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1、异型苯丙酮尿症的异型苯丙酮尿症的诊断与治疗诊断与治疗苯丙酮尿症（苯丙酮尿症（PKU）新生儿筛查和遗传代谢病领域新生儿筛查和遗传代谢病领域最成功、最经典的病种最成功、最经典的病种苯丙酮尿症的发病率苯丙酮尿症的发病率爱尔兰爱尔兰1/4,404西德西德1/6,971美国美国1/10,059日本日本1/73,000我国我国1/20,000 - 1/5,521北方多于南方北方多于南方南方及沿海地区异性南方及沿海地区异性PKU（BH4缺乏）较多缺乏）较多杂合子杂合子1/30 1/50 已知人体所需的氨基酸至少有已知人体所需的氨基酸至少有 40 40种种必需氨基酸：必需氨基酸：8 8 种种苯丙氨酸苯丙氨酸、
2、色氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、色氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苏氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、人体自身不能合成或合成量不能满足人体自身不能合成或合成量不能满足人体需要，必须由食物供应。人体需要，必须由食物供应。非必需氨基酸：非必需氨基酸：32 32 种种蛋白质蛋白质 4-5%苯丙氨酸羟化酶苯丙氨酸羟化酶苯丙氨酸苯丙氨酸酪氨酸酪氨酸 四氢生物蝶呤四氢生物蝶呤苯丙酮酸苯丙酮酸多巴多巴黑色素黑色素苯乙酸苯乙酸肾上腺素肾上腺素导致高苯丙氨酸血症的病因导致高苯丙氨酸血症的病因苯丙氨酸血浓度苯丙氨酸血浓度 2 mg/dL（120 mol/L） 1. 持续性高苯丙氨酸血症持续性高苯丙氨
3、酸血症遗传性高苯丙氨酸血症遗传性高苯丙氨酸血症苯丙氨酸羟化酶缺乏症苯丙氨酸羟化酶缺乏症四氢生物蝶呤缺乏症四氢生物蝶呤缺乏症2.一过性高苯丙氨酸血症一过性高苯丙氨酸血症低出生体重儿低出生体重儿慢性肝损害慢性肝损害酪氨酸尿症酪氨酸尿症高苯丙氨酸血症的鉴别诊断高苯丙氨酸血症的鉴别诊断肝功能、血糖肝功能、血糖血液氨基酸分析血液氨基酸分析尿液有机酸分析尿液有机酸分析尿液蝶呤谱分析尿液蝶呤谱分析苯丙氨酸苯丙氨酸-四氢生物蝶呤负荷试验四氢生物蝶呤负荷试验基因分析基因分析遗传性高苯丙氨酸血症的传统分类遗传性高苯丙氨酸血症的传统分类1. 苯丙氨酸羟化酶缺乏苯丙氨酸羟化酶缺乏70 - 95%1) 经典型苯丙酮尿症
4、经典型苯丙酮尿症PKU2) 高苯丙氨酸血症高苯丙氨酸血症HPA2. 四氢生物蝶呤四氢生物蝶呤缺乏缺乏 5 - 30%BH4缺乏症缺乏症遗传性高苯丙氨酸血症的病因及其临床特点遗传性高苯丙氨酸血症的病因及其临床特点分分 型型 原原 因因 症症 状状 治治 疗疗苯丙酮尿症苯丙酮尿症 苯丙氨酸羟化酶缺乏苯丙氨酸羟化酶缺乏 智力低下智力低下 饮食控制饮食控制高苯丙氨酸血症高苯丙氨酸血症 惊厥惊厥 黑色素缺乏黑色素缺乏 BH4缺乏缺乏 四氢喋呤合成酶四氢喋呤合成酶 肌张力异常肌张力异常 BH4（异型异型PKU）二氢喋呤还原酶二氢喋呤还原酶惊厥惊厥L-Dopa三磷酸鸟苷环化水解酶三磷酸鸟苷环化水解酶智力低下
5、智力低下5-HTP 饮食控制饮食控制 高苯丙氨酸血症的新分类方法高苯丙氨酸血症的新分类方法- 按照对按照对BH4的反应性进行分类的反应性进行分类苯丙氨酸羟化酶（苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏症）缺乏症BH4无反应型无反应型, 多为多为经典型经典型PKU，血，血Phe1200 mol/L（20 mg/dl） BH4反应型，多为中度反应型，多为中度PKU（血（血Phe 360 - 1200 mol/L）或）或 轻度轻度HPA（血（血Phe 8 mm）至新生儿筛查）至新生儿筛查专用滤纸专用滤纸岛津双光束分光光度计岛津双光束分光光度计在波长为在波长为550 nm的双光束实时比色，的双光束实时比色，测得单
6、位时间内产生亚铁细胞色素测得单位时间内产生亚铁细胞色素C 的的nmol数，间接地反映出数，间接地反映出DHPR活活性（性（mol/min 5mmdisc）BH4负荷试验负荷试验血血Phe 600 mol/L时，直接进行时，直接进行BH4负荷试验（负荷试验（20 mg/kg）血血Phe 20 mg/dL (1200 molL);7)尿三氯化铁试验尿三氯化铁试验 半数阳性半数阳性;8)脑影像学改变脑影像学改变脑萎缩、髓鞘发育迟缓脑萎缩、髓鞘发育迟缓.PKU的治疗的治疗 - 低苯丙氨酸饮食低苯丙氨酸饮食1.限制天然蛋白质的摄入，限制天然蛋白质的摄入，2.控制苯丙氨酸摄取量控制苯丙氨酸摄取量如：如：瘦
7、肉、蛋类、鱼虾、奶类、瘦肉、蛋类、鱼虾、奶类、谷物、豆类、部分零食谷物、豆类、部分零食添加剂（糖精）添加剂（糖精）PKU的治疗的治疗 - 低苯丙氨酸饮食低苯丙氨酸饮食1.1.控控制制天天然然蛋蛋白白质质的的摄摄入入，使使苯苯丙丙氨氨酸酸摄摄入入量维持在最低生理需要量量维持在最低生理需要量. .2.2.补充奶粉或氨基酸粉补充奶粉或氨基酸粉, ,保证蛋白质保证蛋白质. .3.3.保保证证热热量量、维维生生素素、矿矿物物质质、微微量量元元素素等等营养需求营养需求. .4.4.定定期期监监测测血血苯苯丙丙氨氨酸酸浓浓度度与与营营养养状状况况，个个体体化化饮饮食食指指导导，使使血血苯苯丙丙氨氨酸酸浓浓度
8、度控控制制在在适当范围适当范围. .四氢蝶呤（四氢蝶呤（BH4 ）缺乏症）缺乏症（异型（异型PKU）病因：病因： 6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶（丙酮酰四氢蝶呤合成酶（PTPS）缺乏症）缺乏症 6-丙酮酰四氢蝶呤还原酶缺乏症丙酮酰四氢蝶呤还原酶缺乏症 三磷酸鸟苷环化水解酶三磷酸鸟苷环化水解酶（GTPch）缺乏症）缺乏症 墨蝶呤还原酶缺乏症墨蝶呤还原酶缺乏症 二氢蝶啶还原酶（二氢蝶啶还原酶（DHPR）缺乏症）缺乏症 蝶呤蝶呤-4a-甲醇氨脱水酶缺乏症甲醇氨脱水酶缺乏症BH4 缺乏症（异型缺乏症（异型PKU）的临床表现的临床表现重症重症 多自婴儿早期发病，婴幼儿期死亡率高多自婴儿早期发病，婴幼儿期死亡率
9、高顽固性惊厥，发育落后顽固性惊厥，发育落后吞咽困难，胃肠功能紊乱吞咽困难，胃肠功能紊乱肌张力异常（低下、亢进、或时高时低）肌张力异常（低下、亢进、或时高时低）免疫力低下免疫力低下轻症（外周型、温和型）：锥体外系损害轻症（外周型、温和型）：锥体外系损害短暂型：因成熟延迟导致新生儿一过性高苯丙短暂型：因成熟延迟导致新生儿一过性高苯丙氨酸血症，随着酶的成熟，临床症状消失。氨酸血症，随着酶的成熟，临床症状消失。BH4 缺乏症的缺乏症的诊断诊断血苯丙氨酸：波动于血苯丙氨酸：波动于220 mg/dl（1201200 mol/L），空腹或），空腹或低蛋白饮食的状态下可低于低蛋白饮食的状态下可低于2 mg/d
10、l，导致漏诊。导致漏诊。尿蝶呤分析尿蝶呤分析 各型各型BH4缺乏症患者尿蝶呤谱不同缺乏症患者尿蝶呤谱不同5岁岁1 1岁时被诊为岁时被诊为PKUPKU1 - 51 - 5岁特殊饮食治疗无效岁特殊饮食治疗无效智力低下智力低下癫痫癫痫斜视斜视痉挛性瘫痪痉挛性瘫痪5 5岁时诊断为岁时诊断为PTPSPTPS缺乏缺乏颜颜*家系家系第一胎，男，生后数日抽搐，发育落后，瘫软，第一胎，男，生后数日抽搐，发育落后，瘫软，2 2岁时死于肺炎。岁时死于肺炎。第第2 2胎，颜胎，颜*，女，类似，女，类似，2 2个月时发现高苯丙氨个月时发现高苯丙氨酸血症，被诊为酸血症，被诊为“苯丙酮尿症苯丙酮尿症”，开始饮食治疗。，开始
11、饮食治疗。血液苯丙氨酸浓度控制良好，但是症状进行性加血液苯丙氨酸浓度控制良好，但是症状进行性加重，每隔重，每隔2 42 4天哭闹，角弓反张样发作。天哭闹，角弓反张样发作。2 2岁时经尿液蝶呤谱分析明确为岁时经尿液蝶呤谱分析明确为6 6丙酮酰四氢生物丙酮酰四氢生物蝶呤缺乏症，蝶呤缺乏症，PTPSPTPS基因存在两个致病突变。放弃基因存在两个致病突变。放弃治疗，治疗，3 3岁时死于呼吸道感染，呼吸衰竭。岁时死于呼吸道感染，呼吸衰竭。第第3 3胎，在胎胎，在胎1616周时经羊水细胞基因分析证实为患周时经羊水细胞基因分析证实为患者，引产。者，引产。第第4 4胎，在胎胎，在胎1717周时经羊水细胞基因分
12、析证实不携周时经羊水细胞基因分析证实不携带带PTPSPTPS基因突变，正常分娩，男，现基因突变，正常分娩，男，现7 7岁，健康。岁，健康。霍霍*，辽宁籍，男，智力运动正常，辽宁籍，男，智力运动正常1岁起出现岁起出现“发作性无力发作性无力”，被诊为，被诊为“癫痫癫痫”,抗痫治疗无效；抗痫治疗无效；2岁时发现高苯丙氨酸血症（岁时发现高苯丙氨酸血症（2 15 mg/dl）；）；曾经服用低苯丙氨酸饮食无效；曾经服用低苯丙氨酸饮食无效；10岁时入院检查，苯丙氨酸岁时入院检查，苯丙氨酸-BH4负荷试验阳性；负荷试验阳性； 尿蝶呤谱分析：生物蝶呤浓度显著下降；尿蝶呤谱分析：生物蝶呤浓度显著下降； 基因诊断：
13、基因诊断：PTPS基因基因11q22.3-q23.3两个突变两个突变诊断：诊断： PTPS缺乏所致缺乏所致BH4缺乏症缺乏症 发作性肌张力不全发作性肌张力不全治疗：美多巴治疗：美多巴 62.5 mg x 2次次/日日 BH4 10安安mg x 3次次/日日何何*，男，男，23岁来院岁来院第第 1 胎，围产期正常。胎，围产期正常。运动发育落后，运动发育落后，“软软”，3岁会走。岁会走。智力轻度落后，学习困难。智力轻度落后，学习困难。15 岁后智力运动倒退，痉挛步态，口齿不清，岁后智力运动倒退，痉挛步态，口齿不清，“絮叨絮叨”；无惊厥。；无惊厥。MRI：轻度脑萎缩。：轻度脑萎缩。一般生化分析：未见
14、异常。一般生化分析：未见异常。临床诊断：脑变性病临床诊断：脑变性病 ？特殊生化分析特殊生化分析1.血液血液苯丙氨酸正常苯丙氨酸正常，氨基酸谱正常，氨基酸谱正常，2.尿有机酸分析：尿有机酸分析：3-羟基苯乙酸浓度增高羟基苯乙酸浓度增高3.血液酯酰肉碱谱分析：未见异常血液酯酰肉碱谱分析：未见异常4.苯丙氨酸苯丙氨酸-四氢生物蝶呤联合负荷试验四氢生物蝶呤联合负荷试验 血液苯丙氨酸浓度血液苯丙氨酸浓度 苯丙氨酸负荷前苯丙氨酸负荷前1.8 mg/dl口服苯丙氨酸后口服苯丙氨酸后2小时小时16.4 mg/dl口服四氢生物蝶呤后口服四氢生物蝶呤后2小时小时 6.1 mg/dl口服四氢生物蝶呤后口服四氢生物蝶
15、呤后4小时小时3.5 mg/dl口服四氢生物蝶呤后口服四氢生物蝶呤后8小时小时2.0 mg/dl提示提示四氢生物蝶呤缺乏症四氢生物蝶呤缺乏症尿蝶呤谱分析尿蝶呤谱分析生物蝶呤降低生物蝶呤降低新蝶呤增高新蝶呤增高诊断诊断 6-丙酮酰四氢生物蝶呤合成酶缺乏症丙酮酰四氢生物蝶呤合成酶缺乏症治疗治疗四氢生物蝶呤（四氢生物蝶呤（BH4）美多巴美多巴5-羟色氨酸羟色氨酸疗效疗效显著显著女，女，18岁，岁，14岁时确诊为岁时确诊为BH4 缺乏症（异型缺乏症（异型PKU）-自幼智力运动落后，瘫痪，自幼智力运动落后，瘫痪，“软软”，发作性肌张力不，发作性肌张力不全，疲劳时加重。全，疲劳时加重。-1 1岁时被诊为岁
16、时被诊为“脑瘫，癫痫脑瘫，癫痫”，抗，抗癫痫、癫痫、训练无效。训练无效。-一般血液一般血液/ /尿液生化检查未见异常，脑尿液生化检查未见异常，脑CTCT、MRIMRI正常。正常。-1414岁时来院就诊，尿液代谢筛查显示岁时来院就诊，尿液代谢筛查显示3-3-羟基苯乙酸增羟基苯乙酸增高，血液苯丙氨酸浓度稍高（高，血液苯丙氨酸浓度稍高（3 mg/dl3 mg/dl），生物蝶呤比），生物蝶呤比例显著下降，新蝶呤增高，符合例显著下降，新蝶呤增高，符合6 6丙酮酰四氢生物蝶呤丙酮酰四氢生物蝶呤缺乏症。经基因诊断进一步确认。缺乏症。经基因诊断进一步确认。-四氢生物蝶呤、美多巴、四氢生物蝶呤、美多巴、5 5羟
17、色氨酸疗效显著，运动功羟色氨酸疗效显著，运动功能逐渐恢复，半年后入学，现在能逐渐恢复，半年后入学，现在6 6年级毕业。年级毕业。BH4缺乏症的治疗缺乏症的治疗治疗越早效果越好，生后治疗越早效果越好，生后1个月内治疗最好个月内治疗最好补充补充BH4，使血，使血Phe浓度降至正常浓度降至正常PTPSD： 25 mg/Kg/d，分次口服，分次口服补充神经递质前质，改善神经系统症状补充神经递质前质，改善神经系统症状L-DOPA/ 5-15 mg/Kg/d，分次口服，分次口服 Carbidopa 1-4 mg/Kg/d，分次口服，分次口服 注意注意“ ON-Off”现象，多巴剂量分现象，多巴剂量分4-6
18、次可改善次可改善 5-HTP： 5-10m/Kg/d，分，分3次口服次口服 DHPRD： 低苯丙氨酸饮食联合亚叶酸（低苯丙氨酸饮食联合亚叶酸（10-20 mg/d）治疗）治疗 重视患者的生活管理与营养支持重视患者的生活管理与营养支持预防疲劳预防疲劳注意营养监测，合理干预，保证热注意营养监测，合理干预，保证热量、蛋白质、氨基酸、脂肪酸、维量、蛋白质、氨基酸、脂肪酸、维生素的摄入生素的摄入病情控制良好状态下预防接种病情控制良好状态下预防接种预预 防防1.1.避免出生，减少出生避免出生，减少出生1 1） 遗传咨询：明确先症者的诊断，避免近亲结婚。遗传咨询：明确先症者的诊断，避免近亲结婚。2.2.2
19、2）产前诊断：产前诊断：孕孕8-128-12周周胎盘绒毛细胞酶活性测定胎盘绒毛细胞酶活性测定胎盘绒毛细胞基因分析胎盘绒毛细胞基因分析孕孕16-2016-20周周羊水生化检测羊水生化检测羊水细胞的酶活性测定羊水细胞的酶活性测定羊水细胞基因分析羊水细胞基因分析第三胎第三胎女女10个月个月BH4缺乏症家系缺乏症家系（PTPS症家族史）症家族史）经产前诊断出生经产前诊断出生山东，山东，1 1个月发病，低苯丙氨酸奶粉治疗个月发病，低苯丙氨酸奶粉治疗2 2年无年无效，效，3 3岁时死于肺炎岁时死于肺炎IVS3+1GAC259TIVS3+1GAC259TIVS3+1GAC259T 正常正常2.早期筛查早期筛
20、查1)新生儿筛查新生儿筛查2) 高危筛查高危筛查血氨基酸分析血氨基酸分析尿有机酸分析尿有机酸分析 尿蝶呤谱分析尿蝶呤谱分析 酶学诊断酶学诊断基因筛查基因筛查关于苯丙酮尿症依然有很多待解的课题关于苯丙酮尿症依然有很多待解的课题四氢生物蝶呤反应性苯丙氨酸羟化酶缺陷四氢生物蝶呤反应性苯丙氨酸羟化酶缺陷30%30%以上的苯丙氨酸羟化酶缺陷患者对四氢生以上的苯丙氨酸羟化酶缺陷患者对四氢生物蝶呤反应良好物蝶呤反应良好待解释的病例待解释的病例部分多巴反应性肌张力不全部分多巴反应性肌张力不全脑生物蝶呤缺乏脑生物蝶呤缺乏更多的治疗方法，饮食治疗不再是唯一的方法更多的治疗方法，饮食治疗不再是唯一的方法苯丙氨酸裂解
21、酶苯丙氨酸裂解酶大中性氨基酸大中性氨基酸细胞治疗细胞治疗四氢生物蝶呤反应良好的新生儿惊厥？四氢生物蝶呤反应良好的新生儿惊厥？男婴，足月分娩，男婴，足月分娩，Apgar评分良好。父母健康。评分良好。父母健康。生后数小时出现严重惊厥，脑电图异常，血液白细胞增高，生后数小时出现严重惊厥，脑电图异常，血液白细胞增高，其余常规检查未见异常。颅脑其余常规检查未见异常。颅脑B超超“缺血缺氧性脑病？缺血缺氧性脑病？”，临床初步诊断临床初步诊断“新生儿惊厥原因待查新生儿惊厥原因待查”，鉴别诊断：宫内感，鉴别诊断：宫内感染、遗传代谢病染、遗传代谢病 抗感染、苯巴比妥、维生素抗感染、苯巴比妥、维生素B6等治疗无等治
22、疗无效。效。血液氨基酸、酯酰肉碱分析结果正常，尿液苯丙氨酸代谢血液氨基酸、酯酰肉碱分析结果正常，尿液苯丙氨酸代谢产物（苯乙酸、苯乳酸、苯丙酮酸）增高，蝶呤谱正常，产物（苯乙酸、苯乳酸、苯丙酮酸）增高，蝶呤谱正常，不支持四氢生物蝶呤合成酶缺乏症。不支持四氢生物蝶呤合成酶缺乏症。四氢生物蝶呤四氢生物蝶呤10毫克口服，毫克口服，2小时后惊厥停止，现在小时后惊厥停止，现在5岁，岁，四氢生物蝶呤四氢生物蝶呤10毫克毫克/日，维持治疗，发育良好。日，维持治疗，发育良好。问题？脑生物蝶呤缺乏症？血脑屏障转运异常？问题？脑生物蝶呤缺乏症？血脑屏障转运异常？期待：越来越多的高质量的代谢病治疗期待：越来越多的高质量的代谢病治疗用食品、药品的研发用食品、药品的研发期望：多学科合作，期望：多学科合作，提高代谢病患者生活质量。提高代谢病患者生活质量。感谢！感谢！
