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1、第第3838章章抗恶性肿瘤药物抗恶性肿瘤药物Antineoplastic drugs1病因与恶性肿瘤引自黄家驷引自黄家驷引自黄家驷引自黄家驷 外科学第四版外科学第四版外科学第四版外科学第四版132132132132页页页页2恶性肿瘤的生物学特征恶性肿瘤的生物学特征1.癌细胞的自主性癌细胞的自主性2.浸润与转移浸润与转移3.癌细胞特性的遗传癌细胞特性的遗传4.癌细胞的分化异常癌细胞的分化异常5.癌细胞膜的功能异常癌细胞膜的功能异常6.癌细胞的生化代谢异常癌细胞的生化代谢异常3一、 概 述手术治疗手术治疗放射治疗放射治疗 化学治疗（药物治疗）化学治疗（药物治疗）中医药治疗中医药治疗恶性肿瘤传统治疗
2、方法恶性肿瘤传统治疗方法恶性肿瘤治疗的新进展恶性肿瘤治疗的新进展生物治疗：细胞因子，肿瘤疫苗基因治疗：将目的基因、抑癌基因 导入靶细胞4二、抗肿瘤药物的分类二、抗肿瘤药物的分类1. 根据化学结构和来源分类根据化学结构和来源分类烷化剂烷化剂抗肿瘤植物药抗肿瘤植物药抗代谢药抗代谢药抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素激素类激素类其他其他甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX),氟脲嘧啶(Fluorouracil,5-FU), 巯嘌呤(Mercaptopurine,6-MP),阿糖胞苷(Cytarabine,Ara-C)环磷酰胺环磷酰胺(Cyclophosphamide), 塞替派(Thiotepa), 卡
3、莫司汀(Carmustine),马利兰(Busulfan)放线菌素放线菌素D(Dactinnomycin D), 多柔比星(Doxorubicin),柔红霉素Daunorubicin,DNR),博来霉素(Bieomycin),丝裂霉素(Mitomycin,MMC),替卡霉素(Plicarmycin)长春长春(新新)碱碱(Vinblastine,VLB,VCR),紫杉醇紫杉醇(Paclitaxel), (羟)喜树碱(Camptothecine),三尖杉酯碱(Harringtonine),顺铂顺铂(Cisplatin),卡铂卡铂(Carboplatin),维甲酸(retinoc acid), 三氧
4、化二砷(Arsenic trioxide),门冬酰胺酶(L-Asparaginase)糖皮质激素糖皮质激素,雌激素,雄激素5二、抗肿瘤药物的分类二、抗肿瘤药物的分类2. 根据抗肿瘤作用机制分类根据抗肿瘤作用机制分类 干扰核酸生物合成干扰核酸生物合成:影响影响DNA结构与功能结构与功能:干扰转录过程和阻止干扰转录过程和阻止RNA合成合成:干扰蛋白质合成与功能干扰蛋白质合成与功能:调节激素平衡调节激素平衡:抗代谢药抗代谢药 烷化剂烷化剂, 抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素, 拓扑酶抑制剂拓扑酶抑制剂, 铂类铂类, 抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素,抗肿瘤植物药抗肿瘤植物药 激素类激素类细胞细胞增殖周期动力学增殖周
5、期动力学机制机制6抗肿瘤药物的作用机制及分类抗肿瘤药物的作用机制及分类* *一、影响核酸一、影响核酸(DNA，RNA)生物合成的药物生物合成的药物 1.阻止嘧啶类核苷酸形成的抗代谢药，如阻止嘧啶类核苷酸形成的抗代谢药，如5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶2.阻止嘌呤类核苷酸形成的抗代谢药，如阻止嘌呤类核苷酸形成的抗代谢药，如6-巯嘌呤等巯嘌呤等3.抑制二氢叶酸还原酶的药，如甲氨蝶呤等抑制二氢叶酸还原酶的药，如甲氨蝶呤等4.抑制抑制DNA多聚酶的药，如阿糖胞苷多聚酶的药，如阿糖胞苷5.抑制核苷酸还原酶的药，如羟基脲抑制核苷酸还原酶的药，如羟基脲 二、直接破坏二、直接破坏DNA并阻止其复制的药物并阻止其复制的药
6、物 有烷化剂、丝裂霉素有烷化剂、丝裂霉素C、博来霉素等。博来霉素等。 7三、干扰转录过程阻止三、干扰转录过程阻止RNA合成的药物合成的药物 有多种抗癌抗生素，如放线菌素有多种抗癌抗生素，如放线菌素D及蒽环类的柔红及蒽环类的柔红 霉素、阿霉素等。霉素、阿霉素等。 四、影响蛋白质合成的药物四、影响蛋白质合成的药物 1.影响纺锤丝的形成影响纺锤丝的形成 纺锤丝是一种微管结构，纺锤丝是一种微管结构， 由由 微管蛋白的微管蛋白的亚单位聚合而成。长春碱类和鬼臼毒素类属本类药物亚单位聚合而成。长春碱类和鬼臼毒素类属本类药物2.干扰核蛋白体功能的药物干扰核蛋白体功能的药物 如三尖杉酯碱如三尖杉酯碱3.干扰氨基
7、酸供应的药物干扰氨基酸供应的药物 如如L-门冬酰胺酶。门冬酰胺酶。 五、影响激素平衡发挥抗癌作用的药物五、影响激素平衡发挥抗癌作用的药物 有肾上腺皮质激素、雄激素有肾上腺皮质激素、雄激素 、雌激素等。、雌激素等。抗肿瘤药物的作用机制及分类抗肿瘤药物的作用机制及分类* *8CCSA：只杀灭某一增殖周期的只杀灭某一增殖周期的 恶性肿瘤细胞恶性肿瘤细胞CCNSA：杀灭各增殖周期的恶性杀灭各增殖周期的恶性 肿瘤细胞肿瘤细胞细胞增殖周期动力学9时相经历时间生化事件G0（休眠期）G1（DNA合成前期）不定数小时至数天休止状态RNA 与蛋白质合成S （DNA合成期）530 小时（最长达60小时）DNA合成G
8、2（DNA合成后期)12.5 小时RNA与蛋白质合成M (细胞分裂期）0.51.5 小时染色体装配（ DNA与其他成分平均分配在两个子细胞中）细胞增殖周期时相及特点细胞增殖周期时相及特点10细胞增殖周期与药物作用11常用的细胞周期非特异性药物*抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素 放线菌素放线菌素 阿霉素阿霉素 表柔比星表柔比星 红比霉素红比霉素烷化剂烷化剂 马利兰马利兰 苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥 环磷酰胺环磷酰胺 异环磷酰胺异环磷酰胺 苯丙氨酸氮芥苯丙氨酸氮芥 氮芥氮芥亚硝脲类亚硝脲类 司莫司丁司莫司丁 卡莫司丁卡莫司丁 洛莫司丁洛莫司丁杂类杂类 氮烯咪胺氮烯咪胺 顺氯氨铂顺氯氨铂 卡铂卡铂 喜树碱类喜树碱
9、类12常用的细胞周期特异性药物*M期特异性药物期特异性药物 长春花生物碱长春花生物碱 长春新碱长春新碱 长春花碱长春花碱 长春花碱酰胺长春花碱酰胺 秋水仙碱衍生物秋水仙碱衍生物 三甲基秋水仙碱三甲基秋水仙碱 G2期特异性药物期特异性药物 博来霉素博来霉素 平阳霉素平阳霉素 S期特异性药物期特异性药物 阿糖胞苷阿糖胞苷 5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶 呋喃氟尿嘧啶呋喃氟尿嘧啶 鬼臼霉素鬼臼霉素 Vp-16 依托泊苷依托泊苷 Vm-26 （表鬼臼毒）替尼泊苷（表鬼臼毒）替尼泊苷G1期特异性药物期特异性药物 左旋门冬酰胺酶左旋门冬酰胺酶 肾上腺皮质类固醇肾上腺皮质类固醇 巯嘌呤巯嘌呤 甲氨蝶呤甲氨蝶呤 6-巯
10、代鸟嘌呤巯代鸟嘌呤 羟基脲羟基脲 泼尼松泼尼松13抗肿瘤药量效曲线14三、抗肿瘤药物的基本作用机制三、抗肿瘤药物的基本作用机制干扰核酸生物合成干扰核酸生物合成影响影响DNA结构与功能结构与功能干扰转录过程和阻止干扰转录过程和阻止RNA合成合成干扰蛋白质合成与功能干扰蛋白质合成与功能调节激素平衡调节激素平衡15四、常用的抗恶性肿瘤药物四、常用的抗恶性肿瘤药物1.干扰核酸生物合成（抗代谢药）干扰核酸生物合成（抗代谢药）1. 二氢叶酸还原酶抑制剂二氢叶酸还原酶抑制剂 绒癌、恶性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、头颈部肿瘤；同种骨髓移植、器官移植、类风湿关节炎等。 2. 胸苷酸合成酶抑制剂胸苷酸合成酶抑制剂
11、氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)：S-期；消化道癌,乳腺癌,3. 嘌呤核苷酸合成抑制剂嘌呤核苷酸合成抑制剂 巯嘌呤巯嘌呤(6-MP): S-期；4. 核苷酸还原酶抑制剂核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲羟基脲(hydroxycarbamide,HU): S-期；慢粒；黑色素瘤。5. DNA多聚酶抑制剂多聚酶抑制剂 阿糖胞苷阿糖胞苷(Ara-C): S-期；急非淋(急粒、单核细胞白血病)。甲氨蝶呤甲氨蝶呤(MTX):儿童急性白血病;宫颈癌,卵巢癌,绒癌,膀胱癌,鼻咽癌,前列腺癌。卡培他滨卡培他滨(capecitabine) 儿童急淋(维持治疗),绒癌。硫鸟嘌呤16四、常用的抗恶性肿瘤药物四、常用的抗恶性肿瘤
12、药物2. 影响影响DNA结构与功能的药物结构与功能的药物 特点：化学性质高度活泼，具有一或两个烷基。特点：化学性质高度活泼，具有一或两个烷基。 作用机制：与作用机制：与DNA或蛋白质分子中亲核基团（氨基、或蛋白质分子中亲核基团（氨基、 羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应交叉联结或脱嘌呤交叉联结或脱嘌呤 DNA链断裂或复制时碱基配对错码链断裂或复制时碱基配对错码DNA结构和功能结构和功能 损害损害/细胞死亡细胞死亡 1） 烷化剂烷化剂172. 影响影响DNA结构与功能的药物结构与功能的药物烷化剂烷化剂分类及代表药分类及代表药环磷酰胺环磷酰胺 (cyclophospham
13、ide, CTX) (cyclophosphamide, CTX)：高效，速效，广谱。高效，速效，广谱。 CYPP450 CYPP450 醛磷酰胺醛磷酰胺磷酰胺氮芥磷酰胺氮芥 DNA DNA烷化；烷化； 恶性淋巴瘤、恶性淋巴瘤、 急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多发骨髓瘤、急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多发骨髓瘤、 塞替哌塞替哌 (Thiotepa, TSPA)：乙撑亚胺类， 乳腺癌,卵巢癌,肝癌; 可注射和腔内给药。骨髓抑制。骨髓抑制，消化道，脱发；代谢物丙烯醛骨髓抑制，消化道，脱发；代谢物丙烯醛 化学性膀胱炎化学性膀胱炎。182. 影响影响DNA结构与功能的药物结构与功能的药物烷化剂烷化剂分类及
14、代表药分类及代表药白消安白消安 (busulfan; (busulfan; 马利兰马利兰马利兰马利兰, myleran):, myleran): 慢粒慢粒, , 原发性血小板增多症原发性血小板增多症, ,真性红细胞增多症真性红细胞增多症; ;久用久用肺纤维化肺纤维化( (马利兰肺马利兰肺), ),闭经闭经, , 睾丸萎缩。睾丸萎缩。亚硝脲类亚硝脲类 卡莫司汀卡莫司汀 (carmustine),洛莫司汀洛莫司汀 (lomustine), 司莫司汀司莫司汀 (semustine);脂溶性高易透过BBB；脑瘤、黑色素瘤、胃肠道肿瘤。骨髓抑制，肝毒性192） 破坏破坏DNA的抗生素类的抗生素类博来霉素
15、博来霉素 (bleomycin):DNA结合结合DNA链断裂链断裂复制受阻；复制受阻；G2和和M期；期； 鳞状上皮癌，淋巴瘤鳞状上皮癌，淋巴瘤,睾丸癌睾丸癌,卵巢癌；卵巢癌；间质性肺炎间质性肺炎 纤维化。纤维化。2.影响影响DNA结构与功能的药物结构与功能的药物丝裂霉素丝裂霉素 (mitomycin)：生物还原烷化作用生物还原烷化作用(与与DNA双链交双链交叉联结叉联结,抑制其复制抑制其复制;使使DNA断裂断裂);周期非特异性周期非特异性;广谱；消化系癌、肺癌、子宫颈癌、慢性白血病。广谱；消化系癌、肺癌、子宫颈癌、慢性白血病。毒性大毒性大.203） 破坏破坏DNA的铂类的铂类顺铂顺铂 (cis
16、platin, DDP)：Pt2+与碱基与碱基(G、A、C)交叉联结；交叉联结；周期非特异性周期非特异性, 广谱广谱; 口服无效口服无效,静注静注;睾丸、卵巢、膀胱癌睾丸、卵巢、膀胱癌; 子宫内膜、头颈部癌；子宫内膜、头颈部癌； 肾和耳毒性。肾和耳毒性。卡铂卡铂 (carboplatin) 2. 影响影响DNA结构与功能的药物结构与功能的药物依托泊苷依托泊苷( (etoposide)和和替尼泊苷替尼泊苷(teniposide)II； S和和G1期；期；(鬼臼毒素半合成衍生物)睾丸癌、肺癌、儿童白血病睾丸癌、肺癌、儿童白血病(婴儿单核白）婴儿单核白）4） 拓朴异构酶（拓朴异构酶（I或或II）抑制
17、药）抑制药喜树碱喜树碱 (camptothecine)和和羟喜树碱羟喜树碱:I; S期期,G2 M ;胃肠癌、绒癌、急慢粒。胃肠癌、绒癌、急慢粒。213.干扰转录过程和阻止干扰转录过程和阻止RNA合成的药物合成的药物放线菌素放线菌素D (dactinomycin)：G1期期; GC; 阻止阻止RNA多聚酶多聚酶肾母细胞瘤、绒癌、恶性葡萄胎。肾母细胞瘤、绒癌、恶性葡萄胎。“放射召回放射召回”. 柔红霉素柔红霉素 (daunorubicin)和和多柔比星多柔比星(doxorubicin): 嵌入嵌入DNAS期；广谱急淋、急粒、恶性淋巴瘤、实体瘤；期；广谱急淋、急粒、恶性淋巴瘤、实体瘤；心脏毒性心脏
18、毒性。 普卡霉素普卡霉素 (plicamycin)：降低血钙；睾丸胚胎瘤。低钙血症：降低血钙；睾丸胚胎瘤。低钙血症,肝毒性肝毒性.嵌入嵌入DNA碱基对碱基对,干扰转录过程干扰转录过程,阻止阻止RNA合成；合成；共性：共性：抗癌抗生素抗癌抗生素周期非特异性。周期非特异性。224.干扰蛋白质合成与功能的药物干扰蛋白质合成与功能的药物微管装配和纺锤丝形成微管装配和纺锤丝形成 有丝分裂停止有丝分裂停止 (M期期) 1）微管蛋白活性抑制药）微管蛋白活性抑制药 长春碱长春碱 (vinblatine)、长春新碱、长春新碱 (vincristine) 抑制微管聚合。抑制微管聚合。急性白血病急性白血病,恶性淋巴
19、瘤恶性淋巴瘤,绒癌绒癌;外外周神经炎周神经炎.紫杉醇紫杉醇 (paclitaxel)：紫杉烷二萜（促进微管聚合抑制解聚）；紫杉烷二萜（促进微管聚合抑制解聚）；转移性卵巢癌、乳腺癌；转移性卵巢癌、乳腺癌；周围神经病变、过敏反应。周围神经病变、过敏反应。232）干扰核蛋白体功能的药物）干扰核蛋白体功能的药物4.干扰蛋白质合成与功能的药物干扰蛋白质合成与功能的药物 三尖杉酯碱三尖杉酯碱 (harringtonine) ：抑制蛋白质合成起始阶段抑制蛋白质合成起始阶段 核蛋白体分解核蛋白体分解释出新释出新生肽链生肽链有丝分裂有丝分裂 ；急粒急粒,急单急单(急非淋急非淋),淋巴肉瘤淋巴肉瘤,肺癌肺癌; 心
20、肌损害。心肌损害。 3） 影响氨基酸供应的药物影响氨基酸供应的药物 门冬酰胺酶门冬酰胺酶 (asparaginase):水解门冬酰胺。水解门冬酰胺。急淋；急淋；过敏反应。过敏反应。245.调节体内激素平衡的药物调节体内激素平衡的药物补充或拮抗补充或拮抗调节平衡调节平衡 糖皮质激素糖皮质激素：急淋、恶性淋巴瘤、慢淋：急淋、恶性淋巴瘤、慢淋 雌激素雌激素：前列腺癌、绝经期乳腺癌：前列腺癌、绝经期乳腺癌 雄激素雄激素：晚期乳腺癌：晚期乳腺癌 选择性雌激素受体调节药选择性雌激素受体调节药:他莫昔芬他莫昔芬(tamoxifen) 乳腺癌乳腺癌 25五、五、抗恶性肿瘤药的用药原则抗恶性肿瘤药的用药原则 （
21、1）序贯抑制）序贯抑制: 使用周期特异和非特异性药物；使用周期特异和非特异性药物； （2）同步化抑制）同步化抑制: 序贯使用周期特异性药物。序贯使用周期特异性药物。1. 细胞增殖动力学机制：细胞增殖动力学机制：2.生化机制生化机制(互补抑制互补抑制): 核酸合成核酸合成(Doxorubicin) + 细胞毒细胞毒(cyclophosphamide)DNA修复修复 3. 毒性反应毒性反应: 合用激素；博来霉素合用激素；博来霉素骨髓抑制骨髓抑制 4. 抗癌谱：抗癌谱：消化道腺癌消化道腺癌5-FU;鳞癌鳞癌MTX:骨肉瘤骨肉瘤Dox 26六、六、抗肿瘤药的毒性反应和耐药性抗肿瘤药的毒性反应和耐药性骨
22、髓抑制：激素类骨髓抑制：激素类,博来霉素博来霉素, 门冬酰胺酶除外门冬酰胺酶除外;消化道反应：恶心、呕吐消化道反应：恶心、呕吐 脱发脱发 一、毒性反应一、毒性反应1. 共有反应共有反应 27 心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱 呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、CTX 肝脏毒性：肝脏毒性：MTX、羟基脲、羟基脲、CTX、鬼臼毒素类、鬼臼毒素类 肾和膀胱毒性：肾和膀胱毒性：CTX、顺铂、顺铂 神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶 过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇六、六、抗肿瘤药的毒性反应和耐药性抗肿瘤药的毒性反应和耐药性 （2）特有反应）特有反应 28六、六、抗肿瘤药的毒性反应和耐药性抗肿瘤药的毒性反应和耐药性二、耐药性二、耐药性 天然耐药性天然耐药性(natural resistance)：G0期期 获得性耐药性获得性耐药性 (acquired resistance) 多药耐药性多药耐药性 (Multidrug resistance) 29
