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1、癌基因、抑癌基因与化学致癌癌基因、抑癌基因与化学致癌第一节第一节 癌基因和抑癌基因癌基因和抑癌基因n n癌癌癌癌基基基基因因因因( ( ( (oncogeneoncogeneoncogeneoncogene, , , , onconconconc) ) ) )： 是是是是一一一一类类类类普普普普遍遍遍遍存存存存在在在在于于于于正正正正常常常常细细细细胞胞胞胞内内内内调调调调控控控控细细细细胞胞胞胞增增增增殖殖殖殖和和和和分分分分化化化化的的的的基基基基因因因因，当当当当它它它它受受受受到到到到物物物物理理理理、化化化化学学学学或或或或病病病病毒毒毒毒等等等等生生生生物物物物因因因因素素素素的的
2、的的作作作作用用用用被被被被“活活活活化化化化”而而而而失失失失控控控控时时时时，才才才才会会会会导导导导致致致致正常细胞恶性转化。正常细胞恶性转化。正常细胞恶性转化。正常细胞恶性转化。n n病毒癌基因病毒癌基因病毒癌基因病毒癌基因n n细胞癌基因细胞癌基因细胞癌基因细胞癌基因（一）病毒癌基因（一）病毒癌基因n n病病病病毒毒毒毒癌癌癌癌基基基基因因因因（Virus Virus Virus Virus OncogeneOncogeneOncogeneOncogene， v-oncv-oncv-oncv-onc）：存存存存在在在在于病毒基因组中的致恶性转化基因。于病毒基因组中的致恶性转化基因。于
3、病毒基因组中的致恶性转化基因。于病毒基因组中的致恶性转化基因。n n是是是是病病病病毒毒毒毒从从从从宿宿宿宿主主主主细细细细胞胞胞胞DNADNADNADNA中中中中获获获获得得得得的的的的特特特特定定定定细细细细胞胞胞胞DNADNADNADNA序序序序列列列列，形形形形成成成成病病病病毒毒毒毒- - - -宿宿宿宿主主主主重重重重组组组组的的的的产产产产物物物物。它它它它不不不不编编编编码码码码病病病病毒毒毒毒结结结结构构构构成成成成分分分分，对对对对病病病病毒毒毒毒无无无无复复复复制制制制作作作作用用用用，但但但但是是是是当当当当受受受受到到到到外外外外界界界界的的的的条条条条件激活时可产生
4、诱导肿瘤发生的作用。件激活时可产生诱导肿瘤发生的作用。件激活时可产生诱导肿瘤发生的作用。件激活时可产生诱导肿瘤发生的作用。1 1、逆转录病毒癌基因逆转录病毒癌基因 n n逆逆逆逆转转转转录录录录病病病病毒毒毒毒是是是是RNARNARNARNA病病病病毒毒毒毒，含含含含编编编编码码码码依依依依赖赖赖赖RNARNARNARNA的的的的DNADNADNADNA聚合酶（逆转录酶）基因。聚合酶（逆转录酶）基因。聚合酶（逆转录酶）基因。聚合酶（逆转录酶）基因。n n3 3 3 3个结构基因个结构基因个结构基因个结构基因(5-gag-pol-env-3) :(5-gag-pol-env-3) :(5-gag
5、-pol-env-3) :(5-gag-pol-env-3) : gag- gag- gag- gag- 核心蛋白核心蛋白核心蛋白核心蛋白 polpolpolpol-逆转录酶逆转录酶逆转录酶逆转录酶 envenvenvenv-病毒外壳蛋白病毒外壳蛋白病毒外壳蛋白病毒外壳蛋白 长长长长 末末末末 端端端端 重重重重 复复复复 序序序序 列列列列 （ long long long long terminal terminal terminal terminal repeats, repeats, repeats, repeats, LTRLTRLTRLTR） : : : :含含含含 启启启启 动动
6、动动 子子子子 、 增增增增 强强强强 子子子子 和和和和polyApolyApolyApolyA添加信号添加信号添加信号添加信号逆转录病毒逆转录病毒前病毒：指整合到细胞前病毒：指整合到细胞前病毒：指整合到细胞前病毒：指整合到细胞DNADNADNADNA中，两端带有中，两端带有中，两端带有中，两端带有LTRLTRLTRLTR的的的的DNADNADNADNA中间体。中间体。中间体。中间体。病毒基因组的复制和转病毒基因组的复制和转病毒基因组的复制和转病毒基因组的复制和转录都需要经过录都需要经过录都需要经过录都需要经过DNADNADNADNA中间体，中间体，中间体，中间体，这种这种这种这种DNADN
7、ADNADNA中间体成为前病中间体成为前病中间体成为前病中间体成为前病毒毒毒毒 。前病毒前病毒前病毒前病毒表达表达表达表达组装成组装成组装成组装成新病毒颗粒新病毒颗粒新病毒颗粒新病毒颗粒细胞表面细胞表面细胞表面细胞表面出芽出芽出芽出芽逆转录病毒逆转录病毒n n逆转录病毒逆转录病毒逆转录病毒逆转录病毒DNADNADNADNA的整合是复制病毒的整合是复制病毒的整合是复制病毒的整合是复制病毒RNARNARNARNA的必经阶段。的必经阶段。的必经阶段。的必经阶段。只有当受感染细胞处于细胞分裂期间，逆转录病只有当受感染细胞处于细胞分裂期间，逆转录病只有当受感染细胞处于细胞分裂期间，逆转录病只有当受感染细
8、胞处于细胞分裂期间，逆转录病毒毒毒毒DNADNADNADNA基因组才能接触到宿主细胞的遗传物质。基因组才能接触到宿主细胞的遗传物质。基因组才能接触到宿主细胞的遗传物质。基因组才能接触到宿主细胞的遗传物质。因此，逆转录病毒只能在分裂中的细胞内复制。因此，逆转录病毒只能在分裂中的细胞内复制。因此，逆转录病毒只能在分裂中的细胞内复制。因此，逆转录病毒只能在分裂中的细胞内复制。 急性转化性逆转录病毒急性转化性逆转录病毒 Acute Transforming RetrovirusAcute Transforming Retrovirus感染特点：潜伏期短感染特点：潜伏期短感染特点：潜伏期短感染特点：潜伏
9、期短 不能独立感染，需要辅助病毒不能独立感染，需要辅助病毒不能独立感染，需要辅助病毒不能独立感染，需要辅助病毒 具有体外恶性转化相应靶细胞能力具有体外恶性转化相应靶细胞能力具有体外恶性转化相应靶细胞能力具有体外恶性转化相应靶细胞能力结结结结构构构构特特特特点点点点：结结结结构构构构基基基基因因因因常常常常常常常常有有有有不不不不同同同同类类类类型型型型缺缺缺缺损损损损，是是是是复复复复制制制制缺缺缺缺陷陷陷陷性性性性非非非非感感感感染染染染性性性性病病病病毒毒毒毒，它它它它获获获获得得得得了了了了特特特特定定定定基基基基因因因因序序序序列列列列，即即即即外外外外加加加加基基基基因因因因（癌癌癌
10、癌基基基基因因因因）取取取取代代代代了了了了基基基基因因因因组组组组的的的的一一一一部分。部分。部分。部分。通常只含一种癌基因。通常只含一种癌基因。通常只含一种癌基因。通常只含一种癌基因。非急性转化性逆转录病毒非急性转化性逆转录病毒 Non-acute transforming retrovirusNon-acute transforming retrovirus感染特点：需要经过较长的潜伏期才能致病。感染特点：需要经过较长的潜伏期才能致病。感染特点：需要经过较长的潜伏期才能致病。感染特点：需要经过较长的潜伏期才能致病。 独立感染，无需辅助病毒。独立感染，无需辅助病毒。独立感染，无需辅助病毒。
11、独立感染，无需辅助病毒。结结结结构构构构特特特特点点点点：完完完完整整整整，无无无无插插插插入入入入的的的的外外外外加加加加基基基基因因因因。不不不不包包包包含含含含癌癌癌癌基因，在体外不能恶性转化相应靶细胞。基因，在体外不能恶性转化相应靶细胞。基因，在体外不能恶性转化相应靶细胞。基因，在体外不能恶性转化相应靶细胞。致致致致癌癌癌癌相相相相关关关关基基基基因因因因：300-1200 300-1200 300-1200 300-1200 bpbpbpbp LTRLTRLTRLTR（含含含含启启启启动动动动子子子子增增增增强强强强子子子子等等等等调调调调节节节节信信信信号号号号）。LTRLTRLT
12、RLTR可可可可能能能能启启启启动动动动插插插插入入入入位位位位点点点点下下下下游游游游的的的的基因（如原癌基因活化）。基因（如原癌基因活化）。基因（如原癌基因活化）。基因（如原癌基因活化）。病毒癌基因来源病毒癌基因来源n n从从从从宿宿宿宿主主主主细细细细胞胞胞胞DNADNADNADNA中中中中俘俘俘俘获获获获的的的的特特特特定定定定DNADNADNADNA序序序序列列列列：通通通通过过过过感感感感染宿主细胞，俘获宿主染宿主细胞，俘获宿主染宿主细胞，俘获宿主染宿主细胞，俘获宿主src DNAsrc DNAsrc DNAsrc DNA序列。序列。序列。序列。n n如白血病病毒如白血病病毒如白血
13、病病毒如白血病病毒ALVALVALVALV( ( ( (无无无无V-V-V-V-srcsrcsrcsrc) ASV() ASV() ASV() ASV(含含含含V-V-V-V-srcsrcsrcsrc) ) ) ) V- V- V- V-srcsrcsrcsrc虽然来自真核细胞，但没有内含子。虽然来自真核细胞，但没有内含子。虽然来自真核细胞，但没有内含子。虽然来自真核细胞，但没有内含子。2 2DNADNA肿瘤病毒肿瘤病毒n nDNADNADNADNA肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤病病病病毒毒毒毒的的的的研研研研究究究究证证证证据据据据：首首首首先先先先来来来来自自自自流流流流行行行行病病病病学学学学研研研研
14、究。究。究。究。 某些病毒与人基因某些序列同源某些病毒与人基因某些序列同源某些病毒与人基因某些序列同源某些病毒与人基因某些序列同源 与某些蛋白同源（尤其癌基因蛋白产物）与某些蛋白同源（尤其癌基因蛋白产物）与某些蛋白同源（尤其癌基因蛋白产物）与某些蛋白同源（尤其癌基因蛋白产物）n n实验研究发现某些病毒引起细胞恶性转化的可能：实验研究发现某些病毒引起细胞恶性转化的可能：实验研究发现某些病毒引起细胞恶性转化的可能：实验研究发现某些病毒引起细胞恶性转化的可能： 整合后引起细胞癌基因紊乱整合后引起细胞癌基因紊乱整合后引起细胞癌基因紊乱整合后引起细胞癌基因紊乱 表达癌基因样蛋白表达癌基因样蛋白表达癌基因
15、样蛋白表达癌基因样蛋白 病病病病毒毒毒毒蛋蛋蛋蛋白白白白与与与与特特特特定定定定细细细细胞胞胞胞癌癌癌癌基基基基因因因因蛋蛋蛋蛋白白白白之之之之间间间间存存存存在在在在互互互互相相相相作作作作用用用用2 2DNADNA肿瘤病毒肿瘤病毒n n在自然状态下，在自然状态下，在自然状态下，在自然状态下，DNADNADNADNA肿瘤病毒能够广泛地感染包括肿瘤病毒能够广泛地感染包括肿瘤病毒能够广泛地感染包括肿瘤病毒能够广泛地感染包括人类在内的许多动物，其中有一些注射动物后能人类在内的许多动物，其中有一些注射动物后能人类在内的许多动物，其中有一些注射动物后能人类在内的许多动物，其中有一些注射动物后能诱发肿瘤
16、，并能在体外使正常细胞转化为恶性表诱发肿瘤，并能在体外使正常细胞转化为恶性表诱发肿瘤，并能在体外使正常细胞转化为恶性表诱发肿瘤，并能在体外使正常细胞转化为恶性表现型的细胞。现型的细胞。现型的细胞。现型的细胞。n n目前，与动物和人类恶性肿瘤相关的目前，与动物和人类恶性肿瘤相关的目前，与动物和人类恶性肿瘤相关的目前，与动物和人类恶性肿瘤相关的DNADNADNADNA肿瘤病毒肿瘤病毒肿瘤病毒肿瘤病毒分为分为分为分为5 5 5 5个主要的科，包括乳头状瘤病毒科（如人类个主要的科，包括乳头状瘤病毒科（如人类个主要的科，包括乳头状瘤病毒科（如人类个主要的科，包括乳头状瘤病毒科（如人类乳状瘤病毒）、多瘤病
17、毒科（如猴病毒乳状瘤病毒）、多瘤病毒科（如猴病毒乳状瘤病毒）、多瘤病毒科（如猴病毒乳状瘤病毒）、多瘤病毒科（如猴病毒40SV4040SV4040SV4040SV40、小鼠多瘤病毒、人类小鼠多瘤病毒、人类小鼠多瘤病毒、人类小鼠多瘤病毒、人类BKVBKVBKVBKV和和和和TCVTCVTCVTCV等）、腺病毒科等）、腺病毒科等）、腺病毒科等）、腺病毒科（如人类腺病毒）、疱疹病毒科（如人类单纯疱（如人类腺病毒）、疱疹病毒科（如人类单纯疱（如人类腺病毒）、疱疹病毒科（如人类单纯疱（如人类腺病毒）、疱疹病毒科（如人类单纯疱疹病毒疹病毒疹病毒疹病毒、型、人类型、人类型、人类型、人类EBEBEBEB病毒）和
18、乙型肝炎样病病毒）和乙型肝炎样病病毒）和乙型肝炎样病病毒）和乙型肝炎样病毒科（如人类乙型肝炎病毒）。毒科（如人类乙型肝炎病毒）。毒科（如人类乙型肝炎病毒）。毒科（如人类乙型肝炎病毒）。 ( (二二) ) 细胞癌基因细胞癌基因n n细细细细胞胞胞胞癌癌癌癌基基基基因因因因（Cellular Cellular Cellular Cellular OncogeneOncogeneOncogeneOncogene，c-oncc-oncc-oncc-onc）：在在在在正正正正常常常常细细细细胞胞胞胞中中中中与与与与病病病病毒毒毒毒癌癌癌癌基基基基因因因因有有有有同同同同源源源源的的的的序序序序列列列列。
19、是是是是一一一一类类类类编编编编码码码码关关关关键键键键性性性性调调调调控控控控蛋蛋蛋蛋白白白白的的的的正正正正常常常常细细细细胞胞胞胞基基基基因因因因，在在在在细胞生存、生长、发育、分化中有重要功能。细胞生存、生长、发育、分化中有重要功能。细胞生存、生长、发育、分化中有重要功能。细胞生存、生长、发育、分化中有重要功能。n n在在在在正正正正常常常常细细细细胞胞胞胞内内内内未未未未激激激激活活活活的的的的细细细细胞胞胞胞癌癌癌癌基基基基因因因因叫叫叫叫原原原原癌癌癌癌基基基基因因因因，当当当当其其其其受受受受到到到到某某某某些些些些条条条条件件件件激激激激活活活活时时时时，结结结结构构构构和和
20、和和表表表表达达达达发发发发生生生生异异异异常，能使细胞发生恶性转化。常，能使细胞发生恶性转化。常，能使细胞发生恶性转化。常，能使细胞发生恶性转化。 原癌基因原癌基因n n原原原原癌癌癌癌基基基基因因因因(proto-(proto-(proto-(proto-onconconconc) ) ) )：细细细细胞胞胞胞癌癌癌癌基基基基因因因因在在在在正正正正常常常常细细细细胞以非激活形式存在，称为原癌基因。胞以非激活形式存在，称为原癌基因。胞以非激活形式存在，称为原癌基因。胞以非激活形式存在，称为原癌基因。n n在在在在正正正正常常常常细细细细胞胞胞胞表表表表达达达达水水水水平平平平低低低低，也也
21、也也不不不不会会会会引引引引起起起起细细细细胞胞胞胞恶恶恶恶性性性性转化。转化。转化。转化。n n结结结结构构构构特特特特点点点点：具具具具有有有有真真真真核核核核细细细细胞胞胞胞结结结结构构构构基基基基因因因因的的的的一一一一般般般般特特特特性性性性，即即即即内内内内含含含含子子子子和和和和外外外外显显显显子子子子。不不不不同同同同种种种种生生生生物物物物其其其其原原原原癌癌癌癌基基基基因因因因内含子有较大差异，而外显子序列保守。内含子有较大差异，而外显子序列保守。内含子有较大差异，而外显子序列保守。内含子有较大差异，而外显子序列保守。( (三三) )病毒癌基因与细胞癌基因的差别病毒癌基因与
22、细胞癌基因的差别n n病毒癌基因通常丢失两端的某些序列。病毒癌基因通常丢失两端的某些序列。病毒癌基因通常丢失两端的某些序列。病毒癌基因通常丢失两端的某些序列。n n病病病病毒毒毒毒癌癌癌癌基基基基因因因因没没没没有有有有内内内内含含含含子子子子，细细细细胞胞胞胞癌癌癌癌基基基基因因因因通通通通常常常常含含含含有有有有内内内内含子和插入序列。含子和插入序列。含子和插入序列。含子和插入序列。n n 病病病病毒毒毒毒癌癌癌癌基基基基因因因因常常常常会会会会出出出出现现现现碱碱碱碱基基基基取取取取代代代代或或或或碱碱碱碱基基基基缺缺缺缺失失失失等等等等突突突突变，而细胞癌基因则较少。变，而细胞癌基因则
23、较少。变，而细胞癌基因则较少。变，而细胞癌基因则较少。( (四四) )原癌基因的分类原癌基因的分类根据其蛋白产物的功能分类：根据其蛋白产物的功能分类：根据其蛋白产物的功能分类：根据其蛋白产物的功能分类： srcsrcsrcsrc癌基因家族癌基因家族癌基因家族癌基因家族 rasrasrasras癌基因家族癌基因家族癌基因家族癌基因家族 sissississis癌基因家族癌基因家族癌基因家族癌基因家族 erberberberb癌基因家族癌基因家族癌基因家族癌基因家族 mycmycmycmyc及其它核内癌基因家族及其它核内癌基因家族及其它核内癌基因家族及其它核内癌基因家族1 1、srcsrc癌基因家
24、族癌基因家族n n大大大大都都都都具具具具有有有有酪酪酪酪氨氨氨氨酸酸酸酸蛋蛋蛋蛋白白白白激激激激酶酶酶酶（Tyrosine Tyrosine Tyrosine Tyrosine protein protein protein protein kinasekinasekinasekinase）活性。活性。活性。活性。n nsrcsrcsrcsrc, , , , fosfosfosfos, , , , fps,fgrfps,fgrfps,fgrfps,fgr, yes, , yes, , yes, , yes, rosrosrosros, , , , ablablablabl等等等等2 2、ra
25、sras癌基因家族癌基因家族n nrasras癌癌基基因因家家族族编编码码21kD 21kD 的的GTPGTP结结合合蛋蛋白白，即即P21P21。n n H-H-H-H-rasrasrasras来自大鼠肉瘤病毒来自大鼠肉瘤病毒来自大鼠肉瘤病毒来自大鼠肉瘤病毒HarveyHarveyHarveyHarvey株株株株 K-K-K-K-rasrasrasras来自大鼠肉瘤病毒来自大鼠肉瘤病毒来自大鼠肉瘤病毒来自大鼠肉瘤病毒KirstenKirstenKirstenKirsten株株株株 N-N-N-N-rasrasrasras来自神经母细胞瘤来自神经母细胞瘤来自神经母细胞瘤来自神经母细胞瘤( ( (
26、 (neuroblastomaneuroblastomaneuroblastomaneuroblastoma) ) ) ) 3 3、sissis癌基因家族癌基因家族sissississis癌基因编码生长因子样活性物质。癌基因编码生长因子样活性物质。癌基因编码生长因子样活性物质。癌基因编码生长因子样活性物质。 其其其其表表表表达达达达产产产产物物物物第第第第99-20799-20799-20799-207氨氨氨氨基基基基酸酸酸酸序序序序列列列列与与与与血血血血小小小小板板板板源生长因子（源生长因子（源生长因子（源生长因子（PDGFPDGFPDGFPDGF）B B B B链同源。链同源。链同源。链
27、同源。4 4、erberb癌基因家族癌基因家族erberberberb癌基因家族癌基因家族癌基因家族癌基因家族 编码细胞骨架蛋白类。编码细胞骨架蛋白类。编码细胞骨架蛋白类。编码细胞骨架蛋白类。包括包括包括包括erberberberb-A, -A, -A, -A, fmsfmsfmsfms, , , , masmasmasmas, , , , trktrktrktrk等基因。等基因。等基因。等基因。5 5、mycmyc及其它核内癌基因家族及其它核内癌基因家族myc(c-mycmyc(c-mycmyc(c-mycmyc(c-myc, , , , n-mycn-mycn-mycn-myc, , ,
28、, 等等等等等等等等) ) ) )癌癌癌癌基基基基因因因因家家家家族族族族编编编编码码码码的的的的蛋蛋蛋蛋白质在细胞核内，属于白质在细胞核内，属于白质在细胞核内，属于白质在细胞核内，属于DNADNADNADNA结合蛋白。结合蛋白。结合蛋白。结合蛋白。C-C-C-C-fosfosfosfos族族族族: : : : FosFosFosFos-Jun-Jun-Jun-Jun异二聚体，与异二聚体，与异二聚体，与异二聚体，与DNADNADNADNA结合结合结合结合C-C-C-C-junjunjunjun族族族族: : : : Jun-Jun Jun-Jun Jun-Jun Jun-Jun同二聚体同二聚体
29、同二聚体同二聚体 Jun-Jun-Jun-Jun-fosfosfosfos异二聚体异二聚体异二聚体异二聚体MybMybMybMyb族：族：族：族：mybmybmybmyb, , , , myb-etsmyb-etsmyb-etsmyb-ets复合物复合物复合物复合物 二抑癌基因二抑癌基因 tumor suppressor genetumor suppressor genen n概概概概念念念念：存存存存在在在在于于于于正正正正常常常常细细细细胞胞胞胞内内内内的的的的一一一一大大大大类类类类可可可可抑抑抑抑制制制制细细细细胞胞胞胞生长并有潜在抑制细胞癌变作用的基因。生长并有潜在抑制细胞癌变作用的
30、基因。生长并有潜在抑制细胞癌变作用的基因。生长并有潜在抑制细胞癌变作用的基因。抑癌基因的确定依据抑癌基因的确定依据抑癌基因的确定依据抑癌基因的确定依据在某特定恶性肿瘤的相应正常组织中有正常表在某特定恶性肿瘤的相应正常组织中有正常表在某特定恶性肿瘤的相应正常组织中有正常表在某特定恶性肿瘤的相应正常组织中有正常表达。达。达。达。在该恶性肿瘤细胞中发生变异或缺失，如点突在该恶性肿瘤细胞中发生变异或缺失，如点突在该恶性肿瘤细胞中发生变异或缺失，如点突在该恶性肿瘤细胞中发生变异或缺失，如点突变、变、变、变、DNADNADNADNA片段缺失等。片段缺失等。片段缺失等。片段缺失等。将此基因导入该恶性肿瘤细胞
31、中能部分或完全将此基因导入该恶性肿瘤细胞中能部分或完全将此基因导入该恶性肿瘤细胞中能部分或完全将此基因导入该恶性肿瘤细胞中能部分或完全抑制其恶性表型。抑制其恶性表型。抑制其恶性表型。抑制其恶性表型。抑癌基因抑癌基因n nRbRbRbRb基因是第一个被发现和鉴定的抑癌基因。基因是第一个被发现和鉴定的抑癌基因。基因是第一个被发现和鉴定的抑癌基因。基因是第一个被发现和鉴定的抑癌基因。 n n第二个被鉴定的抑癌基因第二个被鉴定的抑癌基因第二个被鉴定的抑癌基因第二个被鉴定的抑癌基因p53p53p53p53的突变可见于高的突变可见于高的突变可见于高的突变可见于高达达达达50%50%50%50%以上的人癌中
32、，它是人类恶生肿瘤中最以上的人癌中，它是人类恶生肿瘤中最以上的人癌中，它是人类恶生肿瘤中最以上的人癌中，它是人类恶生肿瘤中最常见的基因改变。常见的基因改变。常见的基因改变。常见的基因改变。n nAPCAPCAPCAPC n nDCCDCCDCCDCCn n 癌基因与抑癌基因的相互作用癌基因与抑癌基因的相互作用 n n自自自自20202020世纪世纪世纪世纪80808080年代后期，癌症的研究开始注意癌年代后期，癌症的研究开始注意癌年代后期，癌症的研究开始注意癌年代后期，癌症的研究开始注意癌基因与抑癌基因产物的相互作用，并提出每种基因与抑癌基因产物的相互作用，并提出每种基因与抑癌基因产物的相互作
33、用，并提出每种基因与抑癌基因产物的相互作用，并提出每种生长调节基因通过反馈机制调节其他基因的概生长调节基因通过反馈机制调节其他基因的概生长调节基因通过反馈机制调节其他基因的概生长调节基因通过反馈机制调节其他基因的概念。念。念。念。 n n细胞的生长是推动细胞周期进行的基因产物与细胞的生长是推动细胞周期进行的基因产物与细胞的生长是推动细胞周期进行的基因产物与细胞的生长是推动细胞周期进行的基因产物与抑制其进行的基因产物之间微妙平衡的结果。抑制其进行的基因产物之间微妙平衡的结果。抑制其进行的基因产物之间微妙平衡的结果。抑制其进行的基因产物之间微妙平衡的结果。任何一种产物的异常表达，如一种癌基因的过任
34、何一种产物的异常表达，如一种癌基因的过任何一种产物的异常表达，如一种癌基因的过任何一种产物的异常表达，如一种癌基因的过度表达，或一种抑癌基因的失活，都可能导致度表达，或一种抑癌基因的失活，都可能导致度表达，或一种抑癌基因的失活，都可能导致度表达，或一种抑癌基因的失活，都可能导致细胞生长的失控。细胞生长的失控。细胞生长的失控。细胞生长的失控。 第二节第二节 癌基因与抑癌基因在细胞癌基因与抑癌基因在细胞增殖增殖调控调控中的作用中的作用一癌基因表达产物在细胞一癌基因表达产物在细胞增殖增殖信号信号转导转导中的作用中的作用表达生长因子样活性物质表达生长因子样活性物质表达生长因子样活性物质表达生长因子样活
35、性物质表达生长因子受体表达生长因子受体表达生长因子受体表达生长因子受体低分子量低分子量低分子量低分子量G G G G蛋白蛋白蛋白蛋白细胞浆内蛋白激酶细胞浆内蛋白激酶细胞浆内蛋白激酶细胞浆内蛋白激酶细胞浆调节蛋白细胞浆调节蛋白细胞浆调节蛋白细胞浆调节蛋白核内转录因子核内转录因子核内转录因子核内转录因子1 1、表达生长因子样活性物质、表达生长因子样活性物质sissississis基基基基因因因因：表表表表达达达达产产产产物物物物与与与与血血血血小小小小板板板板源源源源性性性性生生生生长长长长因因因因子（子（子（子（PDGFPDGFPDGFPDGF）B B B B链具有同源结构。链具有同源结构。链具
36、有同源结构。链具有同源结构。int-2,hstint-2,hstint-2,hstint-2,hst：表表表表达达达达产产产产物物物物与与与与成成成成纤纤纤纤维维维维细细细细胞胞胞胞生生生生长长长长因子（因子（因子（因子（FGFFGFFGFFGF）具有同源结构。具有同源结构。具有同源结构。具有同源结构。2 2、表达生长因子受体、表达生长因子受体具酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜生长因子受体：具酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜生长因子受体：具酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜生长因子受体：具酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜生长因子受体： C-C-C-C-erberberberb-B-B-B-B：表表表表皮皮皮皮生生生生长长长长因
37、因因因子子子子（EGFEGFEGFEGF）受受受受体体体体，缺缺缺缺少少少少胞外结构域（掐头）胞外结构域（掐头）胞外结构域（掐头）胞外结构域（掐头） C-C-C-C-fmsfmsfmsfms：集落刺激因子（集落刺激因子（集落刺激因子（集落刺激因子（CSFCSFCSFCSF1 1 1 1）受体受体受体受体 bitbitbitbit：PDGFPDGFPDGFPDGF受体受体受体受体 rosrosrosros：胰岛素受体胰岛素受体胰岛素受体胰岛素受体n n可溶性酪氨酸激酶受体：可溶性酪氨酸激酶受体：可溶性酪氨酸激酶受体：可溶性酪氨酸激酶受体：metmetmetmet、 trktrktrktrkn n
38、非非非非蛋蛋蛋蛋白白白白激激激激酶酶酶酶受受受受体体体体：erberberberb-A-A-A-A： 甲甲甲甲状状状状腺腺腺腺素素素素或或或或类类类类固固固固醇醇醇醇激素受体；激素受体；激素受体；激素受体；masmasmasmas: : : : 血管紧张素受体血管紧张素受体血管紧张素受体血管紧张素受体3.3.表达细胞内传导通路蛋白表达细胞内传导通路蛋白低分子量低分子量低分子量低分子量G G G G蛋白蛋白蛋白蛋白 H-H-H-H-rasrasrasras、K-K-K-K-rasrasrasras、N-N-N-N-rasrasrasras等等等等基基基基因因因因表表表表达达达达低低低低分分分分子
39、子子子量量量量G G G G蛋白蛋白蛋白蛋白 参与细胞增殖信号的细胞内转导过程。参与细胞增殖信号的细胞内转导过程。参与细胞增殖信号的细胞内转导过程。参与细胞增殖信号的细胞内转导过程。胞内蛋白激酶胞内蛋白激酶胞内蛋白激酶胞内蛋白激酶 与膜结合的蛋白酪氨酸激酶：与膜结合的蛋白酪氨酸激酶：与膜结合的蛋白酪氨酸激酶：与膜结合的蛋白酪氨酸激酶：ablablablabl、srcsrcsrcsrc家族家族家族家族 胞胞胞胞浆浆浆浆丝丝丝丝氨氨氨氨酸酸酸酸/ / / /苏苏苏苏氨氨氨氨酸酸酸酸蛋蛋蛋蛋白白白白激激激激酶酶酶酶：cotcotcotcot、mosmosmosmos、pin-1pin-1pin-1p
40、in-1、rafrafrafraf胞浆调节蛋白胞浆调节蛋白胞浆调节蛋白胞浆调节蛋白 crkcrkcrkcrk4.4.核内转录因子核内转录因子反反反反式式式式作作作作用用用用因因因因子子子子：能能能能与与与与DNADNADNADNA特特特特异异异异结结结结合合合合并并并并调调调调节节节节其其其其转转转转录录录录的的的的蛋白质因子。蛋白质因子。蛋白质因子。蛋白质因子。特特特特点点点点：首首首首先先先先接接接接受受受受信信信信息息息息，被被被被诱诱诱诱导导导导合合合合成成成成，又又又又进进进进一一一一步步步步调调调调节节节节其其其其它它它它基基基基因因因因转转转转录录录录和和和和表表表表达达达达。转
41、转转转录录录录mRNAmRNAmRNAmRNA半半半半衰衰衰衰期期期期短短短短，其其其其蛋蛋蛋蛋白产物半衰期也短白产物半衰期也短白产物半衰期也短白产物半衰期也短Fos-Jun(AP-1) TRE(T reaction element)Fos-Jun(AP-1) TRE(T reaction element)Fos-Jun(AP-1) TRE(T reaction element)Fos-Jun(AP-1) TRE(T reaction element)n nCREB-Jun CRECREB-Jun CRECREB-Jun CRECREB-Jun CREn nC-C-C-C-mycmycmycm
42、yc( ( ( (碱性氨基酸碱性氨基酸碱性氨基酸碱性氨基酸) ) ) ) 单双链单双链单双链单双链DNADNADNADNAn nRel(NF-bRel(NF-bRel(NF-bRel(NF-b相关蛋白相关蛋白相关蛋白相关蛋白) ) ) )二癌基因和抑癌基因在细胞周二癌基因和抑癌基因在细胞周期调控中的作用期调控中的作用n n细胞周期及其调控机制细胞周期及其调控机制细胞周期及其调控机制细胞周期及其调控机制1 1、细胞周期、细胞周期细胞周期分两个阶段：细胞周期分两个阶段：细胞周期分两个阶段：细胞周期分两个阶段： 有丝分裂期：前期、中期、后期、末期有丝分裂期：前期、中期、后期、末期有丝分裂期：前期、中
43、期、后期、末期有丝分裂期：前期、中期、后期、末期有丝分裂间期：有丝分裂间期：有丝分裂间期：有丝分裂间期：G0G0G0G0、G1G1G1G1、S S S S 、G2G2G2G2G0G0G0G0：G1G1G1G1期期期期细细细细胞胞胞胞进进进进入入入入休休休休止止止止状状状状态态态态。暂暂暂暂时时时时的的的的或或或或永永永永久久久久的的的的终终终终末分化神经细胞末分化神经细胞末分化神经细胞末分化神经细胞G1G1G1G1：RNARNARNARNA和和和和蛋蛋蛋蛋白白白白质质质质合合合合成成成成，细细细细胞胞胞胞增增增增大大大大，为为为为DNADNADNADNA合合合合成成成成作作作作准准准准备，备，
44、备，备，G1 checkpointG1 checkpointG1 checkpointG1 checkpoint。S S S S：DNADNADNADNA复制复制复制复制G2: G2: G2: G2: 细细细细 胞胞胞胞 继继继继 续续续续 增增增增 大大大大 ， 合合合合 成成成成 新新新新 蛋蛋蛋蛋 白白白白 质质质质 ， G2 G2 G2 G2 checkpoint.checkpoint.checkpoint.checkpoint.2 2细胞周期相关蛋白细胞周期相关蛋白n n周周周周期期期期蛋蛋蛋蛋白白白白（cyclincyclincyclincyclin）：有有有有一一一一类类类类特特
45、特特殊殊殊殊蛋蛋蛋蛋白白白白质质质质合合合合成成成成与与与与降降降降解解解解与与与与细细细细胞胞胞胞周周周周期期期期同同同同步步步步，称称称称为为为为周周周周期期期期蛋蛋蛋蛋白白白白。有有有有A-A-A-A-H 8H 8H 8H 8种。种。种。种。n n能能能能组组组组成成成成周周周周期期期期蛋蛋蛋蛋白白白白依依依依赖赖赖赖性性性性激激激激酶酶酶酶的的的的调调调调节节节节亚亚亚亚单单单单位位位位，其其其其二二二二级级级级结结结结构构构构有有有有相相相相似似似似于于于于“周周周周期期期期蛋蛋蛋蛋白白白白框框框框”的的的的一一一一致致致致性性性性共共共共有序列的一类蛋白质。有序列的一类蛋白质。有序
46、列的一类蛋白质。有序列的一类蛋白质。周期蛋白框：含有约周期蛋白框：含有约周期蛋白框：含有约周期蛋白框：含有约100100100100氨基酸区域，包含氨基酸区域，包含氨基酸区域，包含氨基酸区域，包含1-51-51-51-5共共共共5 5 5 5个螺旋，是介导周期蛋白与其激酶催个螺旋，是介导周期蛋白与其激酶催个螺旋，是介导周期蛋白与其激酶催个螺旋，是介导周期蛋白与其激酶催化亚基化亚基化亚基化亚基cdc2cdc2cdc2cdc2结合的关键部位。结合的关键部位。结合的关键部位。结合的关键部位。周期蛋白依赖性激酶周期蛋白依赖性激酶 cyclin-dependecyclin-depende protein
47、 protein kinaseskinases, , CDKsCDKs概概念念：必必需需与与周周期期蛋蛋白白结结合合才才具具有有活活性性，能能催催化化特特异异蛋蛋白白底底物物的的Ser/Ser/ThrThr磷磷酸酸化化 。周期蛋白依赖性激酶抑制物周期蛋白依赖性激酶抑制物 CyclinCyclin-dependent inhibitor protein, -dependent inhibitor protein, CDKICDKIP21P21P21P21家族（家族（家族（家族（P21P21P21P21、P27P27P27P27、DacapoDacapoDacapoDacapo）：）：）：）：抑制
48、所有抑制所有抑制所有抑制所有CDKCDKCDKCDKP16P16P16P16家家家家族族族族(P16(P16(P16(P16、P15P15P15P15、P18P18P18P18、P19P19P19P19、PHO81)PHO81)PHO81)PHO81)：抑抑抑抑制制制制cyclincyclincyclincyclin D D D DCDKCDKCDKCDKP40P40P40P40、FAR1FAR1FAR1FAR1、Rum1Rum1Rum1Rum1周期蛋白周期蛋白-CDK-CDKI-CDK-CDKI系统与肿瘤的关系系统与肿瘤的关系CyclinCyclinCyclinCyclin、CDKCDKCD
49、KCDK过过过过度度度度表表表表达达达达：细细细细胞胞胞胞周周周周期期期期调调调调控控控控异异异异常常常常，减数分裂失控，导致肿瘤减数分裂失控，导致肿瘤减数分裂失控，导致肿瘤减数分裂失控，导致肿瘤n nCDKICDKICDKICDKI：抑抑抑抑制制制制细细细细胞胞胞胞增增增增殖殖殖殖，在在在在防防防防止止止止细细细细胞胞胞胞转转转转化化化化和和和和恶恶恶恶变变变变中起关键作用。中起关键作用。中起关键作用。中起关键作用。n nCDKICDKICDKICDKI多是抑癌基因产物。多是抑癌基因产物。多是抑癌基因产物。多是抑癌基因产物。 原原原原发发发发性性性性肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤多多多多有有有有p16p1
50、6p16p16或或或或/ / / /和和和和p15p15p15p15基基基基因因因因缺缺缺缺失失失失和和和和突突突突变。变。变。变。抑癌基因抑癌基因p53p53基因基因染色体定位：染色体定位：染色体定位：染色体定位：17p13.117p13.117p13.117p13.1基基基基因因因因结结结结构构构构：长长长长约约约约20 20 20 20 kbkbkbkb，11111111个个个个外外外外显显显显子子子子，转转转转录录录录产产产产物物物物2.5 2.5 2.5 2.5 kbkbkbkb。第第第第1 1 1 1个个个个外外外外显显显显子子子子不不不不编编编编码码码码，2 2 2 2，4 4
51、4 4，5 5 5 5，7 7 7 7，8 8 8 8编码编码编码编码5 5 5 5 个保守结构域。个保守结构域。个保守结构域。个保守结构域。蛋白产物：长度蛋白产物：长度蛋白产物：长度蛋白产物：长度 393393393393个氨基酸，分子量个氨基酸，分子量个氨基酸，分子量个氨基酸，分子量53 53 53 53 kDkDkDkD。p53p53基因的功能基因的功能与与与与DNADNADNADNA结结结结合合合合，在在在在G G G G1 1 1 1期期期期检检检检查查查查DNADNADNADNA损损损损伤伤伤伤点点点点，监监监监视视视视基基基基因因因因组完整性组完整性组完整性组完整性 a.a.a.
52、a.抑制抑制抑制抑制cyclincyclincyclincyclin A A A A表达表达表达表达 b.b.b.b.阻阻阻阻碍碍碍碍DNADNADNADNA聚聚聚聚合合合合酶酶酶酶与与与与DNADNADNADNA复复复复制制制制起起起起始始始始复复复复合合合合物物物物结合结合结合结合 c.c.c.c.其其其其氨氨氨氨基基基基末末末末端端端端区区区区有有有有转转转转录录录录激激激激活活活活作作作作用用用用，激激激激活活活活某些抑制细胞分裂的基因表达某些抑制细胞分裂的基因表达某些抑制细胞分裂的基因表达某些抑制细胞分裂的基因表达p53p53基因的功能基因的功能n n细胞未受损伤时，细胞未受损伤时，
53、细胞未受损伤时，细胞未受损伤时，p53p53p53p53与与与与mdm2mdm2mdm2mdm2结合，运送到结合，运送到结合，运送到结合，运送到细胞浆，泛素化而降解。细胞浆，泛素化而降解。细胞浆，泛素化而降解。细胞浆，泛素化而降解。n n细胞受损伤时，细胞受损伤时，细胞受损伤时，细胞受损伤时，p53p53p53p53被磷酸化，与被磷酸化，与被磷酸化，与被磷酸化，与mdm2mdm2mdm2mdm2解离，解离，解离，解离，激活某些抑制细胞分裂的基因转录。激活某些抑制细胞分裂的基因转录。激活某些抑制细胞分裂的基因转录。激活某些抑制细胞分裂的基因转录。RbRb基因（视网膜母细胞瘤易感基因）基因（视网膜
54、母细胞瘤易感基因）染色体定位：染色体定位：染色体定位：染色体定位：13q1413q1413q1413q14基基基基因因因因结结结结构构构构：200 200 200 200 kbkbkbkb，27272727个个个个外外外外显显显显子子子子，转转转转录录录录产产产产物物物物4.7 kb4.7 kb4.7 kb4.7 kb蛋白产物：长度蛋白产物：长度蛋白产物：长度蛋白产物：长度 928928928928个氨基酸个氨基酸个氨基酸个氨基酸分子量：分子量：分子量：分子量：105 105 105 105 kDkDkDkD (P105-RB) (P105-RB) (P105-RB) (P105-RB)部位：
55、核内部位：核内部位：核内部位：核内功功功功能能能能：在在在在G G G G0 0 0 0，G G G G1 1 1 1期期期期与与与与E2FE2FE2FE2F结结结结合合合合，抑抑抑抑制制制制E2FE2FE2FE2F的的的的转转转转录录录录活活活活性性性性，抑抑抑抑制制制制多多多多种种种种原原原原癌癌癌癌基基基基因因因因表表表表达达达达，控控控控制制制制细细细细胞胞胞胞周周周周期期期期信息系统。去磷酸化形式是其活性形式。信息系统。去磷酸化形式是其活性形式。信息系统。去磷酸化形式是其活性形式。信息系统。去磷酸化形式是其活性形式。 第三节、化学致癌的机制第三节、化学致癌的机制 尚未彻底阐明，大体可
56、分为尚未彻底阐明，大体可分为遗传机遗传机制学说制学说和和非遗传机制学说非遗传机制学说。癌变的机制癌变的机制遗传遗传（基因）（基因）机制机制表遗传表遗传（非编码）（非编码）机制机制癌变机制癌变机制 基因表达异常表现基因表达异常表现1. 1. 遗传（基因）机制遗传（基因）机制遗传（基因）机制遗传（基因）机制染色体染色体DNA一级结构改变一级结构改变DNA序列突变、丢失、扩增、易位序列突变、丢失、扩增、易位（不可逆性）（不可逆性）肿瘤肿瘤遗传学研究内容遗传学研究内容癌变机制癌变机制 基因表达异常表现基因表达异常表现染色质组染色质组 蛋蛋 白白DNA胞嘧啶鸟嘌呤胞嘧啶鸟嘌呤2. 2. 表遗传（非编码）
57、机制表遗传（非编码）机制表遗传（非编码）机制表遗传（非编码）机制+C GDNA染色质空间结构改变染色质空间结构改变表遗传学研究的内容表遗传学研究的内容肿瘤肿瘤关闭关闭提供有效手段提供有效手段解决耐药肿瘤预防、解决耐药肿瘤预防、癌细胞逆转癌细胞逆转肿瘤易感基因抑癌基因肿瘤易感基因抑癌基因DNA去甲基化去甲基化去甲基化去甲基化因子因子染色质构型改变染色质构型改变5-脱氧杂氮胞苷脱氧杂氮胞苷去乙酰化去乙酰化CPG中中C的甲的甲基化基化可逆性可逆性双联体双联体一、化学致癌的遗传机制学说一、化学致癌的遗传机制学说n 该学说认为，化学致癌物进入细胞后作该学说认为，化学致癌物进入细胞后作用于遗传物质，通过引
58、起细胞基因的改变用于遗传物质，通过引起细胞基因的改变而发挥致癌作用。有关学说最主要的是而发挥致癌作用。有关学说最主要的是多多阶段学说阶段学说和和癌基因学说癌基因学说。目前目前认为认为：化化学学致致癌癌是是长长期期的的、复复杂杂的的多多阶阶段段过过程程，至至少少涉涉及及引引发发、促促长长和和进进展三个展三个阶阶段。段。在在引引发发阶阶段主要是段主要是细细胞原癌基因和抑癌基因的突胞原癌基因和抑癌基因的突变变在在促促长长阶阶段主要是段主要是遗传遗传外机制外机制在在进进展展阶阶段主要是增加核型不段主要是增加核型不稳稳定性。定性。正常正常细细胞胞经过遗传经过遗传学改学改变变的的积积累才能累才能转变为转变
59、为癌癌细细胞。胞。2 2、化学致癌的癌基因学、化学致癌的癌基因学说说 调调控控细细胞胞增增殖殖和和分分化化的的基基因因发发生生异异常常，可可导导致致细细胞胞持持续续增增殖殖，不不能能及及时时分分化化和和凋凋亡亡，形形成成肿肿瘤瘤。与与细细胞胞恶恶性性转转化化有有关关的的基基因因主主要要有有癌癌基基因和抑癌基因因和抑癌基因。 二、化学致癌的非遗传机制学说二、化学致癌的非遗传机制学说 一一部部分分致致癌癌物物用用目目前前的的致致突突变变试试验验不不能能检检出出其其致致突突变变性性。这这些些非非遗遗传传毒毒性性致致癌癌物物促促进进细细胞胞分分裂裂增增殖殖的的机机制制多多种种多多样样。目目前前最最热热
60、点点的的非非遗遗传传机机制制学学说说是是化化学学致致癌癌的的表表观观遗遗传传机机制学说。制学说。 表遗传是近年来在肿瘤基础研究中发展迅表遗传是近年来在肿瘤基础研究中发展迅速并具有光辉前景的学科，过去一般认为抑癌速并具有光辉前景的学科，过去一般认为抑癌基因失活是通过点突变或丢失来完成，而现在基因失活是通过点突变或丢失来完成，而现在的研究表明许多抑癌基因表达关闭是导致抑癌的研究表明许多抑癌基因表达关闭是导致抑癌基因失活的重要原因。这一过程又是通过基因失活的重要原因。这一过程又是通过DNA甲基化及染色质构型的改变来控制的。甲基化及染色质构型的改变来控制的。表遗传表遗传（非编码遗传，（非编码遗传，ep
61、igenetic ）： 令人感兴趣的是：经典遗传学中令人感兴趣的是：经典遗传学中DNA一级一级结构的改变是不可逆的，而表遗传中的改变，结构的改变是不可逆的，而表遗传中的改变，包括包括DNA甲基化及组蛋白去乙酰化都是可逆的。甲基化及组蛋白去乙酰化都是可逆的。这一点证明了肿瘤细胞的可操作性。为肿瘤的这一点证明了肿瘤细胞的可操作性。为肿瘤的预防和防治提供了理论基础。预防和防治提供了理论基础。表遗传表遗传（非编码遗传，（非编码遗传，epigenetic ）：（一）、（一）、表遗传学的基因调控机制表遗传学的基因调控机制 表遗传学调控涉及的机制表遗传学调控涉及的机制 主要包括主要包括组蛋白翻译后修饰组蛋白
62、翻译后修饰染色质重塑染色质重塑DNADNA甲基化甲基化MicroRNA、siRNA 22拷贝拷贝拷贝拷贝1.1.组蛋白修饰组蛋白修饰 组蛋白组蛋白H2AH2AH2BH2BH3H3H4H4核小体核小体核小体核小体( (nuclesomesnuclesomes ) ) 分离体分离体分离体分离体异八聚体的核心异八聚体的核心异八聚体的核心异八聚体的核心 + + 约约约约150150个个个个DNADNA碱基对围绕其外周碱基对围绕其外周碱基对围绕其外周碱基对围绕其外周紧密和有组织的染色质紧密和有组织的染色质 高度有规则的结构高度有规则的结构 捆扎捆扎捆扎捆扎 核小体之间由组蛋白核小体之间由组蛋白H1结合相
63、联结合相联核小体结构 核心组蛋白的核心组蛋白的-N-端尾部暴端尾部暴露在核小体的表面并可被共价修饰露在核小体的表面并可被共价修饰 对基因表达发挥调控作用对基因表达发挥调控作用 基因调控作用基因调控作用 改变改变改变改变 影响组蛋白与影响组蛋白与DNADNA双链的亲和性双链的亲和性 组蛋白修饰对基因表达的调控主要是通过：组蛋白修饰对基因表达的调控主要是通过：染色质的疏松或凝染状态（染色质重塑）染色质的疏松或凝染状态（染色质重塑）影响其他转录因子与结构基因启动子的亲和性影响其他转录因子与结构基因启动子的亲和性 发挥发挥发挥发挥常见的组蛋白尾部修饰方式常见的组蛋白尾部修饰方式 乙酰化乙酰化甲基化甲基
64、化磷酸化磷酸化泛素化泛素化多聚多聚ADPADP糖基化糖基化Sumo 化化染色质的结构变化对基因表达有重要的调节染色质的结构变化对基因表达有重要的调节作用。作用。组蛋白介导多种信息通路。组蛋白介导多种信息通路。 “组蛋白密码组蛋白密码”假说，由假说，由Strch1和和Allis于于2000年提出年提出： 总之：组蛋白密码的识别过程是个复杂的网总之：组蛋白密码的识别过程是个复杂的网状系统，不但各种修饰之间相互联系，相互影状系统，不但各种修饰之间相互联系，相互影响，各种修饰和响，各种修饰和DNA修饰之间也相互影响。修饰之间也相互影响。2.2.染色质重塑染色质重塑 染色质紧密的超螺旋结构限制了转录因子
65、对染色质紧密的超螺旋结构限制了转录因子对DNA的接近与结合，从而抑制了真核细胞基因的接近与结合，从而抑制了真核细胞基因的转录过程。的转录过程。需染色质发需染色质发需染色质发需染色质发生一系列重生一系列重生一系列重生一系列重要的变化要的变化要的变化要的变化活化活化活化活化转录转录转录转录染色质去凝集染色质去凝集染色质去凝集染色质去凝集核小体变核小体变核小体变核小体变成开放式成开放式成开放式成开放式疏松结构疏松结构疏松结构疏松结构使转录因子使转录因子使转录因子使转录因子更易接近更易接近更易接近更易接近并结合核小体并结合核小体并结合核小体并结合核小体DNADNA该结构变化称染色质重塑该结构变化称染色
66、质重塑该结构变化称染色质重塑该结构变化称染色质重塑（ chromatin remodeling chromatin remodeling ）基因基因基因基因染色质共价化学修饰：染色质共价化学修饰：染色质共价化学修饰：染色质共价化学修饰：发生在组蛋白末发生在组蛋白末发生在组蛋白末发生在组蛋白末端端端端“ “尾巴尾巴尾巴尾巴” ”的乙酰化、磷酸化、的乙酰化、磷酸化、的乙酰化、磷酸化、的乙酰化、磷酸化、甲基化。甲基化。甲基化。甲基化。 染色质重塑染色质重塑依赖依赖依赖依赖ATPATP的物理修饰：的物理修饰：的物理修饰：的物理修饰：通过能量释放通过能量释放通过能量释放通过能量释放 组蛋白和组蛋白和组蛋
67、白和组蛋白和DNADNA构象发生局部改变构象发生局部改变构象发生局部改变构象发生局部改变。SW12/SNF21SW1Mi2/CHD依赖依赖ATP的染色质重塑复合体主要有三类：的染色质重塑复合体主要有三类：复合体是一种以复合体是一种以ATP酶为催化酶为催化中心的多种蛋白亚基复合体中心的多种蛋白亚基复合体共同作用在基因转录共同作用在基因转录共同作用在基因转录共同作用在基因转录调控中相辅相成，共调控中相辅相成，共调控中相辅相成，共调控中相辅相成，共同调节基因的表达。同调节基因的表达。同调节基因的表达。同调节基因的表达。ATPATP依赖的染色质重塑复合物依赖的染色质重塑复合物依赖的染色质重塑复合物依赖
68、的染色质重塑复合物不依赖不依赖不依赖不依赖ATPATP的染色质修饰酶的染色质修饰酶的染色质修饰酶的染色质修饰酶有明显区别有明显区别有明显区别有明显区别又密切联系在一起又密切联系在一起又密切联系在一起又密切联系在一起在染色质重塑过程中，在染色质重塑过程中，在染色质重塑过程中，在染色质重塑过程中，不同复合体在功能不同复合体在功能不同复合体在功能不同复合体在功能DNA甲基化可通过甲基化结甲基化可通过甲基化结合蛋白招募组蛋白修饰酶合蛋白招募组蛋白修饰酶+参与染色质重塑参与染色质重塑染色质重塑酶染色质重塑酶 因此，染色质重塑是在多种包括因此，染色质重塑是在多种包括DNA甲基甲基化结合蛋白招募组蛋白修饰酶
69、和染色质重塑酶化结合蛋白招募组蛋白修饰酶和染色质重塑酶等相互联系而又不同的分子事件下完成的。等相互联系而又不同的分子事件下完成的。3、 DNADNA甲基化甲基化 在在在在DNADNA甲基化过程中，胞嘧啶从甲基化过程中，胞嘧啶从甲基化过程中，胞嘧啶从甲基化过程中，胞嘧啶从DNADNA双螺旋突出进入与酶结合部位的裂隙，通过双螺旋突出进入与酶结合部位的裂隙，通过双螺旋突出进入与酶结合部位的裂隙，通过双螺旋突出进入与酶结合部位的裂隙，通过DNMTDNMT催化把活性甲基从催化把活性甲基从催化把活性甲基从催化把活性甲基从S-S-腺苷甲硫氨酸转移至胞嘧腺苷甲硫氨酸转移至胞嘧腺苷甲硫氨酸转移至胞嘧腺苷甲硫氨酸
70、转移至胞嘧啶的啶的啶的啶的5 5- -碳原子上，形成碳原子上，形成碳原子上，形成碳原子上，形成5 5- -甲基胞嘧啶（甲基胞嘧啶（甲基胞嘧啶（甲基胞嘧啶（5-5-methylcytosinemethylcytosine, m5C, m5C）胞嘧啶胞嘧啶5-甲基胞嘧啶甲基胞嘧啶NH2NH2NN NNOONH2NH2NN NNOOCH3CH3CH3CH3DNA甲基化酶甲基化酶 哺乳动物细胞整体的哺乳动物细胞整体的DNA甲基化甲基化形式至少有形式至少有3种种DNMT相互作用后形成。相互作用后形成。人类中最常见的人类中最常见的DNMT可分为两类包可分为两类包括从头合成甲基化（从头甲基化括从头合成甲基化
71、（从头甲基化de novo methylation）的）的DNMT3a、DNMT3b与维持与维持DNA甲基化的甲基化的DNMT1。 从从头头甲甲基基化化是是在在有有甲甲基基化化的的DNA双双链链上上进进行行甲甲基基化化。主主要要发发生生在在受受精精后后去去甲甲基基化化至至植植入入后后需需要要重重新新甲甲基基化化的的胚胚胎胎细细胞胞中。中。 而维持而维持DNADNA甲基化主要与复制后形成的甲基化主要与复制后形成的半甲基化半甲基化DNADNA发生反应，根据亲本链的发生反应，根据亲本链的甲基位点在复制链对称回文结构相应的甲基位点在复制链对称回文结构相应的胞嘧啶上进行甲基化。胞嘧啶上进行甲基化。 这样
72、就获得了与亲本这样就获得了与亲本DNADNA完全相同的甲完全相同的甲基化形式。基化形式。 最最 近近 发发 现现 人人 类类 DNMT3a和和DNMT3b基基因因的的表表达达在在几几种种肿肿瘤瘤细细胞胞株株中中升升高高，提提示示这这些些基基因因编编码码的的蛋蛋白白质质可可能能参参与与肿肿瘤瘤形形成成过过程程中中抑抑癌癌基基因因的的从从头头甲基化。甲基化。 CpG甲基化甲基化 人类基因的三分之一由散在的重复人类基因的三分之一由散在的重复DNA片段组成，这些片段组成，这些DNA片段中又有许多片段中又有许多CpG二二核苷酸聚集，这称为核苷酸聚集，这称为CpG岛，它们具有潜在岛，它们具有潜在的转录活性
73、，当的转录活性，当DNA甲基化异常是在甲基化异常是在CpG岛岛位与基因位与基因5端时，则与基因的活性有关（如端时，则与基因的活性有关（如许多抑癌基因许多抑癌基因5端均存在端均存在CpG岛并受甲基化调岛并受甲基化调控）。控）。DNA甲基化的改变通过对染色体构形甲基化的改变通过对染色体构形及其结构的影响来影响着肿瘤的发生发展。及其结构的影响来影响着肿瘤的发生发展。 1.CpG岛岛 DNA甲甲基基化化只只发发生生在在位位于于CpG二二核核苷苷酸酸中中鸟鸟苷苷5侧侧的的胞胞嘧嘧啶啶碱碱基基处处。这这种种CpG二核苷酸在基因组中分布不均：二核苷酸在基因组中分布不均：基因组的大部分相当缺少基因组的大部分相
74、当缺少CpG，这种现象称这种现象称为为CpG抑制。抑制。约约1%的基因组是由的基因组是由CpG丰富的区组成的丰富的区组成的-CpG岛。岛。CpG岛特征：岛特征： CpG岛岛为为0.5kb4kb长长度度的的短短区区，并与管家基因有关。并与管家基因有关。 CpG岛岛位位于于基基因因组组中中约约50%60%基基因因的的近近侧侧启启动动子子区区。也也有有位位于于基基因因的的5编码区或位于下游的内含子中。编码区或位于下游的内含子中。CpG岛特征：岛特征：CpG岛岛总总是是未未甲甲基基化化的的，但但在在癌癌细细胞胞中中这这些些启启动动子子区区常常甲甲基基化化过过度度并并已已成成为为在在肿肿瘤瘤中中发发生生
75、的的最最明明确确的的基基因因外外变变化化，同同时时在在每每种种类类型型的的肿肿瘤瘤中中均均被被发发现。并与抑癌基因的沉默有关。现。并与抑癌基因的沉默有关。CpG岛岛的的从从头头甲甲基基化化是是在在肿肿瘤瘤形形成成过过程程中中的的关关键键事事件件。它它们们甚甚至至可可能能比比经经典典的的抑抑癌癌基基因因在在人人癌癌中中因因突突变变而而失失活活更常见。更常见。 总总之之，DNA甲甲基基化化参参与与胚胚胎胎发发育育、衰衰老老、肿肿瘤瘤发发生生等等诸诸多多生生理理和和病病理理过过程程，是基因表达调控的重要方式之一。是基因表达调控的重要方式之一。 2.CpG甲基化突变热点与肿瘤甲基化突变热点与肿瘤 1）
76、 CpG甲基化突变甲基化突变 CpGCpG位点是人类胚胎期基因突变的热点部位。位点是人类胚胎期基因突变的热点部位。位点是人类胚胎期基因突变的热点部位。位点是人类胚胎期基因突变的热点部位。CpGCpG位位位位点点点点也也也也是是是是肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤中中中中癌癌癌癌基基基基因因因因和和和和抑抑抑抑癌癌癌癌基基基基因因因因突突突突变变变变的的的的热热热热点部位。点部位。点部位。点部位。正正正正常常常常情情情情况况况况下下下下，随随随随着着着着物物物物种种种种的的的的进进进进化化化化，基基基基因因因因组组组组中中中中的的的的C C不不不不断断断断发发发发生生生生脱脱脱脱氨氨氨氨基基基基转转转转换换换换
77、成成成成尿尿尿尿嘧嘧嘧嘧啶啶啶啶（U U），再再再再被被被被U U糖糖糖糖苷苷苷苷酶酶酶酶切除修复成切除修复成切除修复成切除修复成T T。基基基基因因因因组组组组中中中中55甲甲甲甲基基基基胞胞胞胞嘧嘧嘧嘧啶啶啶啶（5 5MeMeC C，MM）更更更更易易易易脱脱脱脱氨氨氨氨基基基基直直直直接接接接转转转转换换换换成成成成T, T, 使使使使C CT T（错错错错配配配配为为为为G GA A）的的的的转换延续发生转换延续发生转换延续发生转换延续发生。 结结果果：使使G+C含含量量下下降降，实实际际上上可可以以理理解解为为C比比率率减减少少或或CT转转换换增增加加。在在基基因因组组广广大大区区域
78、域CpG位位点点密密度度大大幅幅度度下降的现象称为下降的现象称为CpG抑制。抑制。 非非甲甲基基化化C也也可可以以脱脱氨氨基基转转换换为为U，但但DNA需需要要经经过过两两次次复复制制周周期期后后，C才才能能突突变变为为T。 C变变为为T的的速速率率低低于于5mC突突变变为为T的的速速率率。具体原因为：具体原因为： 5mC能能自自发发脱脱氨氨基基形形成成胸胸腺腺嘧嘧啶啶速速率率高高于于非非甲甲基基化化胞胞嘧嘧啶啶转转变变为为尿尿嘧嘧啶啶的的速速率率，为为1040倍。倍。 5mC和和C自自发发脱脱氨氨基基分分别别形形成成TG 错错配配和和UG 错配。错配。 又又因因为为U不不是是DNA的的正正常
79、常成成分分，UG 错错配配易易被被UDNA糖糖基基化化酶酶识识别别而而被被切切除除，再再经经DNA聚聚合合酶酶修修复复使使UG错错配恢复为配恢复为CG配对。配对。 而而TG 错错配配不不易易被被TDNA糖糖基基化化酶切除因而发生酶切除因而发生CT突变。突变。 DNA复复制制后后产产生生少少量量TGTA的的错错误误修复，使原来的修复，使原来的CG复制成复制成TA 。 DNA甲甲基基转转移移酶酶1（DNMT1）具具有有酶酶促促5mC或或C转转变变为为T的的作作用用，也也增增加加了了CT突变。突变。突突突突变变变变可可可可能能能能涉涉涉涉及及及及到到到到甲甲甲甲基基基基胞胞胞胞嘧嘧嘧嘧啶啶啶啶脱脱脱
80、脱氨氨氨氨基基基基以以以以外外外外的的的的机机机机制制制制，在肿瘤中，在肿瘤中，在肿瘤中，在肿瘤中，CpGCpG位点突变主要是位点突变主要是位点突变主要是位点突变主要是CT CT 颠换。颠换。颠换。颠换。总之，总之，CpG突变的方式是多种：突变的方式是多种：甲甲甲甲基基基基化化化化修修修修饰饰饰饰的的的的相相相相关关关关序序序序列列列列因因因因外外外外源源源源性性性性致致致致癌癌癌癌剂剂剂剂的的的的不不不不同同同同而而而而发发发发生生生生不不不不同同同同的的的的突突突突变变变变，而而而而且且且且外外外外源源源源性性性性致致致致癌癌癌癌剂剂剂剂与与与与DNADNA形形形形成成成成的加合物的不同异
81、构体亦产生不同的突变。的加合物的不同异构体亦产生不同的突变。的加合物的不同异构体亦产生不同的突变。的加合物的不同异构体亦产生不同的突变。CpGCpG位位位位点点点点胞胞胞胞嘧嘧嘧嘧啶啶啶啶甲甲甲甲基基基基化化化化大大大大大大大大增增增增加加加加了了了了鸟鸟鸟鸟嘌嘌嘌嘌呤呤呤呤被被被被大大大大量量量量化学物质致烷基化作用。化学物质致烷基化作用。化学物质致烷基化作用。化学物质致烷基化作用。 化化化化学学学学物物物物质质质质诱诱诱诱导导导导产产产产生生生生的的的的CpGCpG位位位位点点点点的的的的损损损损伤伤伤伤要要要要比比比比其其其其他他他他部部部部位的损伤修复慢。位的损伤修复慢。位的损伤修复慢
82、。位的损伤修复慢。 因此，甲基化了的因此，甲基化了的CpG位点的各种损位点的各种损 伤因素可能是人类肿瘤中突变产生的主要伤因素可能是人类肿瘤中突变产生的主要 诱因，这并不排除在诱因，这并不排除在CpG位点形成的加合位点形成的加合 物较其他序列处形成的加合物具有较高的物较其他序列处形成的加合物具有较高的 致突变的可能。致突变的可能。 所以认为所以认为CpG位点是个突变的位点是个突变的 热点部位，且热点部位，且CpG位点的甲基化增高位点的甲基化增高 促进了突变的发生。当这些突变积累促进了突变的发生。当这些突变积累 到一定的程度，即发生细胞的突变。到一定的程度，即发生细胞的突变。 在在多多种种类类型
83、型肿肿瘤瘤中中，常常有有比比正正常常组组织织较较低低的的基基因因组组m5C含含量量，如如结结肠肠癌癌的的m5C水水平平低低于于腺腺瘤瘤性性息息肉肉，而而两两者者均均低低于于正正常常结肠组织。结肠组织。 因因此此，在在癌癌中中，这这种种高高频频率率的的基基因因组组甲甲基基化化低低下下，提提示示它它可可能能授授予予肿肿瘤瘤生生成成中中的选择性生长优势。的选择性生长优势。 DNA甲甲基基化化过过度度也也可可以以是是甲甲基基化化低低下下的的结结果果，甲甲基基化化低低下下可可以以引引起起代代偿偿性性从从头甲基化反应。头甲基化反应。 由由CpG岛岛甲甲基基化化过过度度而而灭灭活活的的抑抑癌癌基基因因有若干
84、重要特征：有若干重要特征： 在在启启动动子子区区正正常常存存在在的的未未甲甲基基化化的的CpG岛岛发生密集的甲基化。发生密集的甲基化。 在肿瘤中缺少编码区的突变。在肿瘤中缺少编码区的突变。 在肿瘤中缺少基因特异的转录物。在肿瘤中缺少基因特异的转录物。 用用DNMT抑抑制制剂剂（5偶偶氮氮胞胞嘧嘧啶啶）可可重重新激活沉默的基因。新激活沉默的基因。 由由甲甲基基化化过过度度而而丧丧失失的的基基因因功功能能可可与与基基因因突变性失活的相比较。突变性失活的相比较。2） DNA甲基化与肿瘤甲基化与肿瘤 各种突变引起甲基化位点丢失。各种突变引起甲基化位点丢失。 肿瘤细胞肿瘤细胞DNA普遍低甲基化普遍低甲基
85、化其原因其原因:DNA烷烷基基群群粘粘合合引引起起甲甲基基化化位位点点空空间间排列阻断。排列阻断。 化化学学致致癌癌剂剂与与DNA形形成成加加合合物物妨妨碍碍了了甲甲基基化化转转移移酶酶靠靠近近和和识识别别甲甲基基化化位位点点使使DNA接受甲基的能力大大下降。接受甲基的能力大大下降。 化化学学致致癌癌剂剂与与酶酶分分子子结结合合从从而而抑抑制制了了DNA甲基转移酶的活性。甲基转移酶的活性。 致致癌癌剂剂在在体体外外代代谢谢时时形形成成甲甲基基化化酶酶底底物物S腺腺苷苷甲甲硫硫氨氨酸酸的的竞竞争争性性抑抑制制可可干干扰扰甲基化反应。甲基化反应。 甲基供体分子的丢失。甲基供体分子的丢失。 肿肿瘤瘤
86、该该种种现现象象被被认认为为DNA低低甲甲基基化化在在肿瘤细胞中广泛存在。肿瘤细胞中广泛存在。 肿瘤细胞肿瘤细胞DNA区域性高甲基化区域性高甲基化 其形成原因尚不清楚，研究显示：其形成原因尚不清楚，研究显示： 肿瘤细胞株的酶活性是正常细胞株的肿瘤细胞株的酶活性是正常细胞株的4 3000倍，此后又发现在结构癌等多种肿瘤倍，此后又发现在结构癌等多种肿瘤 甲基转移酶活性不仅增加，且甲基转移酶活性不仅增加，且mRNA表达也表达也 较正常组织明显增高。较正常组织明显增高。 只只有有肿肿瘤瘤细细胞胞株株才才具具有有重重新新甲甲基基化化酶活性酶活性 认为抑癌基因的高甲基化主要是由于甲认为抑癌基因的高甲基化主
87、要是由于甲 基化酶活性增高的结果。应用基化酶活性增高的结果。应用DNA甲基化酶甲基化酶 抑制剂抑制剂5-脱氧杂氮胞苷可降低众多受抑基因脱氧杂氮胞苷可降低众多受抑基因 如如Rb、VHL、WT3、P16、P15等的甲基化，等的甲基化，并使基因重新表达。肿瘤的恶性表型也不同并使基因重新表达。肿瘤的恶性表型也不同 程度的发生逆转。程度的发生逆转。 DNA甲甲基基转转移移酶酶还还可可以以促促进进甲甲基基化化的的胞胞嘧嘧啶啶脱脱氨氨基基作作用用，引引起起CT的的转转换换突突变变。特特别别在在微微卫卫星星不不稳稳定定的的DNA中作用更突出。中作用更突出。 因因此此，高高的的DNA甲甲基基转转移移酶酶及及其其
88、活活性性通通过过DNA高高甲甲基基化化和和致致突突变变二二种种机机制制参与肿瘤的发生。参与肿瘤的发生。 异异常常的的启启动动子子甲甲基基化化与与基基因因功功能能的的丧丧失失有有关关，它它们们像像基基因因突突变变一一样样也也能给肿瘤细胞提供选择性生长优势。能给肿瘤细胞提供选择性生长优势。 基基因因外外基基因因沉沉默默能能在在肿肿瘤瘤进进展展过过程程中中诱诱发发突突变变，如如：MGMT（O6甲甲基基鸟鸟嘌嘌呤呤DNA甲甲基基转转移移酶酶）是是一一种种与与结结肠肠癌癌，肺肺癌癌及及淋淋巴巴瘤瘤中中启启动动子子甲甲基基化化有有关关沉沉默默的的DNA修修复复基基因因，其其蛋蛋白白产产物物能能从从DNA中
89、中除除去去由由致致癌癌剂剂诱诱发发的的O6甲甲基基鸟鸟嘌嘌呤呤加加合合物物。它它如如果果留留着着未未能能被被修修复复的的话话，会会导导致致GA 转转变变。有有沉沉默默MGMT等等位位基基因因的的肿肿瘤瘤会会诱诱发发关关键键基基因因的的突突变变TP53及及KRAS，这这种种启启动动子子甲甲基基化化过过度度可可以以在在尚尚未未含含有有基基因因突突变变的的癌癌前前息息肉肉病病变变中中出出现现，先先于于基基因因变化而发生。变化而发生。 而而且且这这类类基基因因外外变变化化能能在在病病人人的的表表面面上上似似乎乎正正常常的的组组织织和和癌癌前前病病变变中中出出现现。如如MCH1（DNA错错配配修修复复基
90、基因因的的一一种种）常常在在伴伴有有微微卫卫星星不不稳稳定定性性（MS1）的的散散发发型型结结肠肠癌癌和和子子宫宫内内膜膜癌癌中中甲甲基基化化过过度度，而而这这种种在在MCH1的的5区区甲甲基基化化变变化化的的增增加加可可在在病病人人表表面面上上似似乎乎正正常常的的结结肠肠上上皮皮和和子子宫宫内内膜膜的癌前增殖病变中观察到。的癌前增殖病变中观察到。 因因此此，基基因因中中的的基基因因外外表表型型遗遗传传改改变在有些癌症中是早期的致癌变化。变在有些癌症中是早期的致癌变化。 检检测测这这些些变变化化有有助助于于通通过过饮饮食食改改变变或干预来防癌。或干预来防癌。 用用甲甲基基化化检检测测用用来来预
91、预测测一一个个体体的的癌癌症易感性并对其采取预防措施。症易感性并对其采取预防措施。 （二）、表遗传参与化学致癌作用的主要机制（二）、表遗传参与化学致癌作用的主要机制 研研究究表表明明：某某些些化化学学致致癌癌物物的的致致癌癌作作用用是是通通过过DNA甲甲基基化化。如如：苯苯己己妥妥钠钠可可引引起起敏感敏感BLC3F/肝内细胞甲基化水平肝内细胞甲基化水平 (可逆可逆)不引起不敏感不引起不敏感C57BL6细胞甲基化的改变细胞甲基化的改变 1.1.非遗传化学致癌物非遗传化学致癌物 香烟雾凝聚物（香烟雾凝聚物（CSC）二甲基苯并蒽（二甲基苯并蒽（DMBA）GC区甲基化明显改变区甲基化明显改变三氯乙烯三
92、氯乙烯（TCE）二氯乙酸二氯乙酸（DCA）三氯乙酸三氯乙酸（TCA）cjuncmyc能改变特能改变特定基因甲定基因甲基化状态基化状态：mRNA蛋蛋白表达白表达 表表明明：某某些些致致癌癌性性化化学学DNA甲甲基基化化的的改改变变在在不不同同鼠鼠系系中中变变化化程程度度的的差差异异反反映了它们对致癌物的敏感性不同。映了它们对致癌物的敏感性不同。 因因此此，并并不不是是所所有有的的非非遗遗传传毒毒性性致致癌癌物物都都是是通通过过干干扰扰DNA甲甲基基化化而而产产生生其其作用。作用。 准准确确些些说说：很很可可能能直直接接干干扰扰表表遗遗传传状状态态，可可能能是是某某些些非非遗遗传传毒毒性性致致癌癌
93、物物作作用机制的主要特征。用机制的主要特征。 2.2.金属金属 如：如： 有有毒毒金金属属的的致致癌癌作作用用主主要要是是通通过过全全面面的的靶向干扰靶向干扰DNA甲基化的介导甲基化的介导 致癌作用致癌作用镉镉大鼠肝细胞株大鼠肝细胞株DNA高甲基化高甲基化大鼠肝细胞株大鼠肝细胞株DNA低甲基化低甲基化砷砷DNA甲基甲基化的改变化的改变镍镍基因表达的基因表达的改变改变基因沉默基因沉默慢性慢性大鼠肝细胞大鼠肝细胞TRL1215基因组广泛甲基化基因组广泛甲基化20周周1周周基因沉默的原因：基因沉默的原因：DNA甲基化甲基化均与基因沉默有关均与基因沉默有关该基因编码区该基因编码区旁侧区旁侧区异染色质异
94、染色质DNA高甲基化高甲基化即：染色质的高度密集状态即：染色质的高度密集状态 DNADNA模型重建（模型重建（模型重建（模型重建（remodellingremodelling）酶酶酶酶 此酶利用此酶利用ATP水解产生的能量重建染色质结构水解产生的能量重建染色质结构 组蛋白乙酰基转移酶（组蛋白乙酰基转移酶（组蛋白乙酰基转移酶（组蛋白乙酰基转移酶（HATsHATs） 组蛋白脱乙酰基酶组蛋白脱乙酰基酶组蛋白脱乙酰基酶组蛋白脱乙酰基酶 此酶对组蛋白的蛋白成分中赖氨酸残基进行乙酰此酶对组蛋白的蛋白成分中赖氨酸残基进行乙酰化或去乙酰化。化或去乙酰化。 组蛋白甲基转移酶（组蛋白甲基转移酶（组蛋白甲基转移酶（
95、组蛋白甲基转移酶（HMTsHMTs） 此酶使组蛋白的赖氨酸和赖氨酸的残基甲基化。此酶使组蛋白的赖氨酸和赖氨酸的残基甲基化。 3.化学致癌物干扰化学致癌物干扰DNA甲基化与表遗传甲基化与表遗传 1）直接抑制酶的活性而干扰）直接抑制酶的活性而干扰DNA甲基化甲基化 镍镍暴暴露露细细胞胞系系中中基基因因组组蛋蛋白白H3和和H4乙乙酰酰化化减减少少，镍镍在在体体外外抑抑制制GCn55PHAT酶酶的的活活性性，以以及及引引起起在在体体内内组组蛋蛋白白H4中中特特定定的的赖赖氨氨酸酸残残基基乙乙酰酰化化的的明明显显降低。降低。在建立和维持在建立和维持在建立和维持在建立和维持DNADNA甲基化模式以及表甲基
96、化模式以及表甲基化模式以及表甲基化模式以及表遗传状态中遗传状态中遗传状态中遗传状态中起至关重要起至关重要起至关重要起至关重要的作用。的作用。的作用。的作用。上述四种酶上述四种酶上述四种酶上述四种酶DNADNA甲基转移酶甲基转移酶甲基转移酶甲基转移酶如：如：如：如： 因此，很可能致癌性化学物和金属是通过直接因此，很可能致癌性化学物和金属是通过直接因此，很可能致癌性化学物和金属是通过直接因此，很可能致癌性化学物和金属是通过直接抑制表遗传信息与传递所需这些酶的活性而干扰抑制表遗传信息与传递所需这些酶的活性而干扰抑制表遗传信息与传递所需这些酶的活性而干扰抑制表遗传信息与传递所需这些酶的活性而干扰DNA
97、DNA甲基化。甲基化。甲基化。甲基化。 可因同时注射甲硫氨酸而得到预防。可因同时注射甲硫氨酸而得到预防。 提示：这些化合物可能大量消耗细胞的提示：这些化合物可能大量消耗细胞的SAM而导致低甲基化。而导致低甲基化。 2）影响代谢途径干扰）影响代谢途径干扰DNA甲基化甲基化 体内甲基的主要供体体内甲基的主要供体体内甲基的主要供体体内甲基的主要供体S S腺苷甲硫氨酸（腺苷甲硫氨酸（腺苷甲硫氨酸（腺苷甲硫氨酸（SAMSAM）的合成的合成的合成的合成由肝致癌物由肝致癌物由肝致癌物由肝致癌物TCETCEDCADCATCATCA引起低甲基化及诱导引起低甲基化及诱导引起低甲基化及诱导引起低甲基化及诱导c cj
98、unjunc cmycmyc表达表达表达表达 导致导致3）甲基化供体对）甲基化供体对DNA甲基化的影响甲基化的影响 研究证明，饮食与营养状况对肝及其它脏器研究证明，饮食与营养状况对肝及其它脏器的表遗传程序（的表遗传程序（programming）有明显的影响：有明显的影响： 当饮食中含有的甲基供体分子当饮食中含有的甲基供体分子当饮食中含有的甲基供体分子当饮食中含有的甲基供体分子胆碱胆碱胆碱胆碱蛋氨酸蛋氨酸蛋氨酸蛋氨酸( (甲硫氨酸甲硫氨酸甲硫氨酸甲硫氨酸) )不会引起整个基因不会引起整个基因不会引起整个基因不会引起整个基因组组组组DNADNA低甲基化低甲基化低甲基化低甲基化氨基酸氨基酸氨基酸氨基
99、酸维生素维生素维生素维生素叶酸叶酸叶酸叶酸维生素维生素维生素维生素B12B12 表遗传改变与细胞转化有关表遗传改变与细胞转化有关 若若饮饮食食中中不不含含甲甲基基氨氨基基酸酸，则则大大鼠鼠肝肝内的甲基化胞嘧啶内的甲基化胞嘧啶含量明显降低含量明显降低如：如：饲料缺乏胆碱饲料缺乏胆碱 肝肿瘤的发病率较高肝肿瘤的发病率较高 因肝内特异性的甲硫氨酸腺苷转移酶基因肝内特异性的甲硫氨酸腺苷转移酶基因（因（MAT1A）失活所致失活所致 广泛的肝损伤。广泛的肝损伤。4）致癌物通过激活核受体途径而改变染色质结致癌物通过激活核受体途径而改变染色质结构，产生表遗传致癌作用。构，产生表遗传致癌作用。 所研究结果表明：
100、膳食中参与合成所研究结果表明：膳食中参与合成SAM的氨基酸不足的氨基酸不足DNA的甲基化水平的甲基化水平产生有害作用产生有害作用降低降低 表遗传机制也为某些种类发育毒物作用表遗传机制也为某些种类发育毒物作用机制打下基础。机制打下基础。DNA甲基化改变在哺乳类胚甲基化改变在哺乳类胚胎发育过程中起重要作用。胎发育过程中起重要作用。若在哺乳类发育若在哺乳类发育的关键时期暴露于外来化合物会的关键时期暴露于外来化合物会4.雌激素类非遗传毒物致癌雌激素类非遗传毒物致癌 引起引起DNA甲基化持久的可遗传的改变甲基化持久的可遗传的改变基因基因调控的改变调控的改变导致有害的生物学作用导致有害的生物学作用如：如：
101、雌激素应答基因启动子的雌激素应答基因启动子的DNA甲基化甲基化二乙基己烯雌酚（二乙基己烯雌酚（DES）作用于啮齿类动物（围产期）作用于啮齿类动物（围产期）基因表达的持久性改变基因表达的持久性改变暴露细胞的类型改变暴露细胞的类型改变导致导致雌激素受体控制下的某些基因雌激素受体控制下的某些基因雌激素受体控制下的某些基因雌激素受体控制下的某些基因 该种变化的基因表达模式可通过发育维持该种变化的基因表达模式可通过发育维持到成年。到成年。 新生鼠新生鼠新生鼠新生鼠 + DES+ DES（含苯黄酮）含苯黄酮）含苯黄酮）含苯黄酮）( (乳铁传递蛋白、乳铁传递蛋白、乳铁传递蛋白、乳铁传递蛋白、EGFEGF、c
102、-fosc-fos、c-junc-jun、c-mycc-myc持久性基因改变（上调或下调）持久性基因改变（上调或下调）持久性基因改变（上调或下调）持久性基因改变（上调或下调）DNADNA甲基化甲基化甲基化甲基化 关键问题：关键问题：何种表遗传改变（以及相关的何种表遗传改变（以及相关的基因表达的改变）使暴露于基因表达的改变）使暴露于DES的新生小鼠在的新生小鼠在以后的生命期中产生癌。以后的生命期中产生癌。新生鼠雄性新生鼠雄性新生鼠雄性新生鼠雄性雌激素类化合物雌激素类化合物雌激素类化合物雌激素类化合物若出生前若出生前若出生前若出生前+ +DESDES发现在核糖体发现在核糖体发现在核糖体发现在核糖体
103、DNADNA序列中序列中序列中序列中有大量的有大量的有大量的有大量的DNADNA甲基化甲基化甲基化甲基化+ +生殖组织永久性基因改变，生殖组织永久性基因改变，生殖组织永久性基因改变，生殖组织永久性基因改变，但未发现但未发现但未发现但未发现DNADNA甲基化甲基化甲基化甲基化导致导致导致导致小鼠实验提示：小鼠实验提示：小鼠实验提示：小鼠实验提示：5.化学物诱发的表遗传改变能否传给后代化学物诱发的表遗传改变能否传给后代 暴露于暴露于暴露于暴露于DESDES发育早期发育早期发育早期发育早期胎儿期胎儿期胎儿期胎儿期新生儿期新生儿期新生儿期新生儿期 此种传代效应可能是由稳定的此种传代效应可能是由稳定的此
104、种传代效应可能是由稳定的此种传代效应可能是由稳定的DESDES引起的特定基引起的特定基引起的特定基引起的特定基因位点的因位点的因位点的因位点的DNADNA甲基化所介导的。甲基化所介导的。甲基化所介导的。甲基化所介导的。产生有害作用产生有害作用产生有害作用产生有害作用传给下一代传给下一代传给下一代传给下一代雌鼠雌鼠雌鼠雌鼠类似瘤发类似瘤发类似瘤发类似瘤发生率上升生率上升生率上升生率上升雄性后代雄性后代雄性后代雄性后代子宫瘤发子宫瘤发子宫瘤发子宫瘤发生率上升生率上升生率上升生率上升雌性后代雌性后代雌性后代雌性后代 综综上上所所述述，环环境境化化学学物物是是否否能能发发生生在在动动物物与与人人类类中中引引起起长长期期的的稳稳定定的的代代间间表表型型改改变变，对对后后代代的的作作用用需需要要进进一一步步研研究究加加以确定。以确定。 nThe end.
