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1、孙颖浩上海长海医院泌尿外科雄激素拮抗剂和前列腺癌雄激素拮抗剂和前列腺癌1雄激素拮抗剂和前列腺癌前列腺癌激素治疗前列腺癌激素治疗Charles Brenton HugginsCharles Brenton HugginsNobel Prize in Medicine, 1966Nobel Prize in Medicine, 1966去势治疗（去势治疗（Castration）雄激素拮抗剂（雄激素拮抗剂（Anti-androgen）全雄阻断（全雄阻断（TAB） 最大雄激素阻断（最大雄激素阻断（MAB） 联合激素治疗（联合激素治疗（CAB）2雄激素拮抗剂和前列腺癌雄激素拮抗剂的作用机制（一）雄激素和
2、雄激素受体雄激素拮抗剂的作用机制（一）雄激素和雄激素受体雄激素拮抗剂的作用机制（一）雄激素和雄激素受体雄激素拮抗剂的作用机制（一）雄激素和雄激素受体uu 男性雄激素由睾丸间质细胞和肾上腺皮质网状带细胞男性雄激素由睾丸间质细胞和肾上腺皮质网状带细胞男性雄激素由睾丸间质细胞和肾上腺皮质网状带细胞男性雄激素由睾丸间质细胞和肾上腺皮质网状带细胞以胆固醇为前体合成而生成。睾丸间质细胞合成的雄激素以胆固醇为前体合成而生成。睾丸间质细胞合成的雄激素以胆固醇为前体合成而生成。睾丸间质细胞合成的雄激素以胆固醇为前体合成而生成。睾丸间质细胞合成的雄激素主要为睾酮，约占血浆睾酮的主要为睾酮，约占血浆睾酮的主要为睾酮
3、，约占血浆睾酮的主要为睾酮，约占血浆睾酮的9595左右，是男性雄激素的左右，是男性雄激素的左右，是男性雄激素的左右，是男性雄激素的主要来源。虽然只有主要来源。虽然只有主要来源。虽然只有主要来源。虽然只有5 5的血浆睾酮来源于的类固醇，但是的血浆睾酮来源于的类固醇，但是的血浆睾酮来源于的类固醇，但是的血浆睾酮来源于的类固醇，但是前列腺中的前列腺中的前列腺中的前列腺中的DHTDHT却有却有却有却有10104040来源于肾上腺。来源于肾上腺。来源于肾上腺。来源于肾上腺。3雄激素拮抗剂和前列腺癌 testosterone enters the cell and is reduced to 5dihyd
4、rotestosterone (DHT) by 5-reductase.DHT binds to the androgen receptor, and the complex moves into the nucleus, where transcription control of Androgen dependent genes occurs.雄激素拮抗剂的作用机制（二）雄激素和雄激素受体雄激素拮抗剂的作用机制（二）雄激素和雄激素受体雄激素拮抗剂的作用机制（二）雄激素和雄激素受体雄激素拮抗剂的作用机制（二）雄激素和雄激素受体 雄激素作用于靶细胞是雄激素作用于靶细胞是雄激素作用于靶细胞是雄激
5、素作用于靶细胞是通过雄激素受体介导的通过雄激素受体介导的通过雄激素受体介导的通过雄激素受体介导的 。雄。雄。雄。雄激素受体广泛存在于全身各激素受体广泛存在于全身各激素受体广泛存在于全身各激素受体广泛存在于全身各组织中，也广泛分布在前列组织中，也广泛分布在前列组织中，也广泛分布在前列组织中，也广泛分布在前列腺上皮细胞及部分基质细胞腺上皮细胞及部分基质细胞腺上皮细胞及部分基质细胞腺上皮细胞及部分基质细胞中。中。中。中。DHTDHT同雄激素受体的结同雄激素受体的结同雄激素受体的结同雄激素受体的结合能力要比睾酮对雄激素受合能力要比睾酮对雄激素受合能力要比睾酮对雄激素受合能力要比睾酮对雄激素受体的结合能
6、力大体的结合能力大体的结合能力大体的结合能力大4-54-5倍。倍。倍。倍。DHTDHT结合到特定基因启动区域并结合到特定基因启动区域并结合到特定基因启动区域并结合到特定基因启动区域并激活雄激素受体，从而调节激活雄激素受体，从而调节激活雄激素受体，从而调节激活雄激素受体，从而调节转录，指导蛋白合成、细胞转录，指导蛋白合成、细胞转录，指导蛋白合成、细胞转录，指导蛋白合成、细胞生长和分化。生长和分化。生长和分化。生长和分化。 如果不能与雄激素受体如果不能与雄激素受体如果不能与雄激素受体如果不能与雄激素受体结合，雄激素就不能发挥其结合，雄激素就不能发挥其结合，雄激素就不能发挥其结合，雄激素就不能发挥其
7、生物学效应。生物学效应。生物学效应。生物学效应。 雄激素拮抗剂雄激素拮抗剂雄激素拮抗剂雄激素拮抗剂4雄激素拮抗剂和前列腺癌抗雄激素药物的分类抗雄激素药物的分类抗雄激素药物的分类抗雄激素药物的分类Pure Antiandrogens and Steroidal AntiandrogensPure Antiandrogens and Steroidal Antiandrogens 抗雄激素药物抗雄激素药物抗雄激素药物抗雄激素药物单纯雄激素拮抗剂单纯雄激素拮抗剂单纯雄激素拮抗剂单纯雄激素拮抗剂类固醇雄激素拮抗剂类固醇雄激素拮抗剂类固醇雄激素拮抗剂类固醇雄激素拮抗剂 竞争细胞内雄激素（DHT-睾酮）受
8、体位点，同时作为一种孕激素，可以直接抑制垂体LH的产生，降低睾酮的产生。代表药物：醋酸氯羟甲基孕酮（醋酸色普龙，CPA） 仅有竞争细胞内雄激素（DHT-睾酮）受体位点的作用，同时可以竞争性的抑制下丘脑的负反馈抑制作用，因此引起继发性的下丘脑GnRH及LH的分泌增加，从而刺激睾酮的分泌。代表药物：氟他胺（福至尔）、尼鲁米特和比卡鲁胺（康士得）。5雄激素拮抗剂和前列腺癌抗雄激素药物的内分泌作用的比较抗雄激素药物的内分泌作用的比较抗雄激素药物的内分泌作用的比较抗雄激素药物的内分泌作用的比较作用结果单纯雄激素拮抗剂类固醇雄激素拮抗剂血浆睾酮（T）双氢睾酮（DHT）促黄体生成素（LH）雌二醇（E2）前列
9、腺体积乳房肿大 6雄激素拮抗剂和前列腺癌前列腺癌激素治疗方式对血睾酮的影响前列腺癌激素治疗方式对血睾酮的影响前列腺癌激素治疗方式对血睾酮的影响前列腺癌激素治疗方式对血睾酮的影响方式血睾酮（ng/ml）达到最低点时间参考文献正常血睾水平5.72 1.35 ng/mLCoffey（1992）(19.8 4.7 nmol/L)手术去势正常水平5108.6 3.2hLin et al(1994)0.2(0.2nmol/)LHRH类似物0.2(0.2nmol/)34weekCampbells urol(8th)乙烯雌酚1mg/day0.8第7天测定Maclder et al(1972)0.75第4周测定
10、Sheaver et al(1973)3mg/day0.2-0.538.3 15.5daysLin et al(1994)flutamide 正常水平的1.5倍Campbells urol(8th)CPA正常水平的25%Campbells urol(8th)7雄激素拮抗剂和前列腺癌 问题（一）问题（一）雄激素拮抗剂单药应用与手术去势、药物去势相比效果如何？雄激素拮抗剂单药应用与手术去势、药物去势相比效果如何？雄激素拮抗剂单药应用与手术去势、药物去势相比效果如何？雄激素拮抗剂单药应用与手术去势、药物去势相比效果如何？8雄激素拮抗剂和前列腺癌 SeidenfledSeidenfled对对对对MED
11、LINE, Cancerlit, EMBASE, Cochrane Library databases MEDLINE, Cancerlit, EMBASE, Cochrane Library databases 等几等几等几等几个数据库中个数据库中个数据库中个数据库中19661966年年年年3 3月月月月19981998年年年年8 8月共月共月共月共14771477篇文献，篇文献，篇文献，篇文献，66006600名患者的数据统计分析结果名患者的数据统计分析结果名患者的数据统计分析结果名患者的数据统计分析结果如图：如图：如图：如图： DES：3mg/d. NSAAs包括氟他胺 750mg/d、
12、康士得50mg/d、100mg/d、150mg/d. Antiandrogens包括 NSAAs以及cyproterone(类固醇雄激素拮抗剂）9雄激素拮抗剂和前列腺癌结论（一）：结论（一）：结论（一）：结论（一）： 1 1、cyproterone is not superior to nonsteroidal antiandrogens. 一、单纯雄激素拮抗剂与类固醇雄激素拮抗剂相比，患者的生存率无差别 2 2、No trials directly compared different nonsteroidal antiandrogens. The meta-analysis found a
13、 hazard ratio compared with orchiectomy of 1.2027 (CI,0.973 to 1.487) for bicalutamide and 1.9583 (CI,0.369 to 10.394) for flutamide. 二、没有康士德和氟他胺数据的直接对比，如果分别与手术去势相比，康士德的hazard ratio 是1.2027，而氟他胺是1.953 。10雄激素拮抗剂和前列腺癌结论（二）结论（二）结论（二）结论（二） 1 1、These results suggest that no treatment is better than orchi
14、ectomy and that some treatments seem to be less effective. 一、所有的治疗中手术去势的效果依然是最佳的，是前列腺癌激素治疗的“金标准”。 2 2、DES and LHRH agonists as a class are essentially equivalent to rchiectomy 二、乙烯雌酚（3mg/day）与LHRH类似物的治疗效果与手术去势的治疗效果基本等同。 3 3、patients treated with nonsteroidal* and steroidal antiandrogens seem to have
15、 lower survival rates. 三、单纯雄激素拮抗剂或类固醇雄激素拮抗剂与手术去势相比，患者（2年）生存率较低。（nonsteroidal包括氟他胺 750mg/d、康士得50mg/d、100mg/d、150mg/d） 4 4、Most trials that compared an antiandrogen with DES or orchiectomy favored the control arm or found no significant difference. 四、大多数的研究显示雄激素拮抗剂的治疗失败时间与手术去势和乙烯雌酚相比无明显统计学差异。多数研究并不支持单
16、独应用雄激素拮抗剂治疗前列腺癌。11雄激素拮抗剂和前列腺癌结论（三）结论（三）结论（三）结论（三） 研究康士得50mg/d、100mg/d、150mg/d的剂量分别与去势治疗相对比的文献，有如下结论：1、康士得50mg或100mg/日治疗前列腺癌的效果不如去势治疗。2、对于M0期的前列腺癌康士得150mg/日 可以达到与去势治疗相同的生存率（随访4年-200周）。3、对于M1期前列腺癌康士得150mg/日的效果不如去势治疗。Urology. 1998 Mar;51(3):389-96.Eur Urol. 1998;33(5):447-56 .12雄激素拮抗剂和前列腺癌 问题（二）问题（二）去势
17、后前列腺癌复发加用雄激素拮抗剂效果如何？去势后前列腺癌复发加用雄激素拮抗剂效果如何？去势后前列腺癌复发加用雄激素拮抗剂效果如何？去势后前列腺癌复发加用雄激素拮抗剂效果如何？13雄激素拮抗剂和前列腺癌 Fujikawa对手术去势或药物去势的前列腺癌复发患者，加用氟他胺，结果表明：那些在手术或药物去势治疗后，PSA水平降至1年以上的患者在改用氟他胺以后出现PSA下降的发生率要高。 同样，对于去势氟他胺的患者，在出现PSA水平升高或者已经排除了氟他胺撤退综合征时，改用康士得也是有效的（33）。21雄激素拮抗剂和前列腺癌 问题（六）问题（六）关于关于关于关于55还原酶抑制剂还原酶抑制剂还原酶抑制剂还原
18、酶抑制剂22雄激素拮抗剂和前列腺癌 非那甾胺（finasteride）又称保列治(proscar)或MK906，是一种具有特异性、强有力的型5-还原酶抑制剂（5R），能选择性地抑制5-还原酶，阻止睾酮向DHT转化，能使血浆和前列腺组织中的DHT明显下降。55还原酶抑制剂还原酶抑制剂还原酶抑制剂还原酶抑制剂 ：理论基础理论基础理论基础理论基础 理论上5R 能选择性的去除DHT，应该可以抑制肿瘤生长而不干扰睾酮的生物功能（如保持性欲和性功能），但是事实并非如此，就目前而言5R单独的临床效果和潜在作用是有限的。但是联合应用可能有一定的前景。 23雄激素拮抗剂和前列腺癌 非那甾胺在一项对有转移的前列腺
19、癌患者的小型研究中，发现单独应用保列治能降低血浆中PSA水平，但不能达到药物或手术去势对前列腺癌的效果。Andriole的一项研究也发现，将非那甾胺与安慰剂比较，双盲随机应用于根治性前列腺切除后PSA上升患者120人，结果显示前者可以使PSA上升延迟（12个月：9个月）。55还原酶抑制剂：还原酶抑制剂：还原酶抑制剂：还原酶抑制剂：临床研究临床研究临床研究临床研究 24雄激素拮抗剂和前列腺癌55还原酶抑制剂：还原酶抑制剂：还原酶抑制剂：还原酶抑制剂：临床研究临床研究临床研究临床研究 临床研究：对一组106名M1的从未进行过治疗的前列腺癌患者随机分给“诺雷德 保列治”、“诺雷德+flutamide
20、”、“保列治 flutamide”三组不同MAB方案进行24周的治疗，结果发现：患者血PSA出现下降的时间和下降的程度三组之间并没有统计学差异。患者的bone scan scores和pain scores 也无统计学差异。 Kirby R, Finasteride in association with either flutamide or goserelin as combination hormonal therapy in patients with stage M1 carcinoma of the prostate gland. International Prostate Health Council (IPHC) Trial Study Group. Prostate. 1999 Jul 1;40(2):105-14. 25雄激素拮抗剂和前列腺癌谢 谢26雄激素拮抗剂和前列腺癌
