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1、万邦胰岛素注射液临床应用赵为连内容提示动物源胰岛素新认识动物源胰岛素新认识完整的临床治疗方案体系完整的临床治疗方案体系临床应用病例分享临床应用病例分享远程参观万邦医药远程参观万邦医药4123未来展望未来展望5动物源胰岛素动物胰腺中提取-去除杂蛋白-多次纯化猪胰岛素牛胰岛素基因重组人胰岛素人胰岛素基因-大肠杆菌/酵母杆菌-繁殖-灭活从细菌中提取-纯化胰岛素类似物人胰岛素氨基酸进行突变或修饰突变或修饰过的基因-大肠杆菌/酵母杆菌-繁殖-灭活从细菌中提取-纯化按来源分胰岛素的详解与基因重组人胰岛素对比与基因重组人胰岛素对比唯一进入国家医保唯一进入国家医保氨基酸氨基酸氨基酸氨基酸经济性经济性经济性经济
2、性纯度纯度纯度纯度/ /酸碱性酸碱性酸碱性酸碱性疗效用量疗效用量疗效用量疗效用量副作用、副作用、副作用、副作用、抗体产生抗体产生抗体产生抗体产生胰岛素氨基酸对比B28B29B30A8A10A21人胰岛素脯氨酸赖氨酸苏氨酸苏氨酸异亮氨酸门冬氨酸猪胰岛素脯氨酸赖氨酸丙氨酸苏氨酸异亮氨酸门冬氨酸牛胰岛素脯氨酸赖氨酸丙氨酸丙氨酸缬氨酸门冬氨酸胰岛素类似物门冬胰岛素门冬氨酸赖氨酸苏氨酸苏氨酸异亮氨酸门冬氨酸赖脯胰岛素赖氨酸脯氨酸苏氨酸苏氨酸异亮氨酸门冬氨酸甘精胰岛素B链C末端加两分子精氨酸甘氨酸地特胰岛素去掉B30位的氨基酸，在B29位赖氨酸接一个游离脂肪酸侧链胰岛素氨基酸对比结论猪胰岛素与人胰岛素只差
3、一个氨基酸猪蛋白人类适应性好，通过近百年的临床应用，没有发生过敏性休克的报道、也没有致畸、致癌作用基因重组人胰岛素类似物引起细胞“有丝分裂”，尤其近来报道的甘精胰岛素引起“癌变”，临床医生很有顾虑与基因重组人胰岛素对比与基因重组人胰岛素对比唯一进入国家医保唯一进入国家医保氨基酸氨基酸氨基酸氨基酸经济性经济性经济性经济性纯度纯度纯度纯度/ /酸碱性酸碱性酸碱性酸碱性疗效用量疗效用量疗效用量疗效用量副作用、副作用、副作用、副作用、抗体产生抗体产生抗体产生抗体产生技术创新液态酸提取工艺液态酸提取工艺质量提高；收率提高质量提高；收率提高32%以上以上冷冻干燥工艺冷冻干燥工艺提高纯度；去除终端有机溶剂提
4、高纯度；去除终端有机溶剂钠盐结晶工艺钠盐结晶工艺快速结晶快速结晶,收率提高收率提高10%离子交换纯化工艺离子交换纯化工艺提高纯度；提高生产效率提高纯度；提高生产效率3倍以上倍以上反相纯化工艺反相纯化工艺质量提高，符合质量提高，符合EP标准标准持续不断的工艺创新与品质提升是万邦胰岛素成长的动力万苏林30R质量标准关键指标关键指标2010版药典版药典内控标准内控标准内控标准内控标准USP32胰岛素效价胰岛素效价 27 2828 27高分子蛋白高分子蛋白 1.0% 0.6%0.6% 1.0%相关蛋白质相关蛋白质 5.0% 4.0%4.0% 5.0%A21胰岛素胰岛素 5.0% 1.0%1.0% 10
5、.0%万邦胰岛素纯度与PH值对比万邦对人胰l l万邦胰岛素纯度已万邦胰岛素纯度已经超过国际标准：与经超过国际标准：与人胰岛素相同，远高人胰岛素相同，远高出行业标准出行业标准l l基因重组人胰岛素基因重组人胰岛素（类似物）纯度为（类似物）纯度为98%98%新生产线万邦对人胰l与基因人胰岛素同样l为中性，PH值7.0-7.3万邦胰岛素纯度提高万邦胰岛素纯度提高PH值比较值比较纯度比较纯度比较l万苏林工艺先进l设备一流l国内唯一与基因重组人胰岛素对比与基因重组人胰岛素对比唯一进入国家医保唯一进入国家医保氨基酸氨基酸氨基酸氨基酸经济性经济性经济性经济性纯度纯度纯度纯度/ /酸碱性酸碱性酸碱性酸碱性疗效
6、用量疗效用量疗效用量疗效用量副作用、副作用、副作用、副作用、抗体产生抗体产生抗体产生抗体产生平行研究（7项）结果交叉研究（11项）结果代谢控制5项研究：各组治疗HbA1c和FPG 结果无显著差异性Lam1989：HbA1c使用猪胰岛素后显著降低了1.9%Fletcher1990：FPG使用猪胰岛素后显著降低1.6mol/L血红蛋白、糖化血红蛋白、果糖胺和空腹血糖测量显示不同胰岛素组间无显著性差异低血糖事件无严重低血糖事件发生与胰岛素制剂相关低血糖风险各组间无显著差异性严重低血糖事件无显著差异性胰岛素抗体5项研究显示各组间无显著差异性9项研究未提及，仅2项研究使用基因重组人胰岛素后抗体结合显著降
7、低 胰岛素用量各组间无显著差异9项研究报告不同胰岛素比较胰岛素用量没有显著性差异18项平行/交叉研究显示：高纯度动物源胰岛素与基因重组人胰岛素在安全性和有效性方面没有差异B.Richter et al. Human versus animal insulin in people with diabetes mellitus A systematic review.Endocrinology and Metabolism Clinics of North America 2002;31:723-746.高纯度动物源胰岛素与基因重组人胰岛素血糖控制作用、安全性相当与基因重组人胰岛素对比没有明显差异
8、多中心、随机、开放、交叉、对照万苏林30R30R临床研究2009.1-2010.82009.1-2010.8研究流程图万苏林万苏林万苏林万苏林3030R R万苏林万苏林万苏林万苏林3030R R诺和灵诺和灵诺和灵诺和灵3030R R诺和灵诺和灵诺和灵诺和灵3030R R0 0周周周周1212周周周周2424周周周周1212周周周周A 组组B 组组流程图流程图流程图流程图随机化随机化随机化随机化结束结束结束结束万苏林30RIV期临床研究项目研究目的-比较万苏林30R和诺和灵30R的有效性、安全性、治疗满意度和生活质量研究设计-多中心、随机、开放、交叉、对照的设计的临床试验治疗期-12周研究人群-
9、口服降糖药物控制不佳的2型糖尿病患者研究中心（病例数：140例）上海新上海新华医院：医院：苏青青江江苏省人民医省人民医院：院：杨涛涛南京南京军区区总医医院：王院：王坚苏州大学第一州大学第一附属医院：成附属医院：成兴波波中国医科大学中国医科大学第一附属医院：第一附属医院：单忠忠艳天津代天津代谢病医病医院：院：谢云云上海上海长海医院（海医院（组长单位）：位）：邹大大进万邦胰岛素与基因重组人胰岛素在疗效、副作用、用量对比与基因重组人胰岛素与基因重组人胰岛素疗效一致疗效一致疗效疗效 用量用量副作用副作用 抗体抗体 万邦胰岛素万邦胰岛素与基因重组人胰岛素与基因重组人胰岛素抗体产生时间一致抗体产生时间一致
10、与基因重组人胰岛素与基因重组人胰岛素副作用一致副作用一致与基因重组人胰岛素与基因重组人胰岛素用量用量 一致一致与基因重组人胰岛素对比与基因重组人胰岛素对比唯一进入国家医保唯一进入国家医保氨基酸氨基酸氨基酸氨基酸经济性经济性经济性经济性纯度纯度纯度纯度/ /酸碱性酸碱性酸碱性酸碱性疗效用量疗效用量疗效用量疗效用量副作用、副作用、副作用、副作用、抗体产生抗体产生抗体产生抗体产生居民接受医疗服务情况38%的人有病不医；应住院者中1/3拒绝住院，其中70%主要是因为经济原因；提前出院的患者中67%主要受经济影响出院者停服药物的比例36%升为49%万邦胰岛素全系列产品化学名化学名商品名商品名商标名商标名
11、规规 格格价格价格中性胰岛素注射液万苏林R10ml:400U20.5中性胰岛素注射液笔芯万苏林R3ml:300U20.5低精蛋白锌胰岛素注射液万苏林万苏林N10ml:400U27.4低精蛋白锌胰岛素注射液万苏林万苏林N3ml:300U27.4精蛋白锌胰岛素注射液(30%)万苏林30R10ml:400U30.0精蛋白锌胰岛素注射液(30%)万苏林30R3ml:300U30.0对比项目对比项目 万苏林万苏林30R 诺和灵诺和灵30R 万苏林万苏林N 诺和灵诺和灵N 来得时特来得时特充充 诺和锐特诺和锐特充充 诺和平特诺和平特充充 赖脯胰岛赖脯胰岛素素 单位（笔芯） 3ml3ml3ml3ml3ml3
12、ml3ml3ml300U 300U 300U 300U 300U 300U 300U 300U 生产公司 万邦 诺和诺德 万邦 诺和诺德 安万特 诺和诺德 诺和诺德 礼来 最高零售价 306827.46827111026487赠送针头价格 5.65.6全年费用(40支) 12002720109627205420440052803480(20支) (20支) 针头(80个计算) -224224-224224224224224224合计费用 12002944109629445644462455043704万邦胰岛素与其他产品治疗成本对比与同剂量进口基因重组人胰岛素对比内容提示动物源胰岛素新认识动物
13、源胰岛素新认识完整的临床治疗方案体系完整的临床治疗方案体系临床应用病例分析临床应用病例分析远程参观万邦医药生产车间远程参观万邦医药生产车间4123未来展望未来展望5胰岛素临床常用方法补充治充治疗替代治替代治疗强化治化治疗静脉注射静脉注射万苏林R短效胰岛素（中性胰岛素）中性胰岛素注射液中性胰岛素注射液无色的澄明液体无色的澄明液体可以皮下注射、肌肉注射、可以皮下注射、肌肉注射、静脉点滴静脉点滴起始作用时间：0.5-1小时最大作用时间：2-4小时作用维持时间：5-7小时万苏林N中效胰岛素低精蛋白锌胰岛素注射液低精蛋白锌胰岛素注射液白色的混悬液白色的混悬液只能皮下注射只能皮下注射起始作用时间：2-4小
14、时最大作用时间：8-12小时作用维持时间：18-24小时万苏林30R预混胰岛素精蛋白锌胰岛素注射液精蛋白锌胰岛素注射液（30R30R）白色的混悬液白色的混悬液只能皮下注射只能皮下注射起始作用时间：0.5小时最大作用时间：2-8小时作用维持时间：24小时类型类型规格规格包装包装卡式瓶 3ml 300U1支+2个BD针头/盒西林瓶 10ml 400U 2支+1支BD注射器/盒万邦胰岛素包装方式更经济更方便内容提示动物源胰岛素新认识动物源胰岛素新认识完整的临床治疗方案体系完整的临床治疗方案体系临床应用病例分享临床应用病例分享远程参观万邦医药生产车间远程参观万邦医药生产车间4123未来展望未来展望5经
15、济原因无法使用基因重组人胰岛素病例一：曹春竹，女病例一：曹春竹，女2525岁，因经济原因，应用岁，因经济原因，应用福尼亚泵，使用福尼亚泵，使用万苏林R24U/24U/日，血糖控制达日，血糖控制达标已经标已经3 3年。年。病例二：吴亚坤，男，病例二：吴亚坤，男，19531953年出生，辽宁锦州年出生，辽宁锦州西人，西人，2 2型糖尿病型糖尿病1313年，注射诺和胰岛素，年，注射诺和胰岛素，80U/80U/日，年费用日，年费用60006000元。全家收入不足元。全家收入不足1000010000元，无元，无法保证注射基因人胰岛素。换用法保证注射基因人胰岛素。换用万苏林80U80U，空，空腹血糖腹血糖
16、7mol/L7mol/L，费用仅为，费用仅为24002400元。元。基因重组人胰岛素过敏换用万苏林河北北方医学院附属第一医院王利新等报告河北北方医学院附属第一医院王利新等报告3 3例基因重组人胰岛例基因重组人胰岛素的过敏，素的过敏，1 1例为全身过敏，另例为全身过敏，另2 2例为局部过敏。换用万苏林例为局部过敏。换用万苏林30R30R，加用抗过敏药物。，加用抗过敏药物。辽宁本溪李溪江主任报告了辽宁本溪李溪江主任报告了2 2例注射基因重组人胰岛素严重全身例注射基因重组人胰岛素严重全身皮疹的患者。换用万苏林皮疹的患者。换用万苏林30R30R后，皮疹明显局部反应减轻。后，皮疹明显局部反应减轻。大连万
17、达糖尿病诊所：王家春，男，大连万达糖尿病诊所：王家春，男，5555岁，佩戴而特泵，应用优岁，佩戴而特泵，应用优泌乐泌乐80U/80U/日，过敏。换用日，过敏。换用万苏林R40U40U，已经半年，血糖控制达，已经半年，血糖控制达标。标。患者张患者张*，6363岁，男性，佩带戴而特泵，先用诺和锐，岁，男性，佩带戴而特泵，先用诺和锐，1 1月后，月后，皮下硬结，局部过敏；换用诺和灵皮下硬结，局部过敏；换用诺和灵R R；优泌林；优泌乐均过敏。；优泌林；优泌乐均过敏。现用现用万苏林R20U20U，至今。，至今。.胰岛素来源胰岛素来源相对人体相对人体人类对动物蛋白适应性比人类对动物蛋白适应性比较好，但对细
18、菌性蛋白过较好，但对细菌性蛋白过敏原比较敏感敏原比较敏感对人胰过敏对人胰过敏可以换用动物胰岛素可以换用动物胰岛素消毒液，注射金属针头，消毒液，注射金属针头，各种佐剂、杂质、高浓度各种佐剂、杂质、高浓度的制剂中改变胰岛素分子的制剂中改变胰岛素分子三维结构三维结构处理处理换品种、换厂家、脱敏换品种、换厂家、脱敏(0.1U/h(0.1U/h逐渐加量逐渐加量) )、 加糖皮质激素加糖皮质激素(1URI-1(1URI-1g)g)混匀混匀皮下皮下动物源胰岛素来源于动物胰腺提取，基因动物源胰岛素来源于动物胰腺提取，基因重组人胰岛素来源于细菌中提取。重组人胰岛素来源于细菌中提取。有关过敏原因及其他所有的胰岛素
19、，对于人所有的胰岛素，对于人体都具有抗原性与过敏体都具有抗原性与过敏原性原性有关胰岛素抗体的解释胰岛素对于人体来说都具有微弱的抗原性反复长期注射都会产生抗体，在正常人群中胰岛素抗体检出率33%左右，使用胰岛素6个月后的患者均能检出相应胰岛素抗体部分临床专家认为，长期反复注射某种胰岛素的患者会产生抗体，胰岛素用量逐步加大胰岛素抗体产生后带来后果胰岛素用量过大，胰岛素用量过大，血糖达标率低血糖达标率低，代谢控制差，代谢控制差， 易易产生并发症产生并发症费用增加费用增加肥胖、低血糖等肥胖、低血糖等副作用增加副作用增加胰岛素换用循环动物源胰岛素基因重组人胰岛素类似物基因重组人胰岛素有关换用胰岛素胰岛素
20、胰岛素临床研究证实临床研究证实长期应用类似物产生抗体换用基因重组人胰岛素，抗体滴度也可以降低临床研究证实临床研究证实动物胰岛素长期用量过大，换用基因重组人胰岛素或人胰岛素类似物，可以降低体内动物胰岛素的抗体滴度，减少胰岛素用量需要探讨需要探讨但是从基因重组人胰岛素或类似物长期应用换用动物源胰岛素是否可以降低抗体滴度，还需临床观察临床研究证实临床研究证实基因重组人胰岛素长期应用产生抗体换用基因重组人胰岛素类似物，可以降低体内人胰岛素的抗体滴度，减少人胰岛素用量.基因重组人胰岛素越来越大辽宁中医附属医院内分泌任萍病例：崔宏伟，男，1954年出生，辽宁鞍山人，2型糖尿病15年，注射诺和胰岛素，108
21、U/日，空腹血糖14-15mol/L，加用文迪亚或二甲双胍，患者均不同意。换用万苏林70U，空腹血糖7-8mol/L。咸宁市中心医院内分泌张国刚病例：余晚芳，女，病例：余晚芳，女，19771977年年3 3月月1010日出生，湖北咸宁日出生，湖北咸宁人，人，2 2型糖尿病型糖尿病1313年，空腹血糖年，空腹血糖26mol/L26mol/L， HbA1c HbA1c 8.6%8.6%。注射诺和灵。注射诺和灵50R50R，36U/36U/日日/2/2次。换用次。换用万苏林30R30U/30U/日，空腹血糖日，空腹血糖7.17.1mol/Lmol/L。部分专家认为，有必要在使用胰岛素的患者中，建立防
22、止胰岛素抗体产生的概念：基因重组人胰岛素与动物源胰岛素每注射4-6个月后交替一次。对于部分肿瘤以及肿瘤家族史患者基因重组人胰岛素基因重组人胰岛素类似物可能促进细类似物可能促进细胞的有丝分裂胞的有丝分裂EASDEASD有相关的研究报有相关的研究报道，长效类似物的肿道，长效类似物的肿瘤相关性瘤相关性临床医生对使用临床医生对使用类似物的担心类似物的担心肿瘤患者或乳腺癌肿瘤患者或乳腺癌家族史患者换用其家族史患者换用其它类型胰岛素它类型胰岛素内容提示动物源胰岛素新认识动物源胰岛素新认识完整的临床治疗方案体系完整的临床治疗方案体系临床应用病例分享临床应用病例分享远程参观万邦医药生产车间远程参观万邦医药生产
23、车间4123未来展望未来展望5提取提取结晶结晶柱层析柱层析离子交换层析离子交换层析胰脏盐析物 145362胰岛素工艺流程除杂蛋白除杂蛋白浓缩、盐析浓缩、盐析结晶结晶胰岛素粗品胰脏刨切、提取新鲜胰脏刨切成碎片新鲜胰脏刨切成碎片加入酸、醇，低温提取加入酸、醇，低温提取离心分离残渣，获得提取液离心分离残渣，获得提取液提取提取结晶结晶柱层析柱层析离子交换层析离子交换层析胰脏盐析物 145362胰岛素工艺流程除杂蛋白除杂蛋白浓缩、盐析浓缩、盐析结晶结晶胰岛素粗品除杂蛋白提取液加入碱，过滤除去碱性蛋白提取液加入碱，过滤除去碱性蛋白加入酸，分离除去酸性蛋白加入酸，分离除去酸性蛋白提取提取结晶结晶柱层析柱层析
24、离子交换层析离子交换层析胰脏盐析物 145362胰岛素工艺流程除杂蛋白除杂蛋白浓缩、盐析浓缩、盐析结晶结晶胰岛素粗品浓缩脱脂、盐析蒸发浓缩去除乙醇，低温静置去除油脂蒸发浓缩去除乙醇，低温静置去除油脂盐析收集得到胰岛素盐析物盐析收集得到胰岛素盐析物提取提取结晶结晶柱层析柱层析离子交换层析离子交换层析胰脏盐析物 145362胰岛素工艺流程除杂蛋白除杂蛋白浓缩、盐析浓缩、盐析结晶结晶胰岛素粗品胰岛素精制结晶盐析物经两次结晶，收集、干燥得到胰岛素粗品，纯度在盐析物经两次结晶，收集、干燥得到胰岛素粗品，纯度在85%85%以上以上提取提取结晶结晶分子筛柱层析分子筛柱层析离子交换层析离子交换层析胰脏盐析物
25、145362胰岛素工艺流程除杂蛋白除杂蛋白浓缩、盐析浓缩、盐析结晶结晶胰岛素粗品胰岛素精制离子交换纯化胰岛素粗品经离子交换纯化胰岛素粗品经离子交换纯化 ，结晶、收集、干燥后得到胰岛素成品，结晶、收集、干燥后得到胰岛素成品胰脏质量控制供应商资质选择供应商资质选择生猪定点屠宰证、食品卫生许可证等合法证照生猪定点屠宰证、食品卫生许可证等合法证照现场审计现场审计审计现场管理及质量保证体系审计现场管理及质量保证体系采摘及储藏指导采摘及储藏指导与供应商签订质量协议与供应商签订质量协议, ,定期回顾与评估定期回顾与评估验收验收u冷藏运输、检疫证、非疫区证明、车辆消毒证明、出库单冷藏运输、检疫证、非疫区证明、车辆消毒证明、出库单u起点至终点运输过路单起点至终点运输过路单按产地投料，记录及产品全程可追溯按产地投料，记录及产品全程可追溯制剂工艺简图称称 重重浓浓 配配过过 滤滤无菌过滤无菌过滤灌灌 封封无菌处理无菌处理回收回收检检 漏漏灯检灯检废品废品质检质检印字印字清洗清洗冷冷 藏藏稀稀 配配灭菌灭菌装盒装盒装箱装箱入库入库原辅料原辅料 2ml安瓿安瓿 氮气氮气液化气氧气液化气氧气纸箱箱纸箱箱纸盒纸盒配配 制制制剂环境和设备10ml线3ml线3ml线谢谢大家
