多发性骨髓瘤的诊断与治疗

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1、多多发性骨髓瘤的性骨髓瘤的诊断与治断与治疗天津医科大学附属肿瘤医院天津医科大学附属肿瘤医院血液肿瘤科血液肿瘤科概述n n定义：定义：定义：定义：多发性骨髓瘤（多发性骨髓瘤（MMMM）是由于单克隆浆细）是由于单克隆浆细胞恶性增生、广泛浸润并分泌大量单克隆免疫胞恶性增生、广泛浸润并分泌大量单克隆免疫球蛋白从而引起广泛骨质破坏、反复感染、贫球蛋白从而引起广泛骨质破坏、反复感染、贫血、高钙血症、高粘滞综合症及肾功能不全等血、高钙血症、高粘滞综合症及肾功能不全等一系列临床表现的一种恶性肿瘤。一系列临床表现的一种恶性肿瘤。n n 历史：历史：1844 Samuel Solley1844 Samuel So

2、lley报告首例报告首例 1850 William Macintype 1850 William Macintype 和和Henry Henry Bence Jones Bence Jones发现本周氏蛋白尿发现本周氏蛋白尿 1873 J.von Rustizky1873 J.von Rustizky提出提出MMMM病名病名 1935 1935 发现和认识蛋白电泳发现和认识蛋白电泳 M M峰峰 MM 的流行病学的流行病学n n发病率发病率发病率发病率: : : : 约占全部肿瘤的约占全部肿瘤的1 1，血液肿瘤的，血液肿瘤的1010。 美国：白人美国：白人 4/104/10万，黑人万，黑人 10

3、/1010/10万以上万以上 欧洲：万欧洲：万 亚洲：万左右亚洲：万左右 中国：无确切资料，可能在万左右中国：无确切资料，可能在万左右n n 发病年龄：发病年龄：老年病，随着年龄增加发病率老年病，随着年龄增加发病率 欧美：欧美：高峰高峰 65657070岁，中位年龄岁，中位年龄 6868岁岁 中国：高峰中国：高峰 55556565岁，中位年龄岁，中位年龄 5757岁岁n n 男女比例：男女比例：男性：女性约为男性：女性约为2-2.5:12-2.5:1多多发性骨髓瘤的主要性骨髓瘤的主要临床表床表现/并并发症症 单克隆蛋白骨髓浸润细胞因子释放骨质破坏无功能性免疫球蛋白免疫缺陷感染骨痛贫血，出血神经

4、系统症状高钙血症肾功能衰竭高粘血症淀粉样变性血清蛋白电泳或尿蛋血清蛋白电泳或尿蛋白电泳中的单白电泳中的单株峰株峰骨髓瘤特征性表现骨髓瘤细胞骨髓瘤细胞溶骨性病变溶骨性病变骨质疏松骨质疏松多发性骨髓瘤的脊柱溶骨性破坏多发性骨髓瘤的脊柱溶骨性破坏多发性骨髓瘤的髓外侵润（髓外浆细胞瘤）多发性骨髓瘤的髓外侵润（髓外浆细胞瘤）有症状骨髓瘤诊断标准 血清和血清和血清和血清和/ / / /或尿中有或尿中有或尿中有或尿中有M M M M蛋白蛋白蛋白蛋白 骨髓中有克隆性浆细胞或浆细胞瘤骨髓中有克隆性浆细胞或浆细胞瘤骨髓中有克隆性浆细胞或浆细胞瘤骨髓中有克隆性浆细胞或浆细胞瘤n n通常以通常以10% 10% 为标准

5、为标准 相关器官或组织受损相关器官或组织受损相关器官或组织受损相关器官或组织受损非分泌型骨髓瘤诊断标准 IFIFIFIF法血清和法血清和法血清和法血清和/ / / /或尿中无或尿中无或尿中无或尿中无M M M M蛋白蛋白蛋白蛋白 骨髓中克隆性浆细胞骨髓中克隆性浆细胞骨髓中克隆性浆细胞骨髓中克隆性浆细胞10%10%10%10%，或者浆细胞瘤，或者浆细胞瘤，或者浆细胞瘤，或者浆细胞瘤 ROTIROTIROTIROTI 免疫过氧化物酶或免疫荧光检测浆细胞内为单免疫过氧化物酶或免疫荧光检测浆细胞内为单免疫过氧化物酶或免疫荧光检测浆细胞内为单免疫过氧化物酶或免疫荧光检测浆细胞内为单克隆免疫球蛋白克隆免疫

6、球蛋白克隆免疫球蛋白克隆免疫球蛋白 Initial Diagnostic Evaluationn nHistory and physical History and physical examinationexaminationn nBlood workupBlood workupn nCBC with differential and CBC with differential and platelet countsplatelet countsn nBUN, creatinineBUN, creatininen nElectrolytes, calcium, Electrolytes, c

7、alcium, albumin, LDHalbumin, LDHn nSerum quantitative Serum quantitative immunoglobulinsimmunoglobulinsn nSerum protein Serum protein electrophoresis electrophoresis and immunofixationand immunofixationn n 2 2-microglobulin-microglobulinn nSerum free light chain Serum free light chain assayassayn nU

8、rineUrinen n24-hr protein 24-hr protein n nProtein electrophoresisProtein electrophoresisn nImmunofixation Immunofixation electrophoresiselectrophoresisn nOtherOthern nSkeletal surveySkeletal surveyn nUnilateral bone marrow Unilateral bone marrow aspirate and biopsy aspirate and biopsy evaluation wi

9、th evaluation with immunohistochemistry or immunohistochemistry or flow cytometry, flow cytometry, cytogenetics, and FISHcytogenetics, and FISHn nMRI as indicatedMRI as indicatedNCCN Practice Guidelines. V.1.2011. IMWG Classification of Active MMHigh Risk (25%)n nFISHn nDel 17pDel 17pn nt(4;14)*t(4;

10、14)*n nt(14;16)t(14;16)n nCytogenetic deletion 13qStandard Risk (75%)*All others, including: HyperdiploidyHyperdiploidy t(11;14)t(11;14) t(6;14)t(6;14)Dispenzieri A, et al. Mayo Clin Proc. 2007;82:323-341. Fonseca R, et al. Leukemia. 2009;23:2210-2221.Munshi N, et al. Blood. 2011;117:4696-4700*Patie

11、nts with t(4;14), 2-M 100g/dl；2）血清钙正常）血清钙正常 3）X线无溶骨病变；线无溶骨病变； 4）IgG50g/L；IgA30g/L 轻链型：轻链型：4g/24hII期期 12/m2 非非I、非、非IIIIII期期 12/m2 1) HB12mg/dl 3）进展性溶骨性病变）进展性溶骨性病变 4） IgG 70g/L；IgA 50g/L 尿轻链型尿轻链型 12g/24hA:血肌苷血肌苷2.0mg/dl; B:血肌苷血肌苷 Greipp, PR et al. J. Clin. Oncol. 23:3412, 2005.分期与分期与预后的关系后的关系n n三期间有显著

12、的生三期间有显著的生存差异存差异 (P (P 4 无无13q-; t (4;14); 17p缺失缺失 血清血清2M .1; NS) Allocated cct (% SD) Allocated MP (% SD)Myeloma Trialists Collaborative Group. J Clin Oncol. 1998;16;12:38326 年年MPVBMCPVMCPVBAPABCMMOCCA1234527 项随机试验项随机试验; 6633名患者名患者常规化疗OS：联合化疗vs MP方案MP与多与多药联合化合化疗的比的比较ASCT与常与常规化化疗的比的比较n n 临床效果 IFMIFM

13、随机对照研究随机对照研究随机对照研究随机对照研究: N=200, : N=200, 随访随访随访随访7 7年年年年 ASCT CTASCT CT CR 38 CR 38 1414 EFS 16% 8%EFS 16% 8% OS 43 OS 43 2525 非随机对照：非随机对照：非随机对照：非随机对照：初治反应率初治反应率75759090， CR 20CR 206060 ASCT vs CT in MMAttal M, et al. N Engl J Med. 1996;335:91-97.ASCT明明显提高提高MM的的CR和生存和生存单次与双次次与双次ASCT治治疗MM比比较（N Engl

14、J Med 2003;349:2495-502）传统治治疗模式模式初治诱导治疗初治诱导治疗常规化疗常规化疗适合移植者适合移植者非烷化剂药物非烷化剂药物不适合移植者不适合移植者 烷化剂药物烷化剂药物移植患者移植患者短程诱导治疗短程诱导治疗（糖皮质激素）（糖皮质激素）大剂量化疗大剂量化疗（烷化剂）（烷化剂）非移植患者非移植患者长期低剂量长期低剂量 烷化剂烷化剂 + 糖皮质激素糖皮质激素 移植患者：短程诱导治疗后大剂量烷化剂治疗移植患者：短程诱导治疗后大剂量烷化剂治疗 非移植患者：长期烷化剂治疗非移植患者：长期烷化剂治疗12 -1812 -18个月个月传统治治疗的目的目标和策略和策略n n 治疗目标

15、n n 获得缓解获得缓解获得缓解获得缓解( ( ( (疾病控制疾病控制疾病控制疾病控制) ) ) )，达到本次治疗的平台期，达到本次治疗的平台期，达到本次治疗的平台期，达到本次治疗的平台期n n 并不强调获得缓解的程度并不强调获得缓解的程度并不强调获得缓解的程度并不强调获得缓解的程度n n 治疗策略n n 适合移植者适合移植者适合移植者适合移植者 “ “干细胞移植支持下的大剂量化疗干细胞移植支持下的大剂量化疗干细胞移植支持下的大剂量化疗干细胞移植支持下的大剂量化疗” ”的地位在于：是获得缓解的地位在于：是获得缓解的地位在于：是获得缓解的地位在于：是获得缓解和延长缓解持续时间的重要手段和延长缓解

16、持续时间的重要手段和延长缓解持续时间的重要手段和延长缓解持续时间的重要手段n n 不适合移植者不适合移植者不适合移植者不适合移植者烷化剂治疗持续至疗效达到平台期，或者治疗至最长烷化剂治疗持续至疗效达到平台期，或者治疗至最长烷化剂治疗持续至疗效达到平台期，或者治疗至最长烷化剂治疗持续至疗效达到平台期，或者治疗至最长18181818个月个月个月个月多多发性骨髓瘤治性骨髓瘤治疗的新型的新型药物物n nClass I: 糖皮质激素n nClass II: 细胞毒性药物 n n烷化剂药物烷化剂药物 长期低剂量给药长期低剂量给药 或或 大剂量大剂量n n蒽环类抗生素蒽环类抗生素 短期使用短期使用n nCl

17、ass III: 免疫调节药物n nClass IV: 蛋白酶体抑制剂MM治疗的两治疗的两类新型药物类新型药物新型药物的应用显著提高了新型药物的应用显著提高了CR率和总缓解率率和总缓解率治疗多发性骨髓瘤的新药 沙利度胺沙利度胺 硼替佐米硼替佐米 雷利度胺雷利度胺 （反应停）（反应停） （万珂）（万珂）反反应停及反停及反应停停联合方案治合方案治疗R/RMMStudyStudyRegimenRegimenNo. No. of of PtsPtsORORR RCR CR ( (No. of Pts)No. of Pts)Singhal, 1999Singhal, 1999Thalidomide 20

18、0-800 Thalidomide 200-800 mg/daymg/day848432%32%2 2Barlogie, 2001Barlogie, 2001Thalidomide 200-800 Thalidomide 200-800 mg/daymg/day16916937%37%3 3Kumar, 2003Kumar, 2003Thalidomide 200-800 Thalidomide 200-800 mg/daymg/day323231%31%0 0Richardson, Richardson, 20042004Thalidomide 200-600 Thalidomide 200

19、-600 mg/daymg/day303043%43%0 0Dimopoulos, Dimopoulos, 20012001Thalidomide 200-400 mg + Thalidomide 200-400 mg + Dexamethasone 20 mgDexamethasone 20 mg444455%55%0 0Palumbo, 2001Palumbo, 2001Thalidomide 100 mg + Thalidomide 100 mg + Dexamethasone 40 mgDexamethasone 40 mg777766%66%2 2Dimopoulos, Dimopo

20、ulos, 20042004Thalidomide/DexamethasonThalidomide/Dexamethasone/ Cyclophosphamidee/ Cyclophosphamide535360%60%3 3Garcia-Sanz, Garcia-Sanz, 20042004Thalidomide/DexamethasonThalidomide/Dexamethasone/ Cyclophosphamidee/ Cyclophosphamide494968%68%5 5沙利度胺一沙利度胺一线治治疗MM MDACC MAYO ECOG方案 TD DT TD D病例数 130 5

21、0 103 107PR(%) 69 64 69* 51* DVT 24 5# 18 3* P0.05, # * P0.05, # 应用抗凝治疗预防应用抗凝治疗预防MP vs. MPT 在新在新诊诊断老年断老年MMMM中的中的疗疗效效方案方案方案方案N NPFS(PFS(月月月月) )P P值值值值OS(OS(月月月月) )P P值值值值MPMP19119117.21.517.21.5 0.0001 5656以雷利度胺以雷利度胺为基基础的一的一线化化疗方案方案研究研究研究研究病例数病例数病例数病例数方案方案方案方案CR/nCRCR/nCRCRCRPRPR参考文献参考文献参考文献参考文献Rajku

22、marRajkumar9999Thal+DexThal+Dex4%4%63%63%JCO 2006JCO 2006RajkumarRajkumar3434Lenal+DexLenal+Dex38%38%91%91%Blood Blood 20052005NiesvizkyNiesvizky3535Lenal+Dex+ClLenal+Dex+Clarar36%36%86%86%ASH 2005ASH 2005蛋白蛋白酶体抑制体抑制剂硼替佐米硼替佐米NFkBIkBUbiquitinVCAM-1VEGFIL-6硼替佐米硼替佐米单药治治疗R/RMM研究项目研究项目研究项目研究项目例数例数例数例数 OR

23、RORRCR/CR/nCnCR ROSOS(Ms)(Ms)TTPTTP(Ms)(Ms)DORDOR(Ms)(Ms)SUMMIT, SUMMIT, 2003, 20062003, 200619319328%28%10%10%17177 712.712.7CREST, CREST, 20042004535338%*38%* 4%*4%*Not Not ReacheReached d11*11* 13.7*13.7* 30%30% 11%11% 26.726.7 7 79.59.5Richardson. N Engl J Med. 2003;248:2609; Richardson. Cancer.

24、 2006;106:1316;Jagannath. Br J Haematol. 2004;127:165.研究研究N N方案方案CR/nCRCR/nCRCR+PRCR+PR干细胞干细胞干细胞干细胞 收集收集收集收集参考文献参考文献JagannathJagannath4949Bort +/- DexBort +/- Dex18%18%88%88%YesYesASH 2006ASH 2006HarousseauHarousseau4848Bort + Dex Bort + Dex 21%21%67%67%YesYesHematol Hematol 20062006OrlowskiOrlowski

25、2929Bort/PLDBort/PLD28%28%80%80%YesYesASH 2006ASH 2006OakerveeOakervee2121PADPAD29%29%95%95%YesYesBrJH 2005BrJH 2005JakubowiakJakubowiak2828Bort/PLD/ DexBort/PLD/ Dex32%32%89%89%YesYesASH 2006ASH 2006硼替佐米联合化疗显著提升CR率研究研究研究研究病例病例病例病例方案方案方案方案CR/nCRCR/nCRCR+PRCR+PR参考文献参考文献参考文献参考文献IFM90IFM90100100Autogra

26、ft x 1Autograft x 138%38%81%81%NEJM 1996NEJM 1996ChildChild200200Autograft x 1Autograft x 144%44%86%86%NEJM 2003NEJM 2003IFM94IFM94200200Autograft x 1Autograft x 142%42%84%84%NEJM 2003NEJM 2003200200Autograft x 2Autograft x 250%50%88%88%OakerveeOakervee2121PAD/PAD/Autograft x 1Autograft x 157%57%95%

27、95%BrJH 2005BrJH 2005HarousseauHarousseau4242Bort/Dex/Bort/Dex/Autograft x 1Autograft x 154%54%90%90%ASCO 2005ASCO 2005新药联合移植的疗效更佳MM的新治的新治疗模式模式初发诱导治疗初发诱导治疗+ 新型药物新型药物移植移植年龄年龄65岁岁非移植非移植年龄年龄65岁岁+ 新型药物新型药物Bort + Dex, PADLen + DexTD, VTD治疗目标：治疗目标：CRSCT 作为巩固治疗的手段作为巩固治疗的手段+ 新型药物新型药物MPTMPVMPR治疗目标：治疗目标：CR注：L

28、enalidomide尚未列为一线治疗用药多多发性骨髓瘤的性骨髓瘤的维持治持治疗n n沙利度胺n n雷利度胺n n万珂对症支持治症支持治疗n n贫血的治疗n n骨病的治疗n n肾病的治疗n n高钙血症的治疗贫血治血治疗n n将血色素提高到110120g/L对生活质量的提高最显著。高高钙血症血症n n水化/速尿n n双磷酸盐n n激素和/或降钙素骨病骨病n n双磷酸盐：双磷酸盐： 所有有骨病变者均可应用 冒烟型和型MM处于临床试用 长期应用者须监测肾功能n n放疗：放疗：1030 Gy 难控制、接近病理性骨折及脊髓压迫的疼痛 控制照射部位n n外科会诊：椎体整形术外科会诊：椎体整形术肾功能不全治

29、功能不全治疗n n化疗n n透析总结：MM的的总体治体治疗策略策略诱导: : VAD or VDD VAD or VDD 沙利度胺沙利度胺+ +地塞米松地塞米松 MP or MPTMP or MPT大大剂量化量化疗强的松的松 / / 地塞米松地塞米松沙利度胺沙利度胺+ +地塞米松地塞米松诱导诱导巩固巩固维持维持 雷雷诺度胺度胺+ + 地塞米松地塞米松 硼替佐米硼替佐米+ +地塞米松地塞米松 硼替佐米硼替佐米+ + 阿霉素阿霉素 硼替佐米硼替佐米/ /环磷磷酰胺胺/ /地塞地塞米松米松MPRMPR其他组合其他组合二次移植二次移植自体自体+ + 新新药巩固巩固雷雷诺度胺度胺 + +地塞米松地塞米松硼替佐米硼替佐米组合合其他其他或无维持无维持初始治疗谢谢！