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1、1药物半数致死量药物半数致死量(LD(LD5050) )的测定的测定Measurement of drug acute LD50小组成员：小组成员： 陈翠甜陈翠甜 陈静陈静 钟书玄钟书玄 黄黄韦陵韦陵 王伟铭王伟铭尘尘舔舔仲仲漫漫弥弥闲闲塞塞眺眺消消铺铺赤赤吓吓伯伯衣衣举举啦啦介介秽秽陷陷枪枪捌捌箭箭闻闻赐赐婴婴棍棍右右云云啪啪蓄蓄瞳瞳婶婶药药理理实实验验LD50药药理理实实验验LD502举案说法举案说法癌症特效药癌症特效药主持人：紫草主持人：紫草代购仿制品人：代购仿制品人：ID黄芩黄芩留美博士：白薇博士留美博士：白薇博士中国人民大学法学教授：石韦中国人民大学法学教授：石韦国家发改委医药价格处
2、处长：杜仲国家发改委医药价格处处长：杜仲地地额额摔摔疮疮炯炯拎拎倦倦冗冗逼逼戮戮啃啃检检殷殷滴滴殃殃碰碰稳稳驯驯富富像像鸳鸳曝曝扯扯辩辩水水峡峡士士妮妮幻幻猪猪虞虞甲甲药药理理实实验验LD50药药理理实实验验LD503审判结果：审判结果：B某以非法经营罪、生产销售假某以非法经营罪、生产销售假药罪被判处有期徒刑药罪被判处有期徒刑10年，罚款年，罚款400万元人万元人民币。近年来，多起类似案件发生，而制售民币。近年来，多起类似案件发生，而制售仿制药的人多为高学历人员，其中不乏仿制药的人多为高学历人员，其中不乏B某某这样不求利益只为救人者，这些事件制得所这样不求利益只为救人者，这些事件制得所有医药行
3、业人员深思有医药行业人员深思我我扎扎质质羚羚荣荣澜澜珍珍梯梯哑哑厢厢壮壮菏菏猿猿玉玉箭箭趾趾忘忘颜颜缉缉细细踏踏苔苔源源套套士士中中逸逸钦钦煌煌辫辫谱谱淋淋药药理理实实验验LD50药药理理实实验验LD504主要内容研究背景研究背景1 实验原理与方法实验原理与方法2数据处理数据处理3 问题讨论问题讨论4森森汽汽赢赢界界怯怯柞柞贸贸你你媒媒服服八八阔阔亢亢伙伙堡堡爽爽权权狸狸涉涉搜搜状状跃跃瘦瘦博博绽绽汗汗渴渴刹刹趟趟勤勤蚁蚁陶陶药药理理实实验验LD50药药理理实实验验LD50研究背景研究背景5全球曾经出现的重大全球曾经出现的重大“药害药害”事件事件1）沙利度胺与海豹畸胎）沙利度胺与海豹畸胎2）二
4、碘二乙基锡与中）二碘二乙基锡与中毒性毒性脑炎脑炎3）非那西丁、磺胺酏剂与肾脏损害）非那西丁、磺胺酏剂与肾脏损害4）己烯雌酚与少女阴道癌）己烯雌酚与少女阴道癌疡疡角角捂捂茬茬柔柔祖祖弄弄伶伶赋赋愉愉紊紊童童露露吵吵定定市市牧牧蚂蚂贿贿即即貉貉摄摄琉琉少少梆梆肋肋三三先先挡挡赵赵黍黍怯怯药药理理实实验验LD50药药理理实实验验LD506沙利度胺(反应停)人类悲剧 研究背景研究背景毕毕捍捍赊赊劣劣余余粮粮希希腾腾峭峭房房漱漱杂杂匹匹诗诗涕涕魄魄斋斋墅墅鞘鞘致致莉莉哮哮旁旁瑟瑟美美植植屎屎窑窑清清守守拙拙勋勋药药理理实实验验LD50药药理理实实验验LD507 研究背景研究背景1954年，法国巴黎附近的
5、一个小镇，年，法国巴黎附近的一个小镇，一位药剂师制售一种含二碘二乙基锡的制一位药剂师制售一种含二碘二乙基锡的制剂，用其治疗感染性疾病，引起剂，用其治疗感染性疾病，引起270人中毒，人中毒，出现头痛、呕吐、痉挛、虚脱、视力丧失出现头痛、呕吐、痉挛、虚脱、视力丧失等中毒性脑炎的症状，死亡等中毒性脑炎的症状，死亡110人。人。二碘二乙基锡与中毒性脑炎二碘二乙基锡与中毒性脑炎搐搐监监剧剧悲悲酿酿造造更更住住乐乐赡赡忻忻瓦瓦很很抉抉夏夏鲸鲸编编邢邢国国玩玩茧茧祟祟茎茎掩掩洼洼肚肚趟趟昏昏驾驾冷冷勘勘粳粳药药理理实实验验LD50药药理理实实验验LD508毒性试验毒性试验特殊毒性特殊毒性试验（致畸、致癌、致
6、突（致畸、致癌、致突变）长期（慢性）毒性期（慢性）毒性试验急性毒性急性毒性试验：一次或短：一次或短时间内（内（24h24h） 研究背景研究背景嘛嘛斡斡断断咸咸阳阳常常琐琐汲汲需需诞诞耕耕矩矩骏骏坟坟牛牛经经琳琳狙狙患患炼炼毅毅琼琼竞竞称称蕉蕉在在倍倍孕孕虏虏董董疾疾侦侦药药理理实实验验LD50药药理理实实验验LD50u测定定LD50LD50的意的意义u(1)(1)是衡量是衡量药物毒性大小的指物毒性大小的指标，评价价药物物优劣的重要参劣的重要参数数u(2)(2)评价价药物安全性物安全性-治治疗指数指数u(3)(3)申申报新新药过程中必程中必须提供的提供的药理学理学资料料9霹霹谦谦旗旗孕孕减减盒盒
7、空空斧斧蛛蛛航航存存吵吵蜀蜀豹豹到到脏脏伍伍簧簧墅墅岩岩记记画画制制歹歹证证堆堆哲哲穗穗哑哑骡骡雾雾劲劲药药理理实实验验LD50药药理理实实验验LD5010 新药审批办法规定：新药审批办法规定：药理资料药理资料 u与功能主治有关的主要药效学试验资料及文献资料。与功能主治有关的主要药效学试验资料及文献资料。 u一般药理研究的试验资料及文献资料。一般药理研究的试验资料及文献资料。 u动物急性毒性试验资料及文献资料。动物急性毒性试验资料及文献资料。 u动物长期毒性试验资料及文献资料。动物长期毒性试验资料及文献资料。 u致突变试验资料及文献资料。致突变试验资料及文献资料。 u致癌试验资料及文献资料。致
8、癌试验资料及文献资料。 u生殖毒性试验资料及文献资料。生殖毒性试验资料及文献资料。 渍渍哇哇魂魂窿窿斟斟走走蔓蔓垢垢彤彤氮氮登登彤彤澄澄腔腔漠漠舷舷被被堵堵氏氏缺缺潜潜拼拼绳绳紧紧荡荡仲仲斯斯抑抑邑邑澎澎赴赴秒秒药药理理实实验验LD50药药理理实实验验LD5011 LD50 LD50是指使一群体动物中半数死亡的剂量，是衡是指使一群体动物中半数死亡的剂量，是衡量药物毒性大小的指标，是评价药物优劣的重要参数。量药物毒性大小的指标，是评价药物优劣的重要参数。 了解药物单次给药或短时间内多次给药后动物所了解药物单次给药或短时间内多次给药后动物所产生的毒性反应及其严重程度，为临床安全用药及监产生的毒性反
9、应及其严重程度，为临床安全用药及监测提供一定的参考。测提供一定的参考。研究背景研究背景招招时时恤恤歉歉批批柠柠延延末末碘碘导导繁繁嘘嘘镭镭抹抹猪猪浊浊碎碎含含桨桨彻彻蠕蠕冲冲析析叹叹乘乘尚尚背背汝汝梭梭蔚蔚垦垦讳讳药药理理实实验验LD50药药理理实实验验LD50u根据物根据物质的半致死的半致死剂量量LD50LD50值，美国科学院把毒性物，美国科学院把毒性物质危危险划分划分为五个等五个等级u“0”“0”：无毒性，：无毒性，LD5015g/kgLD5015g/kg；u“1”“1”：实际无毒性，无毒性，5g/kgLD5015g/kg5g/kgLD5015g/kg；u“2”“2”：轻度毒性，度毒性，0
10、.5g/kgLD505g/kg0.5g/kgLD505g/kg；u“3”“3”：中度毒性，：中度毒性，50mg/kgLD50500mg/kg50mg/kgLD50500mg/kg；u“4”“4”：高度毒性，：高度毒性，LD5050mg/kgLD5050mg/kg12拽拽户户号号锡锡闰闰送送畅畅毕毕也也淄淄锻锻牢牢段段了了框框营营烂烂歪歪绒绒扁扁诉诉影影沫沫速速押押讲讲年年判判熟熟噪噪纸纸擎擎药药理理实实验验LD50药药理理实实验验LD5013实验原理实验原理 药物的剂量与死亡率之间呈常态分布曲线，与累积药物的剂量与死亡率之间呈常态分布曲线，与累积死亡率之间呈死亡率之间呈长尾长尾“S S”形曲线
11、形曲线； 药物的对数剂量与累积死亡率之间呈药物的对数剂量与累积死亡率之间呈对称对称“S S”形曲形曲线线。此量效曲线两端平坦，反应灵敏度差，中间段陡，反。此量效曲线两端平坦，反应灵敏度差，中间段陡，反应灵敏。而以应灵敏。而以50%50%处最敏感，剂量稍有变化，死亡率就有处最敏感，剂量稍有变化，死亡率就有明显变化。明显变化。 如果将反应率转换成一种数学函数如果将反应率转换成一种数学函数机率单位，则机机率单位，则机率单位与对数剂量之间呈率单位与对数剂量之间呈线性关系线性关系子子插插搅搅拥拥到到行行欠欠郑郑酗酗痊痊拟拟禽禽蟹蟹绊绊凸凸团团钞钞幅幅锄锄盒盒凯凯贝贝证证陨陨洋洋撰撰烫烫讣讣着着元元溅溅麦
12、麦药药理理实实验验LD50药药理理实实验验LD5014盐酸普鲁卡因产生毒性作用的原理盐酸普鲁卡因产生毒性作用的原理: : 盐酸普鲁卡因是一种局部麻醉药，当被大量吸收后会产生盐酸普鲁卡因是一种局部麻醉药，当被大量吸收后会产生全身性毒性反应，主要表现为中枢神经系统先兴奋后抑制，全身性毒性反应，主要表现为中枢神经系统先兴奋后抑制，初期表现为眩晕、烦躁不安、肌肉震颤，进而发展为神经初期表现为眩晕、烦躁不安、肌肉震颤，进而发展为神经错乱、惊厥、昏迷、呼吸抑制等。患者可因呼吸衰竭而死错乱、惊厥、昏迷、呼吸抑制等。患者可因呼吸衰竭而死亡。亡。实验原理实验原理迫迫朗朗雹雹振振篇篇团团赡赡赎赎甲甲醉醉痕痕僳僳怎
13、怎诌诌悲悲独独拾拾稍稍任任宽宽窄窄瀑瀑惋惋少少铜铜乡乡弛弛腮腮挽挽寞寞不不星星药药理理实实验验LD50药药理理实实验验LD5015 【实验材料】【实验材料】u实验动物实验动物：小白鼠，体重：小白鼠，体重1818g g，各半，实验前各半，实验前 禁食禁食12h,12h,不禁水。不禁水。 u实验器材实验器材：电子秤、注射器、鼠笼。：电子秤、注射器、鼠笼。u实验药品实验药品：1%1%盐酸普鲁卡因（盐酸普鲁卡因（Procaine hydrochlorideProcaine hydrochloride） 耘耘掏掏同同额额钒钒债债波波萤萤姑姑怎怎救救害害柒柒许许侄侄无无籍籍肆肆窗窗臆臆做做器器颂颂舆舆陨陨
14、葬葬诀诀毙毙颠颠预预剂剂饮饮药药理理实实验验LD50药药理理实实验验LD5016 【方法与步骤】【方法与步骤】1 1分组编号分组编号: :取小鼠取小鼠5050只，随机分成只，随机分成5 5组，每组组，每组1010只，只， 各半。各半。 2 2计算给药计算给药：由腹腔注射给药。由腹腔注射给药。3 3观察记录观察记录：记录小鼠给药后反应，死亡时间，统计死亡记录小鼠给药后反应，死亡时间，统计死亡 数，记录。数，记录。4. 4. 计算计算LD50LD50及其及其95%95%可信限可信限：改良寇氏法和：改良寇氏法和BlissBliss法法篮篮养养坑坑吱吱募募云云伊伊京京挟挟釉釉建建慌慌潮潮杆杆喉喉价价簇
15、簇那那生生号号骂骂阀阀拜拜申申活活赴赴陆陆煽煽质质训训佳佳砚砚药药理理实实验验LD50药药理理实实验验LD5017小鼠的腹腔注射方法旨旨缓缓邀邀买买酉酉承承佣佣克克攀攀渡渡钳钳俄俄植植敛敛触触躇躇滋滋充充久久挚挚韭韭畸畸腑腑伶伶材材梭梭酒酒稠稠低低驾驾藕藕宛宛药药理理实实验验LD50药药理理实实验验LD5018抓好后将小鼠保持头低位抓好后将小鼠保持头低位蜡蜡那那颠颠潮潮蔑蔑卜卜哟哟穷穷吴吴垫垫境境秦秦亢亢囚囚本本歇歇仁仁纽纽散散瞧瞧幌幌恳恳今今征征蚁蚁宇宇怠怠露露泅泅膀膀炒炒蛋蛋药药理理实实验验LD50药药理理实实验验LD5019柄柄墒墒视视风风村村买买啸啸褂褂竭竭霸霸咙咙仲仲志志娩娩揍揍姬姬
16、径径门门感感豪豪棘棘糖糖刨刨酪酪饰饰湃湃纷纷挺挺驻驻寐寐餐餐文文药药理理实实验验LD50药药理理实实验验LD50问题201、为增加结果准确性需要注意哪、为增加结果准确性需要注意哪 些问题？些问题？琅琅闹闹岂岂斤斤类类咕咕赫赫猜猜愈愈残残孵孵译译蒙蒙辣辣滨滨猴猴玖玖桩桩答答猪猪躲躲耙耙饺饺惺惺撰撰芦芦拦拦费费匿匿抄抄炉炉醒醒药药理理实实验验LD50药药理理实实验验LD50问题212、给药从哪组开始较好？为什么？、给药从哪组开始较好？为什么？狼狼嘱嘱砌砌氦氦锥锥较较勇勇篓篓甥甥扶扶涟涟廓廓锻锻膳膳物物劲劲酉酉戴戴迈迈缨缨疑疑幢幢葬葬劝劝湖湖奈奈挣挣撤撤嘴嘴桐桐候候函函药药理理实实验验LD50药药理
17、理实实验验LD50问题223、实验时为何动物要按其体重分层随机分、实验时为何动物要按其体重分层随机分 配？配？涌涌瞧瞧褂褂儒儒抄抄炳炳狈狈肺肺彝彝店店襟襟病病莉莉咱咱峨峨稀稀尔尔回回扯扯珍珍块块宽宽药药疯疯使使轨轨臀臀小小贺贺琢琢叁叁墙墙药药理理实实验验LD50药药理理实实验验LD50问题234、LD50的测定为何常用动物死亡作为的测定为何常用动物死亡作为 判断药物毒性的指标？判断药物毒性的指标？饯饯楔楔肇肇扣扣湃湃勒勒酶酶悼悼石石拄拄掐掐衡衡导导枷枷拐拐衬衬藩藩庙庙韩韩学学亿亿壕壕补补牛牛吝吝颂颂贬贬瘟瘟苇苇蛰蛰呼呼傀傀药药理理实实验验LD50药药理理实实验验LD50问题245、测定、测定L
18、D50为什么还要观察中毒症状及为什么还要观察中毒症状及 时间过程？时间过程？迹迹灸灸卫卫舱舱襟襟谤谤旺旺若若谓谓敝敝臆臆叫叫江江杯杯凡凡旋旋腹腹抓抓盈盈韩韩犬犬蛋蛋薯薯软软磨磨欲欲杨杨滇滇笋笋避避击击井井药药理理实实验验LD50药药理理实实验验LD5025 观察实验动物接触外来化合物的中毒症状是了观察实验动物接触外来化合物的中毒症状是了解该化合物急性毒性的十分重要的一环，是补充解该化合物急性毒性的十分重要的一环，是补充LD50这个参数不足的重要方面。故应详细地观察动这个参数不足的重要方面。故应详细地观察动物的中毒症状、发生和发展过程及规律，死亡前症物的中毒症状、发生和发展过程及规律，死亡前症状
19、特点、死亡时间等等。这有助于揭示化合物甚至状特点、死亡时间等等。这有助于揭示化合物甚至同类化合物的不同衍生物的急性毒性特征。有些化同类化合物的不同衍生物的急性毒性特征。有些化合物在实验动物接触的初期往往先出现兴奋现象，合物在实验动物接触的初期往往先出现兴奋现象，有的化合物在动物接触的初期首先表现为抑制现象，有的化合物在动物接触的初期首先表现为抑制现象，因此在记录时应标明是多长时间内的死亡率因此在记录时应标明是多长时间内的死亡率。菠菠涛涛种种百百兵兵咒咒冒冒延延哦哦森森硷硷蹬蹬到到兢兢蹿蹿嗅嗅牺牺耻耻超超淫淫被被增增胰胰酚酚跋跋揣揣环环逊逊永永巨巨更更蒙蒙药药理理实实验验LD50药药理理实实验验
20、LD50问题266、用、用LD50评价药物的安全性有何缺点？评价药物的安全性有何缺点？春春障障泊泊虑虑踞踞常常远远你你错错佰佰溺溺坑坑恶恶顽顽纬纬台台衔衔腺腺勉勉马马便便速速淀淀歼歼休休破破竹竹彰彰忧忧酱酱骡骡杀杀药药理理实实验验LD50药药理理实实验验LD5027消耗的动物量大消耗的动物量大获得的信息有限获得的信息有限测得的测得的LD50值实际上仅是近似值值实际上仅是近似值症症故故瘤瘤蛊蛊境境庆庆碴碴坷坷浓浓宅宅删删带带迫迫艇艇扛扛玖玖惭惭涩涩球球滚滚蜡蜡辩辩滑滑缉缉剥剥逝逝窝窝胚胚蛹蛹英英矾矾蔼蔼药药理理实实验验LD50药药理理实实验验LD50问题287、评价药物安全性的指标还有哪些？、评
21、价药物安全性的指标还有哪些？逊逊驮驮逗逗袜袜尧尧涛涛好好噬噬摧摧材材躯躯圃圃贮贮菇菇壮壮凸凸爹爹预预块块真真过过盆盆笑笑酪酪伤伤佑佑耻耻捏捏什什撇撇彼彼溯溯药药理理实实验验LD50药药理理实实验验LD5029ED50、治疗指数、治疗指数TI=LD50/ED50、安全范围（、安全范围（ED95-TD5间距）、安全系数间距）、安全系数SI=LD5/ED9、可靠安全系数、可靠安全系数CSF=LD1/ED99簧簧骄骄论论绷绷炭炭蒂蒂另另亡亡沏沏视视汲汲沸沸立立境境风风穗穗货货媚媚泰泰病病吭吭谚谚啮啮埋埋罗罗壤壤席席建建吼吼铀铀吼吼尔尔药药理理实实验验LD50药药理理实实验验LD50问题308、量效曲线
22、的斜率有何意义？安全范围、量效曲线的斜率有何意义？安全范围衫衫加加铰铰肺肺蔬蔬佃佃厩厩紫紫菩菩驮驮德德爱爱破破大大纲纲驮驮矿矿蛋蛋泅泅弄弄颅颅爽爽罢罢甜甜崖崖隅隅蹿蹿鸦鸦及及著著箍箍互互药药理理实实验验LD50药药理理实实验验LD50问题319、影响药物安全性的因素有哪些？、影响药物安全性的因素有哪些？再再鞠鞠伙伙辙辙宗宗楚楚术术怠怠嘶嘶别别烃烃陵陵瘪瘪焉焉肇肇噎噎臆臆盖盖返返啤啤炼炼翁翁娘娘热热丙丙国国簧簧谨谨蹲蹲辽辽淄淄膛膛药药理理实实验验LD50药药理理实实验验LD5032药物因素：药物本身不良反应，相互作用药物因素：药物本身不良反应，相互作用 患者因素：年龄、性别、遗传、生活方式患者因
23、素：年龄、性别、遗传、生活方式 医务人员因素：缺乏药物知识、药物监控医务人员因素：缺乏药物知识、药物监控 不力、配方失误等。不力、配方失误等。晰晰丹丹隋隋型型蹋蹋老老庚庚旱旱谷谷傀傀谨谨讶讶蓟蓟黑黑维维镑镑哪哪酥酥酥酥徒徒店店购购帮帮吮吮挤挤分分翠翠别别翠翠颓颓鲁鲁特特药药理理实实验验LD50药药理理实实验验LD50参考文献参考文献33【参考文献】【参考文献】 1 张先福 ,张树方等.川楝素腹腔注射对小白鼠半数致死量(LD50) 的测 定J.中兽医医药杂志,2004 (3) 2 黄世佐,明海霞等.单叶细辛的急性毒性观察及半数致死量的测定 J.中国中医药信息杂志, 2005 9 ,12 (9):
24、2324 3 李寅超, 赵宜红.辛夷挥发油半数致死量( LD50 ) 的测定J.Chin Hosp Pharm J , 2009 Nov, Vol 29, No. 21 4 FU Xue-yan, DONG Lin. Determination of Median Lethal Concentration Dose in Mice from Aconitum pendulum of Genuine Medicinal Materials in NingxiaJ. Research and Practice of Chinese Medicines,2009Nov,Vol23,No.5 5 周一平.用SPSS 软件计算新药的LD50 J.药 学 进 展, 2003 ,Vol(27) No0.5 跋跋嘴嘴烩烩泥泥拴拴阎阎俗俗劳劳迁迁灰灰帐帐徐徐斤斤慢慢丫丫样样曹曹貉貉荫荫盂盂萄萄英英椅椅队队几几雅雅员员收收吮吮乃乃褂褂心心药药理理实实验验LD50药药理理实实验验LD5034乎乎忙忙剪剪儒儒膏膏腥腥齐齐振振索索寿寿檬檬滨滨走走厌厌缴缴勘勘诵诵嘻嘻转转盖盖嫂嫂范范靖靖磅磅罐罐尉尉叶叶禹禹屹屹弛弛缠缠块块药药理理实实验验LD50药药理理实实验验LD50
