链链构构成成，含含很很长长的的胞胞浆浆区区，ITAM；跨跨膜膜区区 ， 静静 电电 吸吸 引引 结结 合合BCR功能功能-参参与与BCR复复合合物物的的组组装，稳定装，稳定BCR

109、结构结构-传传递递BCR识识别别抗抗原原的的第一信号到第一信号到B细胞中细胞中-BCR-Ig/Ig复复 合合体体：与与第第一一信信号号的的产产生与传递有关。生与传递有关。3.Ig/Ig(CD79a/b)BCR- Ig/Igcomplex共受体/辅助受体（co-receptorcomplex）nCD19,CD21(CR2),CD81组成的复合组成的复合物是物是B B细胞活化的细胞活化的辅助受体。辅助受体。n能降低能降低B B细胞活化细胞活化的所需抗原的阈值，的所需抗原的阈值，辅助辅助B B细胞的激活。细胞的激活。共刺激分子共刺激分子作用：共刺激分子与作用：共刺激分子与B B细胞活化的第二信细胞活

110、化的第二信号的产生有关有关。号的产生有关有关。B B细胞活化的第二信号：细胞活化的第二信号：产生：产生：B B细胞表面的共刺激分子细胞表面的共刺激分子CD40CD40与与T T细胞细胞表面上的表面上的CD40LCD40L结合。结合。传递：传递：CD40CD40传递第二信号到传递第二信号到B B细胞中。细胞中。CD80CD80（B7-1B7-1）、）、CD86 CD86 （B7-2B7-2）结合）结合T T细胞上细胞上的的CD28CD28分子，为分子，为T T细胞活化提供第二信号。细胞活化提供第二信号。B-1细胞的主要生物学功能细胞的主要生物学功能-主要识别主要识别TI抗原的多糖类物质，如荚膜多

111、糖，聚抗原的多糖类物质，如荚膜多糖，聚合鞭毛素等；合鞭毛素等；-参与对多种细菌（尤其体腔中）的抗感染免疫；参与对多种细菌（尤其体腔中）的抗感染免疫；-产生低亲和力产生低亲和力IgM类的生理性自身抗体，参与对类的生理性自身抗体，参与对衰老、蜕变自身细胞的清除；衰老、蜕变自身细胞的清除；-通过产生通过产生IgM类自身抗体参与某些自身免疫病的类自身抗体参与某些自身免疫病的发生。发生。MatureB-2BcellB-2细胞的主要生物学功能细胞的主要生物学功能-参与体液免疫应答参与体液免疫应答： B B细胞细胞+Ag+Ag在在ThTh辅助下辅助下 活化增殖活化增殖 分化浆细胞分化浆细胞 产生高亲和力抗体

112、产生高亲和力抗体IgGIgG类为主类为主- - 抗原提呈抗原提呈： B B细胞通过细胞通过BCRBCR摄取摄取Ag Ag 处理肽处理肽+MHCII +MHCII 提呈抗原给提呈抗原给CD4CD4+ +T T细胞，提供协同刺激信号细胞，提供协同刺激信号- - 免疫调节免疫调节： 活化活化B B细胞产生多种细胞因子，参与免疫调节细胞产生多种细胞因子，参与免疫调节第九讲第九讲 固有免疫固有免疫n概念：概念：固有免疫，固有免疫，PAMPPAMP，PRRPRRn天然免疫系统的组成天然免疫系统的组成n天然免疫的识别机制天然免疫的识别机制第二节固有免疫应答n固有免疫与特异性免疫的应答特点n作用启动时相：即刻

113、至数小时/数日n识别方式：模式识别/表位识别n作用特点：非特异性/特异性n作用持续时间：短/长n两类免疫的关系：固有免疫启动和调节特异性免疫，参与特异性免疫的效应阶段（一）固有免疫识别的模式n固有免疫识别特点n识别对象的种类和分子结构：PAMP/微生物抗原及非微生物抗原n识别的特异性：泛特异性/高度特异性n参与识别的受体基因：胚系编码/TCR、BCR基因重排n识别受体的存在方式：非克隆化/克隆化天然免疫与适应性免疫的识别特点天然免疫与适应性免疫的识别特点识别特点识别特点 天然免疫天然免疫 适应性免疫适应性免疫识别抗原种类识别抗原种类 仅识别微生物仅识别微生物 既可识别微生物分子抗原既可识别微生

114、物分子抗原和靶分子结构和靶分子结构 及其产物的组分（及其产物的组分（PAMP） 也可识别非微生物抗原也可识别非微生物抗原识别的特异性识别的特异性 泛特异性泛特异性 高度特异性高度特异性 识别不同种类的微生物识别不同种类的微生物 微生物的不同抗原表位微生物的不同抗原表位识别受体基因识别受体基因 在胚系中编码在胚系中编码 在个体发育过程中重排在个体发育过程中重排 （BCR体细胞基因突变）体细胞基因突变） 识别受体分布识别受体分布 非克隆化非克隆化 克隆化克隆化 病原相关分子模式病原相关分子模式（pathogenassociatedmolecularpattern，PAMP）PAMP的定义：的定义：

115、一类或一群特定的微生物病原体（及其产物）共有的某一类或一群特定的微生物病原体（及其产物）共有的某些非特异性、高度保守的分子结构，可被固有免疫细胞些非特异性、高度保守的分子结构，可被固有免疫细胞所识别。包括：脂多糖所识别。包括：脂多糖（LPS）、磷壁酸（）、磷壁酸（LTA）、肽）、肽聚糖（聚糖（PGN）、甘露糖、细菌）、甘露糖、细菌DNA、双链、双链RNA和和葡聚葡聚糖等。糖等。PAMP的特征：的特征： - - 通常为病原微生物所特有，而宿主细胞不产生；通常为病原微生物所特有，而宿主细胞不产生； - - 为微生物的生存或致病性所必需；为微生物的生存或致病性所必需； - - 为宿主天然免疫细胞泛特

116、异性识别的分子基础。为宿主天然免疫细胞泛特异性识别的分子基础。 PRR的的定义：定义：一类主要表达于天然免疫细胞表面、非克隆性分布、可识一类主要表达于天然免疫细胞表面、非克隆性分布、可识别一种或多种别一种或多种PAMP的识别分子。的识别分子。 PRR的生物学特征：的生物学特征： * * 较少多样性；较少多样性； * * 非克隆性表达非克隆性表达: :同一类型细胞（如巨噬细胞）表达的同一类型细胞（如巨噬细胞）表达的PRR具有不同的特异性；具有不同的特异性； * * 介导快速的生物学反应，无需细胞增殖。介导快速的生物学反应，无需细胞增殖。几类重要的几类重要的PRRPRR：MBL、甘露糖受体、清道夫

117、受体、甘露糖受体、清道夫受体、Toll样受体样受体 分类分类: : 膜型、分泌型和胞质型膜型、分泌型和胞质型PRR 模式识别受体模式识别受体(pattern-recognitionreceptors，PRR)1.1.概念：概念：免疫应答免疫应答、细胞免疫应答、细胞免疫应答2.2.CD4CD4+ +T T细胞介导的免疫应答细胞介导的免疫应答3.3.CD8CD8+ +T T细胞介导的免疫应答细胞介导的免疫应答 第十讲第十讲 细胞免疫应答细胞免疫应答一、一、T细胞对抗原的识别细胞对抗原的识别二、二、T细胞的活化、增殖和分化细胞的活化、增殖和分化三、三、T细胞的免疫效应细胞的免疫效应 T T细胞介导的

118、细胞免疫应答细胞介导的细胞免疫应答一、抗原识别阶段一、抗原识别阶段1. APC1. APC对抗原的摄取：对抗原的摄取： 吞噬、吞饮及受体介导的内吞作用吞噬、吞饮及受体介导的内吞作用2. APC2. APC对抗原的加工、处理和提呈对抗原的加工、处理和提呈: :v 外源性抗原外源性抗原:APC/ MHCII:APC/ MHCIICD4CD4+ +T T细胞细胞v 内源性抗原内源性抗原:APC:APC或靶细胞或靶细胞/MHCI/MHCICD8CD8+ +T T细胞细胞3. APC3. APC与与T T细胞的相互作用（淋巴结深皮质区细胞的相互作用（淋巴结深皮质区) )v 抗原识别：双识别抗原识别：双识

119、别:TCR-:TCR-肽，肽，TCR-MHCTCR-MHC 共受体共受体:CD4-MHCII, CD8-MHCI:CD4-MHCII, CD8-MHCIv APC-T APC-T细胞共刺激分子对的结合：细胞共刺激分子对的结合：B7-CD28B7-CD28v免疫突触的形成免疫突触的形成（二）APC与T细胞的相互作用n1.T1.T细胞与细胞与APCAPC的非特异性结合的非特异性结合: : 黏附分子黏附分子, ,短暂短暂, ,可逆性结合可逆性结合, ,为为TCRTCR提供了提供了特异性识别和结合特异性识别和结合APCAPC表面抗原肽表面抗原肽-MHC-MHC复合复合物的机会。物的机会。LFA-1(C

120、D11)+ICAM-1LFA-1(CD11)+ICAM-1CD2+LFA-3CD2+LFA-3（CD58CD58）2.T细胞与APC特异性稳定结合:仅少数T细胞的TCR识别特异性抗原肽-MHC复合物,启动识别信号,CD3传递，LFA-1变构,增强其与ICAM-1亲和力,稳定延长二者结合n(1)TCR(1)TCR对抗原肽的识别对抗原肽的识别: :nCDR1CDR1和和CDR2CDR2识别识别MHCMHC分子抗原结合槽的两端，分子抗原结合槽的两端，CDR3CDR3识别抗原肽。识别抗原肽。n双识别双识别(dual recognition):(dual recognition):识别抗原肽的识别抗原肽

121、的同时还必须识别自身同时还必须识别自身MHCMHC分子。分子。n(2)(2)共受体的作用共受体的作用: : CD4 CD4和和CD8CD8是共受体是共受体, ,分别结合分别结合APCAPC表面的表面的MHC IIMHC II、I I类分子的非多态区类分子的非多态区, ,增强增强TCRTCR与与抗原肽抗原肽-MHC-MHC复合物的亲和力。复合物的亲和力。4）T细胞突触（细胞突触（Tcellsynapse）也称为也称为免疫突触免疫突触( (immunologicalsynapse) )，是指是指APCAPC与与T T细胞相互作用过程中，细胞相互作用过程中，在细胞与细胞相互接触部位形成的一个特殊在细

122、胞与细胞相互接触部位形成的一个特殊结构，由多种跨膜分子聚集在富含神经鞘磷结构，由多种跨膜分子聚集在富含神经鞘磷脂和胆固醇的脂和胆固醇的“筏筏”状结构上，并相互靠拢状结构上，并相互靠拢成簇，形成细胞间相互接触部位。成簇，形成细胞间相互接触部位。(一)T细胞的完全活化需双信号和细胞因子第一信号：第一信号：TCR识别抗原肽识别抗原肽-MHC复合体；复合体；CD3传递活化信号；传递活化信号；CD4和和CD8作为共受体作为共受体.第二信号：第二信号：T细胞上的协同刺激分子受体与细胞上的协同刺激分子受体与APC上协同刺激分子结合，由协同刺激分子受上协同刺激分子结合，由协同刺激分子受体传递第二信号。体传递第

123、二信号。协同刺激信号有关分子nAPCAPC上的协同刺激分子：上的协同刺激分子：B7B7，VCAM-1VCAM-1，ICAM-1 ICAM-1 ，LFA-3LFA-3等。等。nT T细胞上的协同刺激分子受体：细胞上的协同刺激分子受体：CD28CD28，VLA-4VLA-4，LFA-1LFA-1，CD2CD2等。等。细胞因子促进细胞因子促进T细胞充分活化细胞充分活化活化的活化的APC和和T细胞可分泌细胞可分泌IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12、IL-15、IFN-等在等在T细胞的激活过程中发挥重细胞的激活过程中发挥重要作用。要作用。静止，中亲和力静止，中亲和力IL-2R

124、（），激活，），激活，高亲和力高亲和力IL-2R（ ）,自分泌和旁自分泌和旁分泌方式分泌方式(二)T细胞的活化增殖与分化1.CD4+T细胞的活化增殖分化（1 1）活化信号）活化信号1 (1 (抗原识别信号抗原识别信号) ) * * 双识别双识别:TCR:TCR：外源性抗原肽：外源性抗原肽-MHCII-MHCII * * 共受体共受体:CD4-MHCII:CD4-MHCII * CD3 * CD3传递特异性抗原识别信号传递特异性抗原识别信号（2 2）活化信号）活化信号2 (2 (协同刺激信号协同刺激信号) )* * 如如B7-CD28B7-CD28等协同刺激分子结合等协同刺激分子结合（3 3）细

125、细胞胞因因子子( (如如IL-1IL-1、IL-2IL-2、IL-6IL-6、IL-12IL-12等等) ) * * 是是T T细胞充分活化重要条件细胞充分活化重要条件CD4+ +T T细胞的活化增殖分化细胞的活化增殖分化 活化活化CD4CD4+ +T T细胞细胞 表达多种细胞因子及受体表达多种细胞因子及受体 T T细胞克隆增殖细胞克隆增殖 分化为分化为Th0Th0 分化成分化成Th1Th1 分化成分化成Th2Th2( (细胞免疫）细胞免疫） （体液免疫）（体液免疫） IL-12,IFN-g gIL-4,IL-10IL-2+IL-2RvThTh细胞非依赖性（直接活化）细胞非依赖性（直接活化）

126、由病毒感染的由病毒感染的APCAPC直接激活直接激活CD8CD8+ +T T细胞，无须细胞，无须ThTh细胞辅助。细胞辅助。vThTh细胞依赖性（间接活化）细胞依赖性（间接活化） * APC* APC表面表面同时表达同时表达抗原肽抗原肽/MHCI/MHCI类分子复合物和抗原肽类分子复合物和抗原肽/MHCII/MHCII类分子复合物，向类分子复合物，向CD4CD4+ +和和CD8CD8+ +T T细胞提呈抗原；细胞提呈抗原； * CD4 * CD4+ +T T细胞和细胞和CD8CD8+ +T T细胞需细胞需识别同一识别同一APCAPC所提呈的特异性抗原；所提呈的特异性抗原； * CD4 * CD

127、4+ +T T细胞提供细胞提供IL-2IL-2或刺激或刺激APCAPC表达协同刺激分子表达协同刺激分子，辅助辅助CD8CD8+ +T T细胞活化、增殖分化为细胞毒性细胞活化、增殖分化为细胞毒性T T细胞。细胞。2.CD8+T细胞的活化增殖和分化细胞的活化增殖和分化IL-2* * 病毒感染的病毒感染的APCAPC持续性高表达持续性高表达B7B7分子，从而提供活化信号分子，从而提供活化信号1 1、2 2，激活激活CD8CD8+ +T T，使其表达，使其表达IL-2RIL-2R，并自分泌，并自分泌IL-2IL-2，引起增殖分化。，引起增殖分化。CD8+CTL 直接激活机制直接激活机制IL-2CD8+

128、CTL间接激活机制间接激活机制（1）* * 信号信号1 1作用的作用的CD8CD8+ +T T细胞表达细胞表达IL-2R,IL-2R,在活化在活化ThTh细胞分泌细胞分泌IL-2IL-2的作的作用下增殖分化。在此情况下，用下增殖分化。在此情况下，IL-2IL-2的信号充当了第二信号。的信号充当了第二信号。 IL-2CD8+T细胞间接激活机制（2）* 活化活化Th细胞表达细胞表达CD40L与与APC的的CD40结合，活化结合，活化APC，表，表达共刺激分子，向达共刺激分子，向CD8+T细胞提供双信号，使之自分泌细胞提供双信号，使之自分泌IL-2，引起增殖、分化。引起增殖、分化。l增殖分化为效应增

129、殖分化为效应T细胞；细胞；l活化活化T细胞转变为记忆细胞转变为记忆T细胞，参与再次应答；细胞，参与再次应答；l活化活化T细胞发生凋亡，及时终止免疫应答。细胞发生凋亡，及时终止免疫应答。-活化诱导的细胞凋亡活化诱导的细胞凋亡(AICD):持续抗原刺激，高表达持续抗原刺激，高表达FasL+自自身表达的身表达的Fas-被动细胞死亡：胞内线粒体释放细胞色素被动细胞死亡：胞内线粒体释放细胞色素C( (三三) )活化活化T T细胞的转归细胞的转归n1.1.记忆性记忆性T T细胞的形成细胞的形成n产生更强更快更有效的再次免疫应答产生更强更快更有效的再次免疫应答: :更更易被激活易被激活; ;对协同刺激信号的

130、依赖性较低对协同刺激信号的依赖性较低; ;活化后可分泌更多细胞因子活化后可分泌更多细胞因子, ,自身对细自身对细胞因子的敏感性更高。胞因子的敏感性更高。n2.T2.T细胞活化后的凋亡细胞活化后的凋亡n活化诱导的细胞凋亡活化诱导的细胞凋亡(AICD):(AICD): 持续抗原持续抗原刺激刺激, ,高表达高表达FasL+FasL+自身表达的自身表达的FasFasn被动细胞死亡被动细胞死亡: :胞内线粒体释放细胞色素胞内线粒体释放细胞色素C C三、三、T细胞介导的细胞免疫应细胞介导的细胞免疫应答的效应阶段答的效应阶段效应效应T细胞的生物学特征细胞的生物学特征合合成成和和分分泌泌多多种种效效应应分分子

131、子：多多种种细细胞胞因因子子、细细胞胞毒素；毒素；表达表达FasL，可介导靶细胞凋亡；，可介导靶细胞凋亡；表表达达整整合合素素，有有助助于于效效应应T细细胞胞与与炎炎症症部部位位血血管管内皮细胞黏附，从而浸润感染部位并发挥作用；内皮细胞黏附，从而浸润感染部位并发挥作用；高高表表达达CD2、LFA-1，可可增增强强与与靶靶细细胞胞结结合合的的亲亲和力；和力；表表达达CD45RO，使使效效应应T细细胞胞对对低低剂剂量量抗抗原原刺刺激激更为敏感；更为敏感；发挥效应时不再需要协同刺激信号发挥效应时不再需要协同刺激信号。* * Th1细胞对细胞对巨噬细胞巨噬细胞的作用的作用 释放多种细胞因子释放多种细胞

132、因子 - 激活巨噬细胞：激活巨噬细胞： IFN-、CD40L - 清除无杀菌能力、慢性感染的巨噬细胞：清除无杀菌能力、慢性感染的巨噬细胞：FasL/Fas途径途径 -诱诱生生并并募募集集巨巨噬噬细细胞胞至至感感染染部部位位：IL-13、GM-CSF、TNF、MCP-1 1.Th1细胞介导的细胞免疫效应：淋巴细胞和单核巨噬细胞浸润为主的渗出性慢性炎症，迟发型超敏反应* Th1细胞对细胞对T细胞细胞的作用的作用 产产生生IL-2，促促进进Th1、Th2、CTL和和NK增增殖殖，放大免疫效应。放大免疫效应。* Th1细细胞胞分分泌泌IFN-辅辅助助B细细胞胞产产生生具具有有调理作用的抗体调理作用的抗

133、体(IgG1、IgG3)* Th1对对中性粒细胞中性粒细胞的作用的作用 产产生生LT和和TNF-a a，活活化化中中性性粒粒细细胞胞，促促进进其其吞噬杀伤作用。吞噬杀伤作用。2.Th2细胞的免疫效应n分泌分泌IL-4IL-4、IL-5IL-5、IL-10IL-10等，表达等，表达CD40L,CD40L,协助协助B B细胞介导的体液免疫应答的发生。细胞介导的体液免疫应答的发生。n分泌分泌IL-4IL-4、IL-10IL-10等等, ,激活肥大细胞，嗜碱性粒激活肥大细胞，嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞（通过其细胞和嗜酸性粒细胞（通过其FcRFcR结合结合IgE-IgE-蠕蠕虫抗原抗体复合物，释放破坏蠕

134、虫的碱性蛋白虫抗原抗体复合物，释放破坏蠕虫的碱性蛋白和阳离子蛋白），参与超敏反应和抗寄生虫感和阳离子蛋白），参与超敏反应和抗寄生虫感染（刺激产生染（刺激产生IgEIgE，调理吞噬蠕虫）。，调理吞噬蠕虫）。杀伤过程杀伤过程1.1.接触相接触相( (特异性识别与结合阶段特异性识别与结合阶段) )： -效效-靶细胞通过黏附分子非特异性结合靶细胞通过黏附分子非特异性结合 -(CTL)TCR-(CTL)TCR-肽肽/MHCI(/MHCI(靶细胞）特异结合靶细胞）特异结合2.2.分泌相分泌相(CTL(CTL的极化的极化) )： TCRTCR及及共共受受体体向向效效- -靶靶接接触触部部位位聚聚集集细细胞胞

135、骨骨架架、亚亚细细胞胞结结构构及及胞胞浆浆颗颗粒粒向向CTL-CTL-靶靶细细胞胞结结合合部位重新排列和分布部位重新排列和分布, ,释放颗粒到接触空间。释放颗粒到接触空间。3.3.CTL介导的细胞毒效应介导的细胞毒效应3.3.裂裂解解相相( (致致死死性性打打击击阶阶段段) )：靶靶细细胞胞肿肿胀胀坏死或凋亡坏死或凋亡 n杀伤机制杀伤机制n1.脱颗粒途径脱颗粒途径:穿孔素、颗粒酶穿孔素、颗粒酶n2.死亡受体途径：死亡受体途径：n(1)FasL/Fasn(2)TNFR1/TNF-、CTL诱导靶细胞凋亡的意义n1.清除感染细胞；n2.激活的内源性核酸酶可降解病毒DNA ，阻止新病毒组装，并可阻止靶

136、细胞死亡所释放的病毒再度感染旁邻正常细胞。CTL释放多种细胞因子发挥效应：nIFN-，可抑制病毒复制，促进MHC I类分子及抗原提呈相关蛋白的合成，并可有效活化巨噬细胞；nTNF-、，可协同IFN-激活巨噬细胞，并诱导某些细胞凋亡。第十一讲第十一讲 体液免疫应答体液免疫应答n概念：体液免疫应答、初次免疫应概念：体液免疫应答、初次免疫应答，再次免疫应答答，再次免疫应答nB B细胞与细胞与TH2TH2的相互作用特点的相互作用特点nB B细胞对细胞对TDTD抗原的免疫应答抗原的免疫应答nB B细胞对细胞对TITI抗原的免疫应答抗原的免疫应答n免疫应答的一般规律免疫应答的一般规律Bcellactiva

137、tion1.活化信号活化信号1(抗原识别信号抗原识别信号)*BCR特异性结合抗原的特异性结合抗原的B细胞表位；细胞表位；*共受体：共受体：CD21/CD19/CD81识别抗原分子上的识别抗原分子上的C3d；*Ig/Ig：信号转导；：信号转导；2.活化信号活化信号2(共刺激信号共刺激信号)*初始初始Th的激活：的激活：APC（DC)向初始向初始CD4+T细胞提供双信号及细胞提供双信号及CK刺激，刺激，使之活化增殖分化成效应使之活化增殖分化成效应Th细胞；细胞；*B细细胞胞提提呈呈抗抗原原：B细细胞胞通通过过BCR摄摄取取抗抗原原，处处理理成成肽肽，与与MHCII分分子子结结合合成复合物，提呈给抗

138、原特异性成复合物，提呈给抗原特异性Th细胞细胞,使之活化增殖分化成效应使之活化增殖分化成效应Th细胞；细胞；*效应效应Th细胞与细胞与B细胞的特异性结合：细胞的特异性结合：Th细胞的细胞的TCR识别识别B细胞提细胞提呈的抗原，呈的抗原，Th-B细胞特异性结合；细胞特异性结合；*共刺激信号：共刺激信号：活化活化Th细胞的细胞的CD40L与与B细胞的细胞的CD40结合，向结合，向B细胞提供共刺激信号；细胞提供共刺激信号；3.细胞因子细胞因子IL-1/APC、IL-4/Th促进促进B细胞活化。细胞活化。v联合合识别（ linked recognition）：Th细胞胞识别的抗原的抗原肽来自来自B细胞

139、提呈的抗原胞提呈的抗原肽-MHC II类分子复合物。分子复合物。BCR和和TCR分分别识别同一抗原的同一抗原的B细胞表位和胞表位和T细胞表位。胞表位。双信号双信号细胞因子细胞因子B细胞增殖、分化细胞增殖、分化淋巴组织髓质淋巴组织髓质初级淋巴滤泡初级淋巴滤泡次级淋巴滤泡、生发中心次级淋巴滤泡、生发中心短寿命浆细胞，短寿命浆细胞，IgM类抗体类抗体即刻防御性反应即刻防御性反应抵抗慢性感染、再次感染抵抗慢性感染、再次感染(2)Bcellproliferation&-部分部分B细胞迁移细胞迁移至淋巴组织髓质，至淋巴组织髓质，增殖分化为浆细增殖分化为浆细胞，产生的抗体胞，产生的抗体提供即刻防御反提供即刻

140、防御反应；应；部分部分B细胞迁移细胞迁移至初级淋至初级淋巴滤泡，巴滤泡，继续增殖形成生继续增殖形成生发中心。在此发中心。在此抗抗体亲和力成熟，体亲和力成熟，类型转换，产生类型转换，产生浆细胞与记忆浆细胞与记忆B细胞。细胞。此途径在此途径在为慢性感染和再为慢性感染和再次感染提供更有次感染提供更有效应答。效应答。活化增殖活化增殖B B细胞的转归细胞的转归1.生生发中心形成中心形成外周淋巴外周淋巴组织初初级滤泡内，初步活化的泡内，初步活化的单克隆克隆B细胞大量增殖，形成生胞大量增殖，形成生发中心。中心。FDC，向，向B细胞持胞持续提供抗原信号；提供抗原信号；B细胞表达胞表达ICOS配体，与配体，与进

141、入入滤泡的早期泡的早期Tfh细胞胞表面表面ICOS结合，合，诱导并并维持其分化持其分化为效效应Tfh细胞，高分泌胞，高分泌IL-21和和IL-4，辅助助B细胞胞进一步一步分化成熟。分化成熟。*体细胞高频突变体细胞高频突变与与Ig亲和力成熟亲和力成熟。*抗体类别转换抗体类别转换：V区不变，仅重链类别（恒区不变，仅重链类别（恒定区发生改变。定区发生改变。*抗原受体编辑抗原受体编辑：自身反应：自身反应B细胞发生细胞发生Ig基基因重排，使因重排，使BCR被修正为针对非自身抗原。被修正为针对非自身抗原。*浆细胞的形成浆细胞的形成*记忆记忆B细胞的产生细胞的产生B细胞在生发中心的分化成熟细胞在生发中心的分

142、化成熟（三）效应阶段（三）效应阶段n中和毒素中和毒素n激活补体激活补体CDCCDCn调理作用调理作用nADCCADCCnI I型超敏反应型超敏反应n穿过胎盘穿过胎盘n参与机体黏膜局部免疫参与机体黏膜局部免疫二、二、B细胞对细胞对TI抗原的免疫应答抗原的免疫应答 TI-1TI-1抗原诱导的抗原诱导的B B细胞应答特点：细胞应答特点： 高浓度高浓度TI-1TI-1抗原可诱导多克隆抗原可诱导多克隆B B细胞增细胞增生和分化；而低浓度只能活化相应生和分化；而低浓度只能活化相应B B细胞细胞克隆活化。克隆活化。TI-1TI-1抗原单独不能诱导抗原单独不能诱导IgIg类类别转换、抗原亲和力成熟及记忆别转换

143、、抗原亲和力成熟及记忆B B细胞形细胞形成。成。TI-2抗原诱导的抗原诱导的B细胞应答特点细胞应答特点nTI-2抗原多属细菌胞壁与荚膜多糖成分，抗原多属细菌胞壁与荚膜多糖成分，具有高度重复的结构。使成熟的抗原特异具有高度重复的结构。使成熟的抗原特异性性B细胞的细胞的SmIg发生广泛交联。发生广泛交联。n生理意义：多数胞外菌含有胞壁多糖成分，生理意义：多数胞外菌含有胞壁多糖成分，能抵抗吞噬；能抵抗吞噬；TI-2直接诱导抗体产生，抗直接诱导抗体产生，抗体与细菌结合后易于被杀灭。体与细菌结合后易于被杀灭。v病病原原体体初初次次侵侵入入机机体体所所引引发的应答。发的应答。v初次体液免疫应答特征：初次体

144、液免疫应答特征：（1）潜伏期长（1-2周）v（2）抗体效价低v（3）在体内维持时间短v（4）抗体类型：IgM，随后出现少量IgGv（5）低亲和力抗体初次免疫应答初次免疫应答（Primaryimmuneresponse）v同同一一抗抗原原再再次次侵侵入入机机体体，记记忆忆性性淋淋巴巴细细胞胞可可迅迅速速、高高效效、特特异异地地产产生生应应答答，此此即即再再次次免免疫疫应应答答，也称免疫记忆。也称免疫记忆。再次免疫应答再次免疫应答（secondaryimmuneresponse）再次免疫应答的特征v（1）对抗原的敏感性显著增高：高亲和力BCR，MHC II类分子及共刺激分子上调；v（2）应答速度快

145、：潜伏期只有13天；v（3）应答强度高：克隆频率高，增殖速度快，抗体水平高，维持时间3个月以上；v（4）主要产生IgG类抗体：初期产生的IgM含量与初次应答相似；v（5）抗体亲和力高：只有表达高亲和力BCR的Bm细胞才能与已存在的抗体有效竞争抗原，再次经历IgV区基因的体细胞高频突变，进一步提高BCR亲和力v随着抗原刺激次数增加，抗体亲和力进行性递增。DC、M 初次应答初次应答特特性性再次应答再次应答B细胞细胞APC抗原浓度抗原浓度抗体生成抗体生成潜伏期潜伏期高峰浓度高峰浓度维持时间维持时间Ig类别类别亲和力亲和力无关抗体无关抗体高高低低12周周较低较低短短主要为主要为IgM低低多多13天天较

146、高较高长长IgG、A高高少少初次应答初次应答和再次应答的异同和再次应答的异同第十二讲第十二讲 免疫耐受免疫耐受1. 概念：概念：免疫耐受免疫耐受、 AICDAICD、中枢免疫耐中枢免疫耐受、外周免疫耐受、耐受原受、外周免疫耐受、耐受原2. T细胞中枢与外周耐受的机制细胞中枢与外周耐受的机制3. B细胞中枢与外周耐受的机制细胞中枢与外周耐受的机制 是指免疫活性细胞接触特定抗原时所表现的对是指免疫活性细胞接触特定抗原时所表现的对该抗原该抗原的的特异性免疫无应答状态特异性免疫无应答状态。即抗原不能有效。即抗原不能有效激活激活T T、B B淋巴细胞，产生免疫效应。又称为负免疫淋巴细胞，产生免疫效应。又

147、称为负免疫应答。此抗原特称为应答。此抗原特称为耐受原耐受原（tolerogen）。 免疫耐受具有免疫特异性，只对特定抗原不发免疫耐受具有免疫特异性，只对特定抗原不发生应答。一定潜伏期维持一定时间，具有生应答。一定潜伏期维持一定时间，具有诱导性、诱导性、转移性和非遗传性。转移性和非遗传性。免免 疫疫 耐耐 受受(Immunologicaltolerance)FactorsaffectingtoleranceuAntigenuHost一、AntigenProperty（抗原的结构和性质）（抗原的结构和性质）Dose（抗原剂量）（抗原剂量）Routeofinjection（抗原免疫途（抗原免疫途径）

148、径）Otherfactors1.抗原的结构和性质抗原的结构和性质耐受原：小分子、可溶性、单体、耐受原：小分子、可溶性、单体、免疫原：大分子、颗粒性、聚合体免疫原：大分子、颗粒性、聚合体单单体体不不易易被被吞吞噬噬处处理理内内化化，不不能能有有效效刺刺激激APC表达表达B7分子。分子。2.抗原剂量抗原剂量高高剂剂量量T、B细细胞胞耐耐受受（高高带带耐耐受受：过过高高剂剂量量诱诱导导凋凋亡亡或或Treg活活化化）诱诱导导细细胞胞凋凋亡亡或或Treg活化活化低低剂剂量量T细细胞胞耐耐受受（低低带带耐耐受受：10100个个相相同的肽同的肽-MHC分子复合物才能激活分子复合物才能激活T细胞）细胞）T T

149、细胞耐受易于诱导，所需抗原剂量低，发生快，细胞耐受易于诱导，所需抗原剂量低，发生快，耐受持续时间长（数月耐受持续时间长（数月- -数年）；数年）；B B细胞耐受的诱导，细胞耐受的诱导，发生缓慢，发生缓慢，需要较大剂量的需要较大剂量的抗原，耐受持续时间短（数周抗原，耐受持续时间短（数周）。抗原剂量和抗原剂量和T、B细胞耐受细胞耐受3.抗原免疫途径抗原免疫途径静脉注射静脉注射/口服口服腹腔注射腹腔注射皮下皮下/肌肉注射肌肉注射口服，分泌型口服，分泌型IgA，黏膜免疫，但易导致，黏膜免疫，但易导致全身耐受。消化道降解大分子抗原而使全身耐受。消化道降解大分子抗原而使免疫原性降低。免疫原性降低。4.其他

150、因素其他因素用佐剂，刺激辅助性用佐剂，刺激辅助性T细胞，促进引起免疫应答。细胞，促进引起免疫应答。单独免疫原刺激易导致免疫耐受。单独免疫原刺激易导致免疫耐受。耐受原的持续存在是耐受维持的重要条件。耐受原的持续存在是耐受维持的重要条件。二、Host* * 免疫系统的成熟程度（年龄）免疫系统的成熟程度（年龄） 胚胎期胚胎期 新生期新生期 成年期成年期* * 动物的种属和品系（遗传）动物的种属和品系（遗传） 大鼠、小鼠大鼠、小鼠 兔、有蹄类、灵长类兔、有蹄类、灵长类* * 机体生理状态机体生理状态 用用免免疫疫抑抑制制剂剂破破坏坏成成熟熟淋淋巴巴细细胞胞，造造成成类类似似新新生期免疫不成熟状态，有利

151、于诱导免疫耐受。生期免疫不成熟状态，有利于诱导免疫耐受。* * 中枢免疫耐受（中枢免疫耐受（Central toleranceCentral tolerance） 胚胎期免疫系统未成熟的胚胎期免疫系统未成熟的T、B细胞在中细胞在中枢性免疫器官接触抗原所形成的免疫耐受。枢性免疫器官接触抗原所形成的免疫耐受。* * 外周免疫耐受（外周免疫耐受（peripheral toleranceperipheral tolerance） 成熟的成熟的T、B细胞在外周淋巴器官接触抗细胞在外周淋巴器官接触抗原所形成的免疫耐受。原所形成的免疫耐受。免疫耐受的机制免疫耐受的机制免疫耐受的机制中枢免疫耐受1.克隆清除：

152、胚胎期和新生期发育未成熟，接触抗原，相应特异性淋巴细胞克隆抑制为禁忌克隆或通过阴性选择发生凋亡。2.克隆流产：未成熟B细胞表面mIgM接触骨髓基质细胞膜型抗原，基因重排，改变BCR特异性，受体编辑，不再对相应抗原产生应答。若受体编辑失败，B细胞克隆可中止发育，发生凋亡而被清除。3.克隆无能：未成熟B细胞表面mIgM接触可溶性自身抗原，产生胞内抑制信号，抑制mIgM继续表达。这种B细胞低水平表达mIgM，虽能正常表达mIgD，但存在信号传导障碍，不能诱导B细胞激活。外周免疫耐受1.克隆清除：APC不表达协同刺激分子，AICD2.克隆忽视:免疫豁免部位，自身反应性淋巴细胞低亲和力，不能有效提呈，浓

153、度低或免疫原性弱3.克隆失能：信号转导通路关闭或共刺激信号缺乏4.克隆抑制：Treg外周耐受（peripheraltolerance）T细胞耐受清除自身反应性清除自身反应性T T细胞细胞1 1、活化诱导的细胞凋、活化诱导的细胞凋亡（亡（AICDAICD）2 2、协同刺激信号缺乏、协同刺激信号缺乏3 3、免疫忽视、免疫忽视4 4、免疫抑制作用、免疫抑制作用 5 5、免疫豁免、免疫豁免B细胞耐受清除自身反应性清除自身反应性B B细胞细胞1 1、未进入淋巴滤泡而凋亡、未进入淋巴滤泡而凋亡2 2、缺少刺激信号而凋亡、缺少刺激信号而凋亡3 3、成熟、成熟B B细胞清除细胞清除4 4、辅助、辅助T T细胞

154、缺乏细胞缺乏5 5、成熟、成熟B B细胞无能细胞无能（一）T细胞免疫耐受中中 枢枢 耐耐 受受（centraltolerance）外外 周周 耐耐 受受（peripheraltolerance）1 1、T T细胞中枢耐受细胞中枢耐受阴性选择（克隆清除，阴性选择（克隆清除，clonal deletionclonal deletion）发生在发生在皮质与髓质交界处皮质与髓质交界处，SPSP细胞通过细胞通过TCRTCR识别、识别、高亲和力结合高亲和力结合树突状细胞、巨噬细胞表面的树突状细胞、巨噬细胞表面的MHC-MHC-自身肽复合物，发生自身肽复合物，发生自身耐受而停止发育自身耐受而停止发育；只有那

155、些只有那些不能不能与树突状细胞、巨噬细胞表面的与树突状细胞、巨噬细胞表面的MHC-MHC-自身肽复合物结合的自身肽复合物结合的SPSP才能继续发育为具才能继续发育为具有识别非己抗原能力的有识别非己抗原能力的T T细胞。细胞。通过阴性选择，清除或抑制了对自身抗原有反通过阴性选择，清除或抑制了对自身抗原有反应性的应性的T T细胞克隆，即形成了中枢免疫耐受。细胞克隆，即形成了中枢免疫耐受。2、T细细 胞胞 外外 周周 耐耐 受受自身反应性自身反应性T细胞逃避中枢耐受的原因：细胞逃避中枢耐受的原因：胸腺基质细胞不表达某些自身抗原；胸腺基质细胞不表达某些自身抗原；自身抗原表达水平太低或与胸腺上皮自身抗原

156、表达水平太低或与胸腺上皮细胞表面的抗原肽细胞表面的抗原肽MHC/MHC/复合物亲和力低。复合物亲和力低。外周免疫耐受机制外周免疫耐受机制*活活化化诱诱导导的的细细胞胞死死亡亡（activationinduced celldeath，AICD）*自身反应性自身反应性T细胞克隆无能（细胞克隆无能（clonalanergy）*免疫忽视（免疫忽视（clonalignorance）*自身反应性自身反应性T细胞主动抑制（细胞主动抑制（Tcellmediatedsuppression）*免疫豁免（免疫豁免（immunityprivilege）（二）（二）B细胞免疫耐受细胞免疫耐受中中枢枢耐耐受受外外周周耐耐

157、受受1、B细胞中枢耐受1)克隆清除机制克隆清除机制（阴性选择）（阴性选择）自身反应性自身反应性B细胞细胞（未成熟（未成熟B细胞）细胞）在骨髓发育过程中，在骨髓发育过程中，其其BCR与与骨骨髓髓基基质质细细胞胞表表达达的的多多价价自自身身抗抗原原呈呈高高亲亲合合力力结结合合，使使BCR受受体体交交联联，从从而而启启动动细细胞胞程程序序性性死死亡亡，致致克隆清除。克隆清除。2)B细胞克隆无能细胞克隆无能 （ClonalanergyinBcells）骨髓中未成熟细胞骨髓中未成熟细胞之之BCR与可溶性自身与可溶性自身抗原的亲和力低，不抗原的亲和力低，不足以引起克隆清除，足以引起克隆清除，而转变为而转变

158、为“无能无能”细细胞，低表达胞，低表达SmIgM，虽能表达正常水平虽能表达正常水平SmIgD，但由于存在，但由于存在信号传导障碍，也不信号传导障碍，也不能诱导能诱导B细胞激活。细胞激活。3)克隆流产：未成熟B细胞表面mIgM接触骨髓基质细胞膜型抗原，基因重排，改变BCR特异性，受体编辑，不再对相应抗原产生应答。若受体编辑失败，B细胞克隆可中止发育，发生凋亡而被清除。2 2、B B细胞外周耐受细胞外周耐受自身反应性自身反应性B细胞逃避中枢耐受的原因细胞逃避中枢耐受的原因骨髓基质细胞不表达某些外周器官的组织特骨髓基质细胞不表达某些外周器官的组织特异性抗原或机体成熟后表达的抗原；异性抗原或机体成熟后

159、表达的抗原；自身抗原表达水平太低或与自身抗原表达水平太低或与BCRBCR的亲和力低。的亲和力低。1 1、未进入淋巴滤泡而凋亡、未进入淋巴滤泡而凋亡2 2、缺少刺激信号而凋亡、缺少刺激信号而凋亡3 3、无能、无能B B细胞被清除细胞被清除4 4、辅助细胞缺乏、辅助细胞缺乏5 5、成熟、成熟B B细胞无能细胞无能B B细胞外周耐受的可能机制细胞外周耐受的可能机制第十三讲免疫调节免免疫疫应应答答过过程程中中, ,各各种种免免疫疫细细胞胞与与免免疫疫分分子子相相互互促促进进和和抑抑制制,形形成成正正、负负作作用用的的网网络络结结构构, ,并并在在遗遗传传基基因因的的控控制制下下, ,完完成成免免疫疫系

160、系统统对抗原的识别和应答。对抗原的识别和应答。 独独特特型型（idiotype,Ididiotype,Id）为为BCRBCR、TCRTCR或或IgIg分分子子V V区区所所含含的的具具有有免免疫疫原原性性的的决决定定基基，可可诱诱导导机机体体产产生生相相应应的的抗抗独特型抗体（独特型抗体（anti-idiotype Abanti-idiotype Ab）。）。 独特型网络的免疫调节独特型网络的免疫调节 抗独特型抗体抗独特型抗体：机体针对抗体的独特型产生机体针对抗体的独特型产生抗体称为抗独特型（抗体称为抗独特型（anti-idiotype, AId)anti-idiotype, AId)抗抗体。

161、独特型主要覆盖抗体的抗原结合部位体。独特型主要覆盖抗体的抗原结合部位（CDRCDR），另一些分布于接近这一抗原结合部），另一些分布于接近这一抗原结合部位的位的V V区骨架区（区骨架区（FRFR）。抗独特型抗体主要有）。抗独特型抗体主要有两种：针对两种：针对FRFR的的型和针对型和针对CDRCDR的的型。型。型型是针对部分是针对部分CDRCDR或其临近或其临近FRFR，不能模拟抗原，不能模拟抗原，但能与但能与CDRCDR部分结合，阻止抗原与部分结合，阻止抗原与CDRCDR结合，抑结合，抑制制Ab1Ab1克隆活化。克隆活化。独特型和抗独特型抗体独特型和抗独特型抗体(抗体模型抗体模型)抗原内影像抗原

162、内影像(internal image)(internal image)Ab2b b因其抗原因其抗原结合部位与抗结合部位与抗原表位相似，原表位相似，并能与抗原竞并能与抗原竞争性地和争性地和Ab1Ab1结合，故又称结合，故又称为抗原为抗原内影内影像。像。Ab2b b* * 抗抗BCRBCR独特型抗体独特型抗体 介导介导BCRBCR与与B B细胞上细胞上FcFcg gRIIbRIIb交联交联 产生抑制性信号产生抑制性信号 抑制抑制B B细胞分化和抗体分泌细胞分化和抗体分泌 免疫应答逐渐减弱免疫应答逐渐减弱独特型和抗独特型网络独特型和抗独特型网络独特型与抗独特型的免疫调节独特型与抗独特型的免疫调节正调

163、正调:内影象组的独特型可模拟抗原内影象组的独特型可模拟抗原,增强和放大增强和放大免疫应答。可用作疫苗。免疫应答。可用作疫苗。负调：负调：独特型与抗独特型网络主要起负调作用，减独特型与抗独特型网络主要起负调作用，减弱或去除体内原有的弱或去除体内原有的Ab1对抗原的特异性应对抗原的特异性应答，使免疫应答及时终止，并参与免疫耐受答，使免疫应答及时终止，并参与免疫耐受的形成和维持。的形成和维持。第十三讲第十三讲 超敏反应超敏反应1.1.概念概念: : 超敏反应、变应原、超敏反应、变应原、变应素、变应素、I I型型超敏反应、超敏反应、IIII型超敏反应、型超敏反应、IIIIII型超敏反型超敏反应、应、I

164、VIV型超敏反应型超敏反应 2. 2. 四型超敏反应的发生机制及相关疾病四型超敏反应的发生机制及相关疾病Company L过敏性过敏性休克，哮喘，休克，哮喘，Company L新生儿溶血症、自身免疫性溶血新生儿溶血症、自身免疫性溶血性贫血、性贫血、Graves病（甲亢），病（甲亢），重症肌无力重症肌无力Company LArthus反应、血清病、反应、血清病、IC肾炎肾炎SLE,类风湿性关节炎等类风湿性关节炎等Company L结核菌素试验、接触性皮炎等结核菌素试验、接触性皮炎等Company L第十五讲自身免疫与自身免疫病概念:自身免疫,自身免疫病自身免疫病基本特征Company Logo自身免疫病与超敏反应的关系自身免疫病与超敏反应的关系 自身免疫病实际上是由自身免疫病实际上是由自身抗体自身抗体、自身反自身反应性应性T T淋巴细胞淋巴细胞或二者共同引起的针对或二者共同引起的针对自身抗自身抗原原的的超敏反应性超敏反应性疾病。疾病。