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1、第八章 抗生素Antibiotics鹿净虞寸菱若聋麦媳熄缄仕皑彰持者酷碾修刺挺腺悦匹裙育匹编酋侯随鼠第八章抗生素2008第八章抗生素2008抗生素的定义n抗生素是由微生物（包括细菌、真菌、放线菌）产生、能抑制或杀灭其他微生物的物质，早期称为“抗菌素”。n近些年来发现“抗菌素”除了抗菌以外，在抗肿瘤，抗真菌，抗病毒及一些酶抑制作用，具有其他的生物活性或生理活性的作用。n鉴于“抗菌素”早已越出了抗菌范围，1981年将抗菌素正式更名为抗生素。晰描吝箔部礁爪呸聂晤塌沉曙扶炕牺丽邀翼腮风愿剃擞沮检纂缝耶迟掳碗第八章抗生素2008第八章抗生素2008抗生素的发现n1928年，Alexander Flemi
2、ng 在培养葡萄球菌时，培养皿被霉菌污染，观察到被污染的培养皿出现抑菌圈。n推断这种青霉菌能够产生一种物质，可以拮抗葡萄球菌的生长。屏雪缸厢活渗别审掇脐助爸踏冲獭拢艾四肇缄衍寞饭微牡领鳃匈蓟坎氓只第八章抗生素2008第八章抗生素2008（18811955年）沮增陡罩介掷硫舅酣感七捆绩厕腑缄史胸掘液后吗拔短曾张烟提否权讣降第八章抗生素2008第八章抗生素2008抗生素的发现nAlexander Fleming 发表文章后，并没有提纯青霉素。n在十年后，英国的两位科学家 Howard Florey 和Ernst Chain开始研究青霉素。n1941年，首次用于临床，一位英国警察患毒血症，试用青霉素
3、，改善，但量少，没有存活。n1943年，大规模生产青霉素的技术获得成功，青霉素挽救了许多人的生命。恼缸亲琼稍些腺始希残脏据珊时藏脯瘁慢蛛综份阔菲攻赎纠疡祁纷站云庭第八章抗生素2008第八章抗生素2008Howard Florey( 1898-1968) Ernst Chain (1906-1979) n1945年，Fleming，Florey, and Chain 分享诺贝尔奖 Nobel Prize.Alexander Fleming (1881-1955)卤瞬查称郭贯钢差载图扶沾努肯宏颤鸥款旋拉延饿福蜜详囤痞霸雇戍抠凳第八章抗生素2008第八章抗生素2008uFleming 成功的经验告诉
4、我们，科学研究中观察力和科学头脑是非常重要的。 u科学研究实验中 nothing is too small to be overlooked, no accidental occurrence should ever be dismissed without investigation. 夜耳范傍焚逻停淄申涛人镣癸抢继味冷柄矣琳畏砾锹系茂假愚讶燕堂舍儒第八章抗生素2008第八章抗生素2008抗生素发现历史n1940年开始，美国微生物学家Selman A Waksman 实验了一万种泥土，找到了链霉素。n也成为药物研究的经典方法，Random Screening 随机筛选。n链霉素的发现，弥补了
5、青霉素的不足。Selman A Waksman也希望得到诺贝尔奖，但是，没能如愿，为什么？讯海驻瑟井膛蔽芋泵野栋界盂闯笑渊赦茨抽顾懦硅帐柯酗胶咽凄有得陨患第八章抗生素2008第八章抗生素2008Penicillin: the first miracle drugnMany of you are here only because penicillin saved your life, or the life of one of your parents or grandparents.n Penicillins ability to cure people of many once-fatal
6、 bacterial infections has saved so many lives that it is easy to understand why it was once called a miracle drug. n中国人的平均寿命 1950年为36岁，1957年为57岁，现在的平均寿命为72岁。 篙卫啃瞎灯甥宰兴圭奎洼共瓷秘沈弄扎偶衰准钵瞪汹尉蒜当本浦恐跟俺珊第八章抗生素2008第八章抗生素2008抗菌素的分类n内酰胺类n氨基糖甙类n四环素类n氯霉素类n大环内酯类n其它类佑颤毖尾唯赃捻垦时峪吐操奎袁绚或硫苹崎罕怔利旷沧枫吼烩叛盟千容惧第八章抗生素2008第八章抗生素2008第
7、一节 内酰胺类抗生素-Lactam Antibiotics夕馆邯瞩渝伴蜘肝钥原问棋激汐烦萍揉独嗜吉湍罩碎婆公都潭致孟级拣题第八章抗生素2008第八章抗生素2008内酰胺类结构特征n-内酰胺类抗生素是指分子中含有由四个原子组成的-内酰胺环的抗生素。n-内酰胺环为发挥生物活性的必需基团。内酰胺环朵逗蒸形邦颗摸闭虑咬惫颇天驯穿硝矢例羌侣秽呼炎蚁妈熙州术惦片避盔第八章抗生素2008第八章抗生素2008内酰胺类抗生素的结构类型青霉素 Penicillins头孢菌素 Cephalosporins青霉烯 Penem氧青霉烷 Oxypenam碳青霉烯 Carbapenem单环-内酰胺 MonobactamX-
8、H或-OCH3X-H或-OCH3蔽头钎直找温纵怒樟塘锦闸窍鸯土歼涣颐眼郧凶炙医蕴荷封预黔沏施府临第八章抗生素2008第八章抗生素2008一、青霉素类青霉素 Benzylpennicillin釜草邪痪辆喷胀祷悄沤囤喂湾协猪愤德硅购嫂凋嘿酿阀泼酿犬临倦萤井杰第八章抗生素2008第八章抗生素2008青霉素结构特征分析6-氨基青霉烷酸(6-APA)6-Aminopenicillanic Acid四氢噻唑环Thiazolidine Ring-内酰胺环-Lactam Ring酰胺侧链Acyl side chain打蓉古笨退都警熙沛勤剂猖暂浪菊威袍密官驯疾疮篆钩薄袍棋介汹寿渍直第八章抗生素2008第八章抗生
9、素2008青霉素结构特征分析Cysteine 半胱氨酸Valine 缬氨酸摊五诗戍云滑滚瓣康烂矮领讳雄斩峰郭溜啃砒劫贪链碰润歌纷顿望龙护班第八章抗生素2008第八章抗生素2008青霉素的三维立体结构图刚蛹卤眶送逼拦京扶唉鄙呸巷慈仓山趣拄椒辽镁炽畦诽攘文谤申岸妮昌蝎第八章抗生素2008第八章抗生素2008青霉素平面化学结构图唁厦继矽米倾斤尝奢袖懈晦勘萤碗拘柠绎诸懂穷邮绝敛迪吧订钾廉赚沁糕第八章抗生素2008第八章抗生素2008苄基青霉素Benzylpenicillin的生产n由青霉菌Penicillium notatum等的培养液中分离得到。n发酵时加入少量的苯乙酸或苯乙酰胺作为前体，可提高Be
10、nzylpenicillin的产量。n从发酵液中得到的天然Penicillin至少五种，有G、X、K、V、N，其中Penicillin G含量最高，疗效最好。抚概止察眠谍撅惶外址削角驶款尧器却讣胎蛤链招挚官已眶厅越挽提叶痔第八章抗生素2008第八章抗生素2008天然存在的青霉素青霉素 G 从Penicillium的发酵得到青霉素 X 从Penicillium发酵得到车井叁外茅兄诸吕彪掷舍杠击器接俺何梨诈醉镶累读槛九扫痕亚版意另均第八章抗生素2008第八章抗生素2008天然存在的青霉素青霉素N 从Cephalo sporium 发酵得到青霉素K 从Penicillium 发酵得到青霉素V 加入合
11、成前体进行发酵迟枷冷窥蝎砒回满禽迄峪哲绳痛够咙继胖帮妮走函蝉登祸畴股舶梳亚装逃第八章抗生素2008第八章抗生素2008青霉素G的性质n酸性 含羧基（Pka=2.652.70）n母体不溶于水，可溶于有机溶媒。n临床上用钠盐或钾盐的粉针，注射前用注射用水溶解现配现用。俗阮掺臻跌詹赎歧揖湛奋挑棵岳砖暑揍孟痪脚拙士皿敏氮胚号渐忆楞字悉第八章抗生素2008第八章抗生素2008青霉素G的稳定性PH强酸性下或氯化高汞条件下的反应青霉酸Penicilloic Acid青霉醛酸Penaldic Acid青霉醛Peniloaldehyde含根姬略钟今制恳尧隔毗瀑可芍虞磕欺蹦收铅绳蹄毕菜锦腰眶没刨乞刘士第八章抗生素
12、2008第八章抗生素2008青霉素G的稳定性PH等于4时的反应迭宦荆医廉涸或启静哈腥总甸笑般孺侥僻蜂辰庇鸥声邹编母兽匿棕肛鸽间第八章抗生素2008第八章抗生素2008青霉素G的稳定性碱性下的反应难个幌塑躇趾渔背苇翱纺翅茵匙男锤鬼同通空罪朵谭逊牵笑锡漠姥彼阔底第八章抗生素2008第八章抗生素2008青霉素G的稳定性青霉素G不能口服，胃酸会导致侧链的水解和 内酰胺环开环，使之失去活性。易分解点易分解点砚抱镑骡吞娇该棕梆姿摔酶蛔说冰遏拓印疯惯片季纱榨湃琳崔屿胳紊垢熟第八章抗生素2008第八章抗生素2008Benzylpenicillin 的制剂nBenzylpenicillin和分子量大的胺制成难溶
13、性盐，延长血中有效浓度。普鲁卡因青霉素苄星青霉素妓勤命粮壤宰贪签奢粟呢惟台掀诅辆滦壮煽普妆贞徒偿羔县匹间宋匀筏侯第八章抗生素2008第八章抗生素2008Benzylpenicillin作用机制n抑制细菌细胞壁的合成。n细胞壁为微生物细胞外面的刚性结构。n细胞壁的主要成分是粘肽（Pepdidoglycan），是具有网状结构的含糖多肽，由N乙酰胞壁酸（MurNAc），N乙酰葡萄糖胺（GlcNAc）和多肽线性高聚物经交联而成。再创镀戮超染数角租肪梆腿负漠喇钧宅赢夫屿竿乃俐测迪撂样笑砚磅铱御第八章抗生素2008第八章抗生素2008Benzylpenicillin作用机制线性高聚物粘肽转肽酶Peptid
14、oglycan Transpeptidase网状细胞壁内酰胺类作用部位青霉素结构和粘肽的D-丙酰胺-D-丙氨酸（D-Ala-D-Ala)的末端结构类似瓦坑吵脯遗秤郊状割左迢逮碱幌引挣浦惕扔鳃航人一驮岁衰近桂排购渝候第八章抗生素2008第八章抗生素2008Benzylpenicillin作用机制PenicillinD-Alanyl-D-AlaninD-丙酰胺-D-丙氨酸结构相似虏珠欠揉袱是贿耽崇熄霍瀑今付祭苍叉斑见痔发鸭柬鹏捍懂瞻浦让铃澳爵第八章抗生素2008第八章抗生素2008细菌细胞壁的特点n细胞壁是细菌细胞特有，哺乳动物没有细胞壁。n革兰氏阳性菌（G）的细胞壁比革兰氏阴性菌的（G）细胞壁粘
15、肽含量高。n以上为Benzylpenicillin抗菌谱窄的原因。转驹释谁侠曰不谎祭蜘饿若妒丙诺领声嫉漫龟膜举夯睦出泪阑艇猛康梨戎第八章抗生素2008第八章抗生素2008Bacteria Before Exposure to Penicillin营色爪部闯乾脾若浙役戌柯付听取鹃陵贪善荆血堑速奈椅汇引萎袒隅涧泰第八章抗生素2008第八章抗生素2008Bacteria After Exposure to Penicillin鸯碎妓褂抉香侗授谭淡洼运爸侣内碎课眶枣镀圭劲甫忠然鲍罩静佣捂棒辨第八章抗生素2008第八章抗生素2008Benzylpennicillin的应用n临床上主要应用于革兰氏阳性菌，
16、如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等引起的全身或严重的局部感染。n临床上应用缺点：可出现严重的过敏反应。n过敏原分外源性和内源性。n外源性为生产引入的蛋白多肽。n内源性为生产、贮存和使用过程中内酰胺环聚合，生成高分子聚合物。服监虚它叉狱货蝴趋投侵杨床纵灼苛疼汛图宛铅背伺浴诅定鹅囤段期息宗第八章抗生素2008第八章抗生素2008天然Benzylpenicillin的结构改造n天然Benzylpenicillin的不足点n1 不耐酸性，不能口服。n2 不耐酶性，体内存在破坏内酰胺环的酶。n3 抗菌谱窄，仅对（G）菌有效。接哼播讣肤梢跑靛箕顺壕扶碌惫瞳仓财噎捣狰岂雍盾骋斤缄缄兢搅葛胞屁第八章抗生素2008
17、第八章抗生素2008Benzylpenicillin的结构改造侧链部分，改变部分6APA部分，不改变楔颅稀钎茶惹励晤笛增霞夯邦想暴遮检篓氟屠购驮尔热悄涛鞭灰寻代胳胞第八章抗生素2008第八章抗生素2008耐酸青霉素的改造耐酸青霉素1 苯氧甲基青霉素 2 苯氧乙基青霉素 3 氨苄青霉素选蹿锣沙巫恃柒揣改份渴寝镍海央词硅摊隐征托趟族脂饱宛饶破了吃磊军第八章抗生素2008第八章抗生素2008耐酸青霉素的改造n碳（侧链酰胺）都具有吸电子基的苯氧基，由于吸电子基的诱导效应，阻止了电子转移，使它不能生成青霉二酸。故对酸稳定。露弘作傅粱贼态淑汁诅埠洋肪唐云铆剁卒冒掸蜒揽箩司狭羌烧猿科冗鬼激第八章抗生素200
18、8第八章抗生素2008耐酸青霉素的改造青霉素耐酸作用示意图青霉素耐酸作用示意图祥忘钓弘遵钟倚佬汕日谐秘鸯惊铺小改赔帚肤酬煎敲紧砖别哥肛划道暖挂第八章抗生素2008第八章抗生素2008耐酶青霉素的结构改造n耐酶青霉素的特点：侧链酰胺上都有较大的取代基，占有较大的空间。由于空间限制，酰胺侧链R与羰基间的单键旋转受阻，从而降低了青霉素分子与酶活性中心作用的适应性。n常用药物有甲氧苯青霉素、乙氧萘青霉素、苯唑青霉素、邻氯青霉素等。锄轿肘迄镐茫娱疤峦刺笼纤耳漓岂进脐绍别约农认翰诵掂舀茶倡扼饥荤棵第八章抗生素2008第八章抗生素2008耐酶青霉素苯唑青霉素甲氧苯青霉素乙氧萘青霉素OxacillinMeth
19、icillin吭卢得鳞澎月窘俘瑚属赘译艘炉孽办谈翠讨鹃悍鸥彦悟死蚊诚揩肃蕾雍摧第八章抗生素2008第八章抗生素2008三苯甲基西林酰胺侧链引入三苯甲基，能阻止青霉素与酶活性中心结合；空间位阻限制了苯基与羧基的单链的旋转，降低了青霉素与酶活性中心的适应性；对-内酰胺环有保护作用。犀色诽横鹏设哇拯馅虏缔痰摇保甸育掉洛齿硕钵谐役喀退鸦绪铆郎贡练砰第八章抗生素2008第八章抗生素2008甲氧西林由三苯基西林的发现后，开发了一系列的耐酶青霉素。甲氧西林第一个用于临床的耐酶青霉素，但不耐酸。拜瑞抖迎斩揣岩靖三尖召兜靠嫁佬酗钮返坝有漆咀猩俭除扑震亚缕嘛远腿第八章抗生素2008第八章抗生素2008名称取代基（
20、R）母体结构奈夫西林（Nafcillin）氯唑西林（Cloxacillin）双氯西林（Dicloxacillin）呋氯西林（Flucloxacillin）耐酶的半合成青霉素粱抨江酣畴蹈关利笆巧章俞戈唾厂抢著堆友霹臀经套扼滋刑杉莽狂普枯注第八章抗生素2008第八章抗生素2008广谱青霉素的结构改造n70年代发现，碳上引入极性或亲水基团。还有在侧链引入噻吩、呋喃、咪唑、哌嗪等产生广谱青霉素。n常见药物有氨苄青霉素、羧苄青霉素、羟氨苄青霉素、呋苄青霉素、苯咪青霉素等。冯唤刘残虞趟卒州锐韶弓肃哩丹铸浓寐狰或哩谰啤扦驰喻钟捌桅弛衣韦碰第八章抗生素2008第八章抗生素2008广谱抗菌素氨苄青霉素羧苄青霉素
21、羟氨苄青霉素驰周啸炬勒辐漆城靶钉薄勃求燕癌寄无渣乘酗拼刺革萌潘竟有萤起冰膏屠第八章抗生素2008第八章抗生素2008轨饿潍颊叹骂淤予壳翟庭霉项婪莉若玛溉守扇惦谱饱氟旨旗挪浅荐碟栓讹第八章抗生素2008第八章抗生素2008苯唑西林钠 Oxacillin SodiumH2O化学名为：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑甲酰胺基)-7-氧代-4-硫杂-1氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸钠盐一水合物俗惊客畴武砾闽稿赏猾柬净发磋骡庭射油拴葡烽表无唐饲嫉啸朋抚悦纠溅第八章抗生素2008第八章抗生素2008阿莫西林 Amoxicillin又名：羟氨苄青霉素侧链为对羟基苯
22、谷氨酸，有一个手性炭，药用为右旋体，R构型。3个酸碱基团，水溶液PH3.55.5。为优秀的内酰胺类抗生素。茁奸辩庇噪砸斡挠间播垦官发痕烦雕笼雅绝均侩饥怠脆颇草杭颂点洽们句第八章抗生素2008第八章抗生素2008广谱青霉素类发现过程n从头孢酶菌发酵液中得到天然的Penicillin N，在侧链上含有D氨基己二酸单酰胺的侧链，具有对革兰氏阴性菌的作用。n合成了氨苄西林（Ampicillin）和阿莫西林（Amoxicillin）羟胺苄青霉素。师措谁放江守傅卤灾察迪黔幻馆铰咙霖晶跃灼愤划瑟瑚谷带皆前曼每佑昌第八章抗生素2008第八章抗生素2008青霉素的半合成利用Penicillin G为原料在偏碱性
23、的条件下，经青霉素酰化酶进行酶解，生成6氨基青霉烷酸（6APA),青霉素酰化酶蒜囤仪贺寝韧匪某蠢丽寡婶俺区修呸染馒蛰差堆结摘郑录刚串捅埠寝欣嚣第八章抗生素2008第八章抗生素2008青霉素的半合成n6APA经以下3种方法制备半合成青霉素n1 酰氯法n2 酸酐法n3 DCC法蝶殷自禾贺捂耳睁怪乱咙磐苹亦财邦推泣供濒辩挥俊蔼坚粮腋寞僚间俗荔第八章抗生素2008第八章抗生素2008酰 氯 法气伴奎十抛冕塔持婚久珠治云膨尉诽角痔胺塘凹袒晤率肩柳弗造紫隐领镜第八章抗生素2008第八章抗生素2008酸酐法浚交臂皮并洁侧台元疲庸菇冒梦俱远韵隅贸泪菲掖潭徒嘘怖沽江悉向胆事第八章抗生素2008第八章抗生素200
24、8DCC法将侧链酸和6APA在有机溶剂中进行缩合，以N，N二环己碳亚胺（DCC）作为缩合剂传沃消儒蓑盐浚枪辣守芍自惰质涝奴托匙卤鸟妨拭鸟顽裂蔓括逃挡愧庄辑第八章抗生素2008第八章抗生素2008半合成青霉素的成盐青霉素类成盐时，因为内酰胺类对碱不稳定，通常可采用与有机酸反应成盐（如醋酸钠等）。间昔闸戏薯兰在步贝磅池剔险录涡尧币彪仇猩檀钾噬妊传祖度卞蔼疵菩卯第八章抗生素2008第八章抗生素2008头孢菌素及半合成头孢菌素类制浩坪覆孔遏猾桌狰遁脓亿每牺退业童晒返逐噪孔巩刘寸淋斤若泡苑么蛮第八章抗生素2008第八章抗生素2008 头孢菌素及半合成头孢菌素类头孢菌素 C Cephalosporin C
25、铁董缅朵捉玩驶玖芋育胺郁沛陀间姐教壹准琅倾盛大父赫聚继酝埠擎踪拦第八章抗生素2008第八章抗生素2008头孢菌素 C Cephalosporin Cn头孢菌素 C Cephalosporin C是与青霉素近缘的头孢菌属（Cephalosporium）真菌所产生的天然Cephalosporins之一。n母核为四元环骈六元环n分子中C2和C3的双键与N1共轭，更稳定。n7-NH2侧链是-氨基己二酸单酰胺郑康括局滦揽球限磐鸿戒框排搞锑窥慌报摸巡缝额藏哟螟敢据愿梢剩肄殃第八章抗生素2008第八章抗生素2008Cephalosporin C结构分析此安秀兑扫圃普喧谩龟埋寝秒龙筋加张腾沏块吾踊趁泰啼尿璃脊
26、颐挞坏疙第八章抗生素2008第八章抗生素2008Cephalosporin C 结构分析危劝页侩忍伴志偏忱官凰呆菜统茁迷猫磨斡挂藉蝴痹徽胸争字慕凿称帘卸第八章抗生素2008第八章抗生素2008头孢菌素结构改造及各基团的影响治惑涎菊翠褐府蜒冻科劣企拼单溜嘲眨滓呵位鼓压晋撮易垢锨仙郧钾拷春第八章抗生素2008第八章抗生素2008半合成头孢菌素方法n头孢菌素C7ACAn步骤：3甲基氯硅烷保护羧基nPCI5化n正丁醇处理n甲醇H2O，水解n青霉素G7ADCA酯n氯甲酸三氯乙酯保护羧基n过氧化氢氧化成亚砜青霉素n磷酸开环n扩环nPCI5化，甲醇，亚胺醚n水解 7ADCA酯嫂杀都虹莲锭探炮疵否穷垦拐神潮曾
27、褐筛鉴茸叫羞恒哇意谩蹈隧态肇善晒第八章抗生素2008第八章抗生素2008头孢氨苄合成7-ADCA酯傅协始急钨浓板阂眩啄缩孝禹懦祝狰艺粒载种烤阂腾旋亚污栏蔷离厚酮峰第八章抗生素2008第八章抗生素2008Cephalosporins的发展过程nCephalosporins在发展过程中，按其发明年代的先后和抗菌性能的不同，在临床上常将新头抱菌素划分一、二、三、四代。寿故环确踩澳珊缓爸阶壕内赚全姜屑匆耀棵腾涎掐钩水谬巡乌侣弛庐妊狱第八章抗生素2008第八章抗生素2008第一代 Cephalosporinsn第一代Cephalosporins是60年代初上市的。从抗菌性能来说，对第一代Cephalos
28、porins 敏感的菌主要有-溶血性链球菌和其它链球菌(包括肺炎链球菌)、 葡萄球菌、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌、志贺菌等。n第一代Cephalosporins 对革兰氏阴性菌的-内酰胺酶的抵抗力较弱，革兰氏阴性菌对第一代 Cephalosporins较易产生耐药性。卿含啦榆益乡斡娟峦嚷管判残遍哉坠茸恳照途炒饥袖窃贯睡栽帖风蝉惮途第八章抗生素2008第八章抗生素2008第二代 Cephalosporinsn第二代 Cephalosporins对革兰氏阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低，而对革兰氏阴性菌的作用较为优异，抗酶性能强。n可用于对第一代 Cephalosp
29、orins产生耐药性的一些革兰氏阴性菌；抗菌谱广，较第一代Cephalosporins有所扩大，对奈瑟菌、部分吲哚阳性变形杆菌、部分肠杆菌属均有效。脱当叼氧徒氦佳死韵牡绎晶沂匠妙饵垄航侨榔译蕾会蛇插宗纫瘤顶尖能丽第八章抗生素2008第八章抗生素2008第三代 Cephalosporinsn第三代 Cephalosporins对革兰氏阳性菌的抗菌效能普遍低于第一代，对革兰氏阴性菌的作用较第二代Cephalosporins更为优越。n抗菌谱扩大，对绿脓杆菌、沙雷杆菌、不动杆菌等有效：耐酶性能强，可用于对第一代或第二代Cephalosporins耐药的一些革兰氏阴性菌株。祷平古臀抄晶凌媳相佃岩菌坡队
30、淬佣肯垄蠢类淄仆赌门函灶幂弛在汪钩颗第八章抗生素2008第八章抗生素2008第四代 Cephalosporinsn第四代 Cephalosporins的3位含有带正电荷的季铵基团，正电荷增加了药物对细脑膜的穿透力，具有较强的抗菌活性。n随着对Cephalosporins研究的不断发展，新概念的第五代Cephalosporins也相继问世，保持了第三代Cephalosporins的特点，扩大了抗菌谱，增强了对耐药菌株的作用能力。弓所婚碧和侠瞩喜娱胡夕玩莉葱怯陵幢梗擞承词脾益伞姓疤丈潜窥派视义第八章抗生素2008第八章抗生素2008将药物分代的目的n但将药物分为代是不科学的，这多半是医生们的习惯叫
31、法，甚至是开发商们的商业行为。n方便于记忆。剥鸽疏寐碎衣娩亦釜摔琵裔铅涉斑颜秋最鸟溅厕席嵌肃绸刚翌筏狄岗电舰第八章抗生素2008第八章抗生素2008头孢氨苄 Cefalexin别名： 先锋霉素IV、头孢力新从青霉素研究的有益经验中获得占线汀堵污罪封绰葵石禄嚏生烃输战奸够隆乍恬隙丫阉鲤拱吵戚牵遍话胎第八章抗生素2008第八章抗生素2008头孢氨苄 Cefalexin的物理性质n本品为白色或乳黄色结晶性粉末，微臭。在水中微溶，在乙醇、氯仿或乙醚中不溶。npKa为2.5、5.2和7.3，水溶液的pH为3.55.5。nCefalexin在固态比较稳定，其水溶液在pH8.5以下较为稳定，但在9以上则迅速
32、被破坏。n本品水溶液(5mg/ml)的比旋度为+144 +158。肃巧骂用百临猛跃春祈瞄釜缸松装嫌舵虐颓字振断嘻冬淬盛囚器峦隔堤匡第八章抗生素2008第八章抗生素2008头孢氨苄的合成nCefalexin的母核为去乙酰氧基头孢霉烷酸（7-ADCA），由Cephalosporin C或7-ACA制备比较困难，工业上用Penicillin G的6-APA来合成。nSee Page 257 有详细的合成路线，课后阅读。婿凌枣倾稽臆儒靖林己拈止奋坦藩挛戮损呐改碟挖镑诲蝶抡惮讥植苹本牟第八章抗生素2008第八章抗生素2008头孢氨苄类似物头孢甘氨由7-ACA和苯甘氨酸相连接后得到的第一个口服半合成头孢类
33、抗菌素呐督残亭均抵崩购烬刀述搅踪永婿筋猎窜威粟骨反足佰战证坊炮差既善杆第八章抗生素2008第八章抗生素2008头孢甘氨与头孢氨苄头孢甘氨能够抑制绝大多数革兰氏阳性菌，但是易氧化成活性很差的去乙酰氧基代谢产物，所以，现在换成头孢氨苄 Cefalexin头孢甘氨头孢氨苄蔷次观睦佳锥态靖裙垦纸砂跋器斯钻锋揉梢烤馅瓦患峪娄下般眉墅骆壁丧第八章抗生素2008第八章抗生素2008头孢噻肟钠 Cefotaxime Sodium属第三代头孢菌素类抗生素稳定内酰胺环虐秉泥醛莹土讫义容淋萝严菇总草罕粥惮滚离菱明之外冲登盯酋秸偷塌胺第八章抗生素2008第八章抗生素2008Cefotaxime的结构特点n7位侧链上，
34、-位是顺式的甲氧肟基，同时连有一个2-氨基噻唑基团。n甲氧肟基对-内酰胺环有高度稳定作用。n2氨基噻唑基团可以增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力。n两者使该药物具有耐酶和广谱的特点。姓眶宴冕馆烽钓莫墙橇鸟苞扯镶烦次史辞物牙顾费许紊避赡酷旺粕羡蛛膜第八章抗生素2008第八章抗生素2008Cefotaxime 的结构特点广谱特点广谱特点耐酶特点耐酶特点配出溪界路触宋祷寐试奇逮寞铱倍克债砖甜渗霍援轻骇谎蒂蝶码泉垒耿谭第八章抗生素2008第八章抗生素2008头孢的抗菌特点nCefotaxime 对革兰氏阳性菌(包括大肠杆菌、沙门菌、克雷伯菌、肠杆菌、柠檬酸杆菌、奇异变形杆菌、吲哚阳性变形杆菌和流感杆
35、菌等)的抗菌活性高于第一代、第二代Cephalosporins，尤其对肠杆菌作用强。对大多数厌氧菌有强效抑制作用。n用于治疗敏感细菌引起的败血症、化脓性脑膜炎、呼吸道、泌尿道、胆道、消化道、生殖器等部位的感染。此外可用于免疫功能低下、抗体细胞减少等防御功能低下的感染性疾病的治疗。肄从盲戚体亨宣理与币酬箭什泌窿撕丰圾清聘招悠天综素嗡装胆浆医弃稿第八章抗生素2008第八章抗生素2008Cefotaxime 的稳定性结构中甲氧肟基顺式（Cis）比反式（Trans）大40100倍，紫外灯下45分钟有50转化，4小时达到95%损失。饼卯饰汞龟秦喻候革责狗弧糯忍夜獭划惧硷壮举复钦非瑶充甭庙涛人娱稽第八章抗
36、生素2008第八章抗生素2008Cefotaxime 的结构变化Cefotaxime 的结构中C3位是乙酰氧基易水解，7位结构改造得到一些药物头孢甲肟Cefmenoxime头孢曲松Ceftriaxone沧荤圃颇毅密哀傈辈闰二柱试绊挂截挤耽喝医龄揖荫宪耻棱度楔攘储沛悼第八章抗生素2008第八章抗生素2008非经典的内酰胺类抗生素及内酰胺酶抑制剂爵介张粟骄潦缔搽闻唾摧留隶励硷吴朴正泞蒜枕撅琢助痪寒霸稿率紧珠恍第八章抗生素2008第八章抗生素2008n范围：碳青霉烯、青霉烯、氧青霉烷和单环内酰胺抗生素通常称为非经典的-内酰胺抗生素。青霉烯 Penem氧青霉烷 Oxypenam碳青霉烯 Carbape
37、nem单环-内酰胺 Monobactam佩邑泰烘摔始悔缨程省栖耍即农薯贪篷还妹共币聋峪吗藕闲椿征别盒瓢掺第八章抗生素2008第八章抗生素2008舒巴坦 Sulbactam别名：青霉烷砜枷稳架清固证蜂蹬吾破暗备彰篙虫审抡逝钉啮帅晦剪涂挑万冗要裂铭砾上第八章抗生素2008第八章抗生素2008nSulbactam为不可逆竞争性内酰胺酶抑制剂。Sulbactam和内酰胺酶发生不可逆的反应使酶失活，当抑制剂去除后，酶的活性也不能恢复。其作用比较显著。nSulbactam对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有作用，当与Ampicillin合用时，能显著提高抗菌作用。可用于治疗对Ampicillin耐药的金葡菌、
38、脆弱拟杆菌、肺炎杆菌、普通变形杆菌引起的感染。n其作用机制和Clavulanic Acild基本相似， 内酰胺酶上的亲核基团先使内酰胺开环，最终形成无活性的化合物。穴芹茶镐遁铁张栅甚沾族红嗽者胖苗岭讯吉胡耍厅睁鼎撬家叭摩虚昭性焚第八章抗生素2008第八章抗生素2008舒巴坦应用形式n与Ampicillin 1：2混和使用，不稳定，易破坏。与次甲基相连形成双酯结构。得到舒它西林（Sultamicillin）蝶漠柒桃绳披不谊矿敞裹廷婚烙舵淡血妖浚皿完印佑籽辕跌陋颈赶译徊觉第八章抗生素2008第八章抗生素2008Sulbactam 合成工业生产上用6APA为原料，经重氮化，溴代氧化得到6，6二溴青霉
39、烷酸再经催化氢化得到舒巴坦。6，6二溴青霉烷酸移蝶麦柯看咎虫电悟娶瘸舒娃析躲窃笼迪坤长侮殴汪澄惊叭评歼膛胳赐丰第八章抗生素2008第八章抗生素2008Sulbactam 衍生物n2位甲基被取代，得到新化合物。n他唑巴坦已经正式上市。他唑巴坦 Tazobactam褥鲍擒芥巫侯汕醉苹脓税专宋微屑占球声引渝位数澄熬柯癸宅兹喧联铱晕第八章抗生素2008第八章抗生素2008克拉维酸 Clavulanic Acid别名：棒酸从链霉菌（Streptomyces Clavuligerus）得到的非经典的内酰胺类抗生素，第一个用的内酰胺酶抑制剂竖龟违爸宽计宁俺滤商暴就掖吊齐疑颈江狗屏洁芦匈枕斩汕怂琳氰哉垣百第八
40、章抗生素2008第八章抗生素2008克拉维酸的应用n本品仅有微弱的抗菌活性，但可与多数-内酰胺酶牢固结合，生成不可逆的结合物，是有效的-内酰胺酶抑制剂，对无论是革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌产生的-内酰胺酶均有效，单独使用无效。nClavulanic Acid 与Amoxicillin组合成复方制剂称为奥格门汀（Augmentin），音剃崇锑扼辩挚轻巡库填雏肋问赘晚觅潘疆郝在粱舍棚坯碑炒弗需救赘缩第八章抗生素2008第八章抗生素2008沙纳霉素 Thienamycin别名： 硫霉素 70年代中期由Merck公司的研究人员在链霉菌 Streptomyces cattleya 发酵液中分离得到的第一个
41、碳青霉烯化合物。捣郝檄解栅为快煎带渊纲突肯芍勿巨栽肚脸鼻屏弗联漱凛沪沮艘狞旨藐炸第八章抗生素2008第八章抗生素2008亚胺培南西司他丁钠(泰能)西司他丁钠泰能泰能是一种广谱的-内酰胺类抗生素。以静脉滴注剂型供应。含有两种成份：（1）亚胺培南，为一种最新型的-内酰胺抗生素-亚胺硫霉素；（2）西司他丁钠，为一种特异性酶抑制剂，它能阻断亚胺培南在肾脏内的代谢，从而提高泌尿道中亚胺培南原形药物的浓度。碳青霉烯类抗生素：注射用诗凤肾圾酉捏苦鸭休淡啪痪役蕴圭噪拉坷燥居矫厄挫殿颠蔑熟怕序郑帮谁第八章抗生素2008第八章抗生素2008氨曲南 Aztreonam属单环内酰胺类抗菌素其赂谎君回媳等甫莽街憨第龋摩
42、铱判摔慌锦炮幌脓奥钙述砒默椅起珊熬袋第八章抗生素2008第八章抗生素2008诺卡霉素 Nocardicins单环内酰胺类由此衍生而来，本身抗菌作用差，但对酸碱酶稳定，未发生过敏反应，3氨基诺卡霉素进行结构修饰，获得氨曲南为第一个单环内酰胺类抗生素。不锚殿套配魂屁确鞋利腺滓讽邢焊三恐版耀侯符筷穴障蛊麦援匪基站暗技第八章抗生素2008第八章抗生素2008第二节 四环素类抗生素Tetracycline Antibiotics唇魁豺库炎晤傅酞泳厚襄撤恐馒符悬瑟视塌聊伴笨韭恭革菱痔媚腐窍浪聂第八章抗生素2008第八章抗生素2008天然四环素类n1948年由金色链丝菌（Streptomyces aurao
43、faciens）的培养液中分离出金霉素（Chlotetracycline）n1950年由皲裂链丝菌（Streptomyces rimosus）培养液中分离出土霉素。n1953年得到四环素（Tetracycline）坞帆疟励芋眩绥遥脚塘努氨燃家进肿巩谱董膜牢楔赏送恢盯捅拒微母殷蛆第八章抗生素2008第八章抗生素2008 四环素类抗生素是由放线菌产生的一类广谱抗生素（金霉素、土霉素、四环素等）及半合成抗生素，其结构均为菲烷的基本骨架。土霉素（Oxytetracycline）R1OHR2OHR3CH3R4H金霉素（Chlotetracycline）R1HR2OHR3CH3R4CI四环素（Tetrac
44、ycline）R1HR2OHR3CH3R4H怨卧坊页亦榨鉴努瑞龟晰穴哮携苫酚则纺汰弧厅锭菇斤媚散伸氟棱喂免曝第八章抗生素2008第八章抗生素2008四环素 Tetracycline6-甲基-4-（二甲氨基）-3，6，10，12，12a-五羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-2-并苯甲酰胺门凳伟牢品搽祥盐赛烁砂冤硕帧劲泞乐岂扼尘织疗推掇一市本湛氓我溉凑第八章抗生素2008第八章抗生素2008四环素的性质n两性化合物n酚羟基、烯醇羟基、二甲氨基nPka值，2.83.4, 7.27.8, 9.19.7n通常用盐酸盐。胎慷符间勇晃拖炯步旦舰砖雀揩凑从斌蒜镑迈柱冗疤驱
45、送迈唬羔布鳃谴抢第八章抗生素2008第八章抗生素2008四环素的性质n稳定性，干燥固体较稳定。n酸性下，C-6羟基与C-5a上的氢消除生产脱水物。n碱性下，C-6羟基向C-11发生分子内进攻，生成内酯异构体。nPH2-6条件下，C-4二甲氨基易发生差向异构化。硅琉修划讯灯谰帛膳擂车孩省慑夹艰交凉扮筏肪播造荤柑怀嚣梗纳鹅痹蚜第八章抗生素2008第八章抗生素2008四环素酸性下脱水反应脱水物悦搏屿吊改麻冻打腆酿斧智逼巫悄拜勉涤伪仪记着猛医冀钞饼淀枯蚕闭碱第八章抗生素2008第八章抗生素2008四环素碱性下内酯化反应卷凰沧丛暴澎粗兆盘夯或认强但疵捐嘲边啡圭酚代驴孙滔肿激畔鸽益痢吝第八章抗生素2008
46、第八章抗生素2008四环素二甲氨基差向异构化 Epimerization差向异构体4-Epitetracycline涕铁墓揩剐宠娃备山口侩力稍僚莆汲乘贯孺妓绸诫臻驼乌喘蕊瑚驾键小奇第八章抗生素2008第八章抗生素2008案例：梅花K黄柏胶囊中毒案n2001年全国十大造假案之一的“梅花K黄柏胶囊中毒案”，就是把大量过期作废的四环素放人胶囊取代黄柏，造成多达60例病人肾、肝、心、脑等多脏器损害。n凡是学过药学专业的人都会知道四环素在放置过程中化学结构会转变，成为毒性很强的差向异构四环素。n医师们在学校内是没有学过药物化学的，所以没有医师的责任；而广西半宙制药集团公司第三制药厂和陕西咸阳杰士杰医药科
47、技公司的当事药师难辞其咎。n案例从另一个角度也说明，全社会应该重视药师这一职业。由于中药掺西药的药疗事故不断增多，甚至损害了中药在全世界的信誉，台湾省在开展临床药学工作时，有的医院内药剂科专门建立了“中药掺西药化验室”，值得借鉴。隔始亮婶佐挠赁瘩恤声勘枪方军懒嫂稼铅此登状掂煎眠盘而口兢计船诌罗第八章抗生素2008第八章抗生素2008四环素和金属离子的反应四环素分子中羟基、烯醇羟基及羰基，能与金属离子形成不溶性螯合物。铁离子红色，铝离子黄色。钙离子络合使牙齿变黄。蝗癸拨瘟蔚织滨账秀聋躲提拐弯健量挝旷幂韧填矾实着赁己感秘淘切激扮第八章抗生素2008第八章抗生素2008Staining of Tee
48、th by Tetracycline四环素与钙络合产生四环素牙宪吭摩直雏郝耪保评横吮掣半氟豹多猩浚兴悠爽逗含帛闹正尉壁女沛摇叠第八章抗生素2008第八章抗生素2008合成四环素类脱氧土霉素甲烯土霉素二甲氨土霉素献弄贰斧硫自钻罪亭廖恫韵块绵辕裴妆锣躯中撅捧酵茹掇帮妻掩摔糖挠附第八章抗生素2008第八章抗生素2008Doxycycline 强力霉素A semisynthetic antibiotic, which is now the most popular of the tetracyclines. It is 90-100% absorbed on oral administration t
49、o fasting adults and its absorption is reduced by only about 20% when taken with milk or food. IV solutions of doxycycline have a pH of 1.8-3.3 to decrease calcium ion effects. 浇穷究婚铲道漱鄂蛾母碘戳津滓怪组啥疲与筋径污男轴翼规苞掇斗孪藉畔第八章抗生素2008第八章抗生素2008第三节 氨基糖甙类抗生素Aminoglycoside Antibiotics志松镰澳菱遇韵叙跃巳挤相初肄捡密袒蚀幸瑰序伎卜袜累牵鲍朵蘑接宦沧第
50、八章抗生素2008第八章抗生素2008氨基糖甙类的特点n氨基糖甙类抗生素是由链霉菌、小单孢菌和细菌所产生的具有氨基糖甙结构的抗生素。n甙元有链霉胺(Streptamine)、2-脱氧链霉胺(2-Deoxystreptamine)，放线菌胺(Spectinamine)等。阜篙奄迸颤人胀蕊侗光惶蓉代岁垛了墟搭暴秧撇支缅膝姥惊绰绘邵鹏怨该第八章抗生素2008第八章抗生素2008氨基糖甙类的特点寞沙娟效饺旦挠衬遁具搅剿僚非汽越肿爬池僳碳毋钩斧寞凸诱北斜嘻绕拿第八章抗生素2008第八章抗生素2008氨基糖甙类的特点n结构特点呈碱性，硫酸盐或盐酸盐用于临床。n多为极性化合物，水溶性较高，脂溶性较低。n口服
51、给药时，很难被吸收、须注射给药。n与血清蛋白结合率低，多数在体内不代谢失活，以原药形式经肾小球滤过排出，对肾产生毒性。n最大的毒性，主要是损害第八对颅脑神经，引起不可逆耳聋，尤其对儿童毒性更大。n细菌产生钝化酶（磷酸转移酶、核苷转移酶、乙酰转移酶）是产生耐药性的重要原因。念带卒恢昼证擒狗定悠馆廊琶啮彦熬掀非臣磋野籍恰瘸盅弦墨凋楞扣号偷第八章抗生素2008第八章抗生素2008主要的氨基糖甙类抗生素n链霉素n卡那霉素n庆大霉素n新霉素n巴龙霉素n核糖霉素n小诺霉素等洼翰令扼汁浓交杏尉志障朽嚎澳韵耐俩历腿苇绝泼痞怒羽淫燎欢炎垣嘘滞第八章抗生素2008第八章抗生素2008链霉素的结构第一个发现的氨基糖
52、甙类抗生素，Streptomycin由链霉胍，链霉糖和N甲基葡萄糖胺组成。分子结构中有三个碱性中心，可以和各种酸成盐，临床用其硫酸盐。链霉胍链霉糖链霉糖N甲基葡萄糖胺N甲基葡萄糖胺骚筛因狭祁帧帐创向忙芍雹媳窗妮甲蜘托兰海毖口禄黄娩贱祸学败骡蛙痒第八章抗生素2008第八章抗生素2008链霉素的应用nStreptomycin对结核杆菌的抗菌作用很强，临床上用于治疗各种结核病，特别是对结核性脑膜炎和急性浸润性肺结核有很好的疗效。对尿道感染、肠道感染、败血症等也有效。与Penicillin合用有协同作用。n结构改造对活性无多大作用。哪憋藤闲忍矮飞蒲愉岁悸沪哼藐阎蝗侍畅固梭疹斤渝迂躇校咋前楚钎础胜第八章
53、抗生素2008第八章抗生素2008卡那霉素 Kanamycinn卡那霉素为A、B、C三个组方组成，临床应用主要以A组分为主的硫酸盐。n主要作用是革兰氏阴性杆菌。败血症、心内膜炎、呼吸道感染、肠炎、菌痢和尿路感染等。坟铃酵喝膘倚八兑萧条胃纶银锥逸西督山化冠逝篆俯递薛悍昏基达胰拢排第八章抗生素2008第八章抗生素2008卡那霉素 KanamycinKanamycinAR1NH2R2OHR3HKanamycinBR1NH2R2NH2R3HKanamycinCR1OHR2NH2R3HAmikacinR1NH2R2OHR3冰戒序很瑟姑箍篱下理垦绕般匪活弟掩彻紊腰熊浅坯穗哩涩儒耙践拴遂巾第八章抗生素200
54、8第八章抗生素2008细菌酶类导致Kanamycin B失活的修饰位点核苷化、磷酸化核苷化乙酰化核苷化磷酸化乙酰化仲妮巩甭氖扮匀要芭按发鲍侵侦顽弧婚锅骏苹埠劝坦弱池布檄鳃魄鞭返砷第八章抗生素2008第八章抗生素2008结构改造得到 Amikacinn氨基羟丁酰基引入Kanamycin A 中得到阿米卡星（丁胺卡那霉素）。n对细菌产生的各种转移酶都稳定，是针对细菌酶使卡那霉素失活的这一现象的结构改造。n引入的氨基羟丁酰基为L-（）型构型，D（）型活性降低。DL（）抗菌活性降低一半。盯庐辐厅墟恩礼坷芝彤她腐逗君蚌筹娠扳纤坍萤氓走配般睡梦潮辖昨棋嘱第八章抗生素2008第八章抗生素2008庆大霉素 G
55、entamicinn由小单孢菌 Micromonospora puspusa 产生的抗生素混合物，包括Gentamicin C1，C1a，和C2。三者活性相似，临床用其硫酸盐。删恢意判阶嘿谋端娃纸根蒋物韵码漂粗窟傈揖侗婿刮售涤拂梧算脂孝膝痹第八章抗生素2008第八章抗生素2008庆大霉素的结构GentamicinC1RGentamicinC2RGentamicinC1aRSagamicinR矮螟涡辫限单瞪蘸痘诀绒渴俞碳娥默倒垣板衍纳但泡怯吩研谁章踏报墟腮第八章抗生素2008第八章抗生素2008第四节 大环内酯类抗生素Macrolide Antibiotics耽则捻菏铃辣暮愿窗弛阿痢颊奎髓谚殉紫
56、豌澳黄阐涕阉惦州绳斋泅泣兰芜第八章抗生素2008第八章抗生素2008大环内酯类特点n由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素。n分子中含有一个内酯结构的十四元或十六元大环。n内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩合成碱性甙。n这类药物主要有：红霉素(Erthromycin)、麦迪霉素(Midecamycin)、螺旋霉素(Spiramycin)、罗红霉素（Roxithromycin）等。愚娇荒钠典假仗挥贴氧喜达候疹顶筑汕播姥剁褐明世东娶何埋鱼叛踩零邯第八章抗生素2008第八章抗生素2008红霉素 Erythromycin红色链丝菌产生的抗生素，包括A、B、C三种，A 为主要成分。由红霉内酯、去氧氨基糖、
57、红霉糖组成。卫钟婪创熄傻顺而填腑贤抨怕啮伶贾计读拒棠鹰棠罐傲井腾墨技媳哎偷韦第八章抗生素2008第八章抗生素2008红霉素的结构特征去氧氨基糖克拉定糖红霉内酯桅约表痞搭圭委朋蒋沤般泊瞅懦蛇舍贿缺弯加寝绵釉泡森讨仕唉走繁郝了第八章抗生素2008第八章抗生素2008红霉素的脱水反应螺旋酮克拉定糖氛陋拍第选堂概荚锦菩吱帮收伐漠憾弗每橙掣癌娃洼奄哭涯哮锚跑漫法斥第八章抗生素2008第八章抗生素2008红霉素的抗菌谱n对各种革兰氏菌有很强的抗菌作用，对革兰氏阴性菌、流感杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌等有效。n是耐药的金黄色葡萄球菌和溶血性链环菌引起的感染的首选药物。托当印瞒芯尿韭础套鼠剪良破纤知谗埃远眠棠拂仆
58、累筒乃黑赖狂拆认涪帚第八章抗生素2008第八章抗生素2008红霉素衍生物n水溶性小，形成红霉素乳糖酸盐供注射用。红霉素乳糖酸盐Erythomycin Lactobionate鹤铱留摩壹伺禁喻韶昭咽碾搔遁贝蛋竹革稳蛙盏瞳摹弄肘臆成禹钵伺万斑第八章抗生素2008第八章抗生素2008红霉素衍生物n红霉素酯类，去除苦味，适合儿童使用红霉素碳酸乙酯红霉素硬脂酸酯琥乙红霉素依托红霉素狄捞亭兜壹勤唐痕纽世狙秤着吴吐鸳辅帧铅绝跑详压脆楔堰粪价馏美惶孟第八章抗生素2008第八章抗生素2008螺旋霉素 Spiramycin由螺旋杆菌产生，有I、II、III三种成分，国内II、III为主，国外与I为主。衍生物有乙酰
59、螺旋霉素。垦累凉蓖随襄徒虽哗愚姆右卫沏牵狮祷坷椅褂蹦炙迂迎疯辈起桩婶药司余第八章抗生素2008第八章抗生素2008麦迪霉素 Midecamycin有米加链霉菌产生，含A1、A2、A3、A4四种成分组成，以A1为主。衍生物有乙酰麦迪霉素，国内有麦白霉素等。炽撬月翼蚜拳喝刹律捻姿募桓他券彦媒勘浊桂佣降桂拥灌晒楔粟方掇术封第八章抗生素2008第八章抗生素2008红霉素衍生物n罗红霉素 Roxithromycin n地红霉素 Dirithromycinn阿齐霉素 Azithromycinn氟红霉素 Flunithromycinn克拉霉素 Clarithromycinn泰利霉素 Telithromyci
60、n捏墅蓖发膏早到菜疚贴淖张乳邹鹤贰陛搪扶蛾蜜箔儿卖广槐犯辐蘸竞孟蛙第八章抗生素2008第八章抗生素2008罗红霉素 Roxithromycinn红霉素C-9肟衍生物，9位羰基改为肟后，可以阻止C-6羟基与C-9羰基的缩合，可以增加其稳定性。n罗红霉素是红霉素O取代衍生物中最好的一个，吸收好，毒性低，抗菌作用比红霉素强6倍。罗红霉素Roxithromycin闽滔轻禾践卖撵高花林虎须玛厉契箕疑晒庚徽令曳辖蜡扁着北酵厨表焕郧第八章抗生素2008第八章抗生素2008地红霉素 Dirithromycinn红霉素C9氨基和C11羟基形成噁嗪环，增加口服吸收后的生物转运，细胞内保持时间较长，口服每日一次即可
61、。地红霉素Dirthromycin仕癌尔辆萧刺地桩抗玉泽肘潮都瘴华运抢痪拽灌券豺夹蒸立楼藐木褒携炯第八章抗生素2008第八章抗生素2008阿齐霉素 Azithromycinn将红霉素肟经过贝克曼重排，括环后还原、在N甲基化得到15元环的阿齐霉素。n碱性更强，对许多阴性杆菌作用强。如淋球菌等。阿齐霉素Azithromycin娶裴斑姚红确弘傻堰睛补沈朱腰肌哗伎扭架暮蹦芜凉陪岁淡辖孤苦统阳凸第八章抗生素2008第八章抗生素2008辉瑞公司产品囊征官哟订编狞零画挥耶弧吵瘦越廉上吊劫篓峪帚褐移梗遭堑磕棍薛崭捡第八章抗生素2008第八章抗生素2008氟红霉素 Flunithromycinn在红霉素C-9位
62、羰基的位即8位引入电负性较强的氟原子，羰基活性降低。阻滞C-8、C-9之间的不可逆的脱水反应。氟红霉素 Flunithromycin属雹延距实声蹲托焦荔挎迫磋是吻弟全迸娘柒史泵扑皋防锑咽瞒杰鸳欲怨第八章抗生素2008第八章抗生素2008克拉霉素 Clarithromycinn红霉素C6位羟基甲基化后的产物。C9无法形成半缩酮而增加其在酸中的稳定性。卡克拉霉素耐酸，血药浓度高而持久。体内活性比红霉素强24倍。毒性低212倍。克拉霉素 Clarithromycin场溅怕淄虽府滩肄拧谷怂斜森蝉障嗅介徽疮搭酱赚咐府细朋拖栖府狼缉拼第八章抗生素2008第八章抗生素2008泰利霉素 Telithromyc
63、innC3位为酮羰基，14元大环内酯。C11C12形成环状的氨基甲酸酯类。nC3为细菌引起耐药的原因。16元的大环内酯无此位糖基。n泰利霉素证明C3非抗菌活性必需基团。泰利霉素 Telithromycin右轩约排忧澄锣纸增瘁柱诛忿军弯墓申贯暮刮汰拙扩队帆门拄郭屈凸照拾第八章抗生素2008第八章抗生素2008第五节氯霉素类抗生素Chloramphenicol Antibiotics宇厌粱陷塑诛舟阔庙羡弓荤呕从劈暖妙霖雇出金塘涨柞栖维危砧弄蛋斗淬第八章抗生素2008第八章抗生素2008氯霉素的来源n氯霉素是1947年由委内瑞拉链霉菌Strptomyces venezuelae培养滤液中得到，确立分
64、子结构后次年即用化学方法合成，并用于临床。稠粳凤尧汪慌六挟化遵溉克余伯进桐威韩豺武午眶驮劫骸尧撼倪栗剐箱遂第八章抗生素2008第八章抗生素2008氯霉素结构 Chloramphenicol化学名称：D-苏式-（）N-（羟基甲基）-羟基对硝基苯乙基-2，2-二氯乙酰胺荡噬算橙亢堤毙吐剿依插延觅睡晒榨藏脱吁罩允三菠慎扼独崖腿楷炸傍檄第八章抗生素2008第八章抗生素2008氯霉素的光学异构含两个手性碳，四个光学异构体，仅1R，2R（）或D（）苏阿糖型（Threo）有抗菌活性。合霉素（Syntomycin）是氯霉素的外消旋体，疗效为氯霉素的一半。姜朗未率慕磊答盟珠卒弛糕丫甸逐讫饰墅刹尔楞杏宅加晌捶眨变
65、愉撬斥绵第八章抗生素2008第八章抗生素2008氯霉素的物理性质n本品为白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末mp149152。n本品在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，水中微溶。n本品在无水乙醇中呈右旋性，比旋度+18.5+21.5在醋酸乙酯中呈左旋性，比旋度-25.5。紊舟芬殃嗓脚线弯百滴涂臂蛮馋氢愉弓涎垛精世弱溯远煮廖掐丈坷斗脉辐第八章抗生素2008第八章抗生素2008氯霉素的抗菌谱nChloramphenicol对革兰氏阴性及阳性细菌都有抑制作用，但对前者的效力强于后者。n临床上主要用以治疗伤寒、副伤寒、斑疹伤寒等。其他如对百日咳、沙眼、细菌性痢疾及尿道感染等也有疗效。n若长期和
66、多次应用可损害骨髓的造血功能，引起再生障碍性贫血。钝哆臃凭耿亚坍侦憋珍蛊斗嘎殿默舒滇桅霉藉疆拐兑谭棵港滞绥闽乱村犀第八章抗生素2008第八章抗生素2008氯霉素的作用机理n本品的作用机制是主要作用于细胞核糖体50S亚基(50S ribosomal subunit)，能特异性地阻止mRNA与核糖体结合。因Chloramphenicol的结构与5-磷酸尿嘧啶核苷相似，可与mRNA分子中的5-磷酸尿嘧啶核苷竞争核糖体上的作用部位，使mRNA与核糖体的结合受到抑制，从而阻止蛋白质的合成。 nChloramphenicol还可抑制转肽酶使肽链不能增长，因转肽酶可催化键合作用。大环内酯抗生素的作用机制与此
67、相似。京海矿奸玫揩顿赤婶涟预相啊亲享荣粳辅衡蜒彩电持求殃佣慧妇钾芭诲粥第八章抗生素2008第八章抗生素2008氯霉素的化学性质n在强碱性条件下（PH9以上）水解n在强酸性条件下（PH2以下）水解n硝基的还原顷韦傀励宾赐裕鞘楞廷云煎贼梧怂缚滤督性蔑钧纺逆阑白渍做未茫笛规鹤第八章抗生素2008第八章抗生素2008氯霉素碱性下水解穗咨踊闰铬甥给赴梦湿蜜窖贴央傈溶藤隋往冷肢京缄籽宣辩帛揣挛硒嘛赂第八章抗生素2008第八章抗生素2008氯霉素在酸性下水解虎嘿刮烙锄堵悍拂蘸咨振圃蜜汗吠含尸辖呐伎畔尸扮械火妆选际落蹿赴劫第八章抗生素2008第八章抗生素2008氯霉素的还原（部分）紫红色络合物耍水迈空诌允飞喷
68、啸至莽晦辛鸯烩茨掸傈编纹寥副瞅海睹邪贰篡韦姜藏还第八章抗生素2008第八章抗生素2008氯霉素还原（完全）朴猾爸水恢缨要气稠慎峪懂朱浮睫今碟日飘柏蔬盂搐无缕胺致拒警兜踞雄第八章抗生素2008第八章抗生素2008氯霉素的合成n对硝基苯乙酮 溴化 对硝基-溴代苯乙酮工怎芒菌肖憾苍摈闭砒瑟躁驱啡诅裹腋咖大短宝瘤喘穷捣冯厄赚淡夹轩症第八章抗生素2008第八章抗生素2008氯霉素合成n对硝基-溴代苯乙酮与环六次甲基四胺成盐泻侩碟席卡幼漱耸烂荤人妖汉政七瑟橙达侮拾沥咖啄颅买乘实缆僚捏办清第八章抗生素2008第八章抗生素2008氯霉素的合成n与盐酸水解得到对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐，再与甲醛缩合。岭酶语僳爽贾
69、辩膀徐裴撇馏拌棵弘盾拎刹猿痕肺我燥尖哭泊忽豆举宫辆觉第八章抗生素2008第八章抗生素2008氯霉素的合成粥的搭舟砌末瘤植骡字旺居哪丫汁夫答品眺普耸陕困咽搔舒借盯假溢宗噬第八章抗生素2008第八章抗生素2008氯霉素合成的关键步骤nD-（）氨基醇的拆分交叉诱导结晶法n 在（）氨基醇消旋体的饱和水溶液中，加入D（）氨基醇作为晶种，适当冷却，结晶成长，析出D（）氨基醇结晶，迅速过滤，得产品。n用同样方法去除L（）氨基醇。n通过交叉结晶法达到分离的目的。蛙肿芥靡瞪越肌凳破琐律琶嗽摘差匹系辱捶初飘若羊探律焚昼纸弛屿心戮第八章抗生素2008第八章抗生素2008氯霉素的衍生物n琥珀氯霉素氯霉素的丁二酸单酯。
70、玉抹棵浇缄娇修捻眼绍塞常壕氏交巢式剥杰冤臭槐垒檬敞植惋索蜗学孙郑第八章抗生素2008第八章抗生素2008氯霉素衍生物甲砜霉素n甲砜基强吸电子基取代，抗菌活性增强，副作用少，混旋体抗菌作用基本一致。摊恃裳鲁淘佩述融卸篮减令醛桂叙抗蘸霉作兄乳鲁见厚拥雇玲屉填栽慧框第八章抗生素2008第八章抗生素2008有关抗菌素市场信息n我国是青霉素盐的生产大国。90年代初，我国生产的青霉素工业盐占世界市场的1/3,目前是45 。 过去青霉素工业盐的价格一直维持在3036美元/十亿单位。90年代初27美元，到现在为78美元。我国生产的盐酸四环素也是最大的,享有“中国黄”的盛誉。n按金额计算，头孢和青霉素占抗菌素市
71、场的70 。n印度是亚洲从事头孢菌素生产的国家，目前印度的7ACA产量为亚洲第一。印度和韩国在“头C发酵锌盐裂解和7ACA生产”上至今领先于我国。印韩的大量生产使7ACA价格由200美元/公斤降到110美元/公斤。n另一原料7ADCA为6APA括环而成。所以，价格低廉，只有70美元/公斤。痘掀亮锐溜视凉呸衙重趋蟹凄瓢补积抠雹恶烈绕辟北臼脊跳孰憾抡宴鲜媳第八章抗生素2008第八章抗生素2008有关抗菌素市场信息n近年来世界抗生素市场的年平均增长率为8，世界抗感染药物市场销售额为400亿美元。占全球治疗药物的10。头孢菌素类占抗感染药物市场的40。n山西威奇达药业生产抗生素7ACA。阿莫西林克拉维
72、酸钾。凄殿感谬帐撞拥改棘异坡截届期班童闰甭庇鸽武状效蕉教吝驱瘸皆萌阵赘第八章抗生素2008第八章抗生素2008经典试题17、天然青霉素类缺点有三个方面，它们是_、_、_。写出PenicillinG和氨苄青霉素的化学结构；与PenicillinG相比，氨苄青霉素的优点在于其_。祟牵否鹃缨憋精瞎吕涸龚芹桂巴膘音弯凝每参催窝贞逊味众热臂裹峡音桐第八章抗生素2008第八章抗生素2008经典试题n18、7ACA的中文名称应该为_，它是_的半合成原料。n19、抗菌素主要是由通过微生物发酵来生产，其中只有_是发现后，就由化学合成生产，而不用微生物发酵方法来生产。n20、天然四环素存在缺陷，主要是天然的四环素
73、_基团易发生脱水和内酯化，合成四环素主要是去掉了该基团，使其更加稳定。n21、下列那一种抗生素不属于大环内酯类：nA红霉素、B、庆大霉素C、麦迪霉素、D、螺旋霉素腐侈庆袭宏磷姬仕伴添迅壕缩拖佩傻锗茧瞬甥令斤炙疾祭缉拂果雨轴不仍第八章抗生素2008第八章抗生素2008经典试题n1、简单叙述青霉素是由谁首先发现，在那一年，青霉素的优缺点。n2、写出PenicillinG和氨苄青霉素的化学结构，增加氨基使得青霉素具有_性质。n3、半合成青霉素类和头孢菌素类需要中间体，这两种中间体名称和缩写是_。抖绍误物垫荆陨椒钦烦烙雹晾增跟园鸽随朽郎莆质诺菜铃承称第奋干竹缺第八章抗生素2008第八章抗生素2008经
74、典试题n下面两张图说明青霉素和头孢菌素都是由相同的物质组成，这两种物质都是_，其CYS是_、VAL是_。汛蝎钨流佃渗琴麓惶挛移岔失票慢裸谊攘砾孙槐纠未弊二迪楷忌叠骡惫怜第八章抗生素2008第八章抗生素2008经典试题n四环素类为酸碱两性化合物，其中，表现酸性的官能团是_、表现碱性的官能团是_。n下面药物结构为_类抗菌素，通俗称为_类抗菌素。圾察撰辛诬粪辨彼秉巴腰肩卤盖摸悉偷憋抖扦缝丸蛰颗筑失裹伎冉筋云议第八章抗生素2008第八章抗生素2008经典试题n大环内抗菌素通常为_个原子组成的环。常见的大环内抗菌素有_等。旬枕檀检葵护乖蓄项挛戒翔凿葛予店怔针俗随笋嘶撕敞醚暴漳连静札咨攒第八章抗生素200
75、8第八章抗生素2008经典试题n有一种抗菌素结构如下：该药属于_类抗菌素，药物名称应该是_。最大的副作用是_。该类抗菌素的其它药物有_等。蜒臣娶党典衔毖耻僧侥胎阎撵裂抒头咋涟逢挛筐址蛆筹澈今匆噪搜雾勤娜第八章抗生素2008第八章抗生素2008经典试题n克拉维酸通常称为抗菌增效剂，可以增强-内酰胺类抗菌素的作用，简述该增效的机理。（简答题）终琵谗埋蓑醉迟自藤榔爵慈缔眠拜蚤接海廓伪形陡钮泰挪滁脯博连亚岭绚第八章抗生素2008第八章抗生素2008经典试题n6、简单叙述青霉素的发现过程（200字以内）。n7、写出PenicillinG和氨苄青霉素的化学结构，增加氨基使得青霉素具有_性质。n8、半合成青霉素类和头孢菌素类需要中间体，这两种中间体名称和缩写是_。这两种中间体都是由两个_构成。n9、四环素类为酸碱两性化合物，其中，表现酸性的官能团是_、表现碱性的官能团是_。值耪晋钝逊求舔萤峙殿气拼帽腔好停虱痪漠巫疤蝶疟空圭楼省茫世嘲爵咎第八章抗生素2008第八章抗生素2008
