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1、氯氯 吡吡 格格 雷雷 抵抵 抗抗Clopidogrel Resistance2021/6/71氯吡格雷的重要性氯吡格雷的重要性血小板聚集血小板聚集形成血栓形成血栓 血小板的粘附和激活血小板的粘附和激活 在整个血栓形成中起在整个血栓形成中起最主要最主要的启动作用的启动作用血流中的正常血小板血流中的正常血小板 血小板粘附于损伤血小板粘附于损伤的内皮表面并被激活的内皮表面并被激活 血小板血小板内皮细胞内皮细胞内皮下腔内皮下腔血小板粘附到内血小板粘附到内皮下腔皮下腔血小板血栓血小板血栓2021/6/72CAPRIECAPRIE急性心梗急性心梗非非ST段抬高段抬高ACSCREDOPCIMI后后COMM
2、ITCOMMIT (CCS-2)(CCS-2)高危因素高危因素氯吡格雷的重要性氯吡格雷的重要性2021/6/73Leopold JA, et al. Circulation. 2005; 111: 1097-1099. Serebruany VL, et al. J Am Coll Cardiol. 2005; 45: 246-251. Labarthe B, et al. J Am Coll Cardiol. 2005; 46: 638-645. Wiviott SD, et al. Circulation. 2004; 109: 3064-3067. Lau WC, et al. Circ
3、ulation. 2004; 109: 166-171. Mobley JE, et al. Am J Cardiol. 2004; 93: 456-458. Lepantalo A, et al. Eur Heart J. 2004; 25: 476-483. 氯吡格雷抵抗氯吡格雷抵抗2021/6/7470的冠状动脉内支架为的冠状动脉内支架为DES（drug eluting stent）in real world DES内血栓形成发生率明显高于临床试验结果内血栓形成发生率明显高于临床试验结果1 1阿司匹林氯吡格雷是目前冠脉内支架尤其是阿司匹林氯吡格雷是目前冠脉内支架尤其是DES置入术的置入术
4、的标准标准抗血小板方案抗血小板方案2提前终止上述药物是提前终止上述药物是DES内血栓形成的内血栓形成的最强最强预测因素预测因素1,31,3氯吡格雷抵抗氯吡格雷抵抗1. Iakovou I, et al. JAMA. 2005; 293: 2126-2130.2. Guidelines for Percutaneous Coronary Interventions. ESC Guidelines. Eur Heart J. 2005. 3. Leopold JA, et al. Circulation. 2005; 111: 1097-1099. 2021/6/75Failure of ther
5、apy： 在氯吡格雷治疗中仍有临床事件发生在氯吡格雷治疗中仍有临床事件发生 Resistance： 指氯吡格雷不能达到预期的药效学作用指氯吡格雷不能达到预期的药效学作用 定义定义Wiviott SD , et al. Circulation. 2004; 109: 3064-3067. Nguyen TA, et al. J Am Coll Cardiol. 2005; 45: 1157-1164. 2021/6/76多多数数文文献献以以氯氯吡吡格格雷雷治治疗疗后后血血小小板板聚聚集集度度下下降降10判判定定为为氯氯吡吡格格雷雷抵抵抗抗(resistance)或或无无效效(nor-respon
6、der)，10-3 0 %为为 低低 效效(semi-responder), 3 0 %则则 认认 为为 有有 效效(responder) 现现有有资资料料提提示示，约约10-63%的的患患者者接接受受常常规规氯氯吡吡格格雷雷治治疗疗（300mg负负荷荷剂剂量量继继以以75mg/d维维持持）时时不不能能达达到到足足够够的的抗抗血小板作用血小板作用 发生率发生率Gurbel PA, et al. Circulation. 2003; 107: 2908-2913. Angiolillo DJ, et al. J Invasive Cardiol. 2004; 16: 169-174. Lau W
7、C, et al. Circulation. 2004; 109: 166-171. Mobley JE, et al. Am J Cardiol. 2004; 93: 456-458. Lepantalo A, et al. Eur Heart J. 2004; 25: 476-483. Matetzky S, et al. Circulation. 2004; 109: 3171-3175. 2021/6/77Matetzky等等1的研究显示，的研究显示，40的氯吡格雷抵抗患者发生了的氯吡格雷抵抗患者发生了缺血性心血管事件，包括：缺血性心血管事件，包括：STEMI、ST、ACS等，而其他等
8、，而其他患者中仅患者中仅6.7%Muller等等2的报道中的报道中2例（例（105例患者中）支架内亚急性血栓例患者中）支架内亚急性血栓形成均为氯吡格雷抵抗患者形成均为氯吡格雷抵抗患者 临床意义临床意义1. Matetzky S, et al. Circulation. 2004; 109: 3171-3175. 2. Muller I, et al. Thromb Haemost. 2003; 89: 783-787. 2021/6/78 发生机制发生机制氯吡格雷作用机理氯吡格雷作用机理血小板激活途径血小板激活途径2021/6/79氯吡格雷抵抗或无效的可能机制氯吡格雷抵抗或无效的可能机制 表1
9、 氯吡格雷抵抗或无效的可能机制 外源性机制外源性机制 患者依从性差 氯吡格雷剂量不足 与CYP3A4有关的药物间相互作用 内源性机制内源性机制 遗传变异性 P2Y12受体多态性 CYP3As多态性 ADP释放增加 其它血小板激活通路 儿茶酚胺 P2Y1依赖性通路 P2Y12非依赖性通路的上调（血栓素、TXA2、胶原）Nguyen TA, et al. J Am Coll Cardiol. 2005; 45: 1157-1164. 2021/6/710尽管口服后氯吡格雷的生物利用度与年龄和饮食无关尽管口服后氯吡格雷的生物利用度与年龄和饮食无关但但Taubert等等发发现现：10位位健健康康受受试
10、试者者，600mg负负荷荷剂剂量量，抗抗血血小小板板作作用用和和药代动力学药代动力学 最最大大抗抗血血小小板板作作用用与与血血浆浆中中氯氯吡吡格格雷雷原原形形、羧羧基基化化代代谢谢物物、巯巯醇醇式式代代谢谢物物的的血血浆浆峰峰浓浓度度以以及及氯氯吡吡格格雷雷与与各各种种代代谢谢物物血血浆浆峰峰浓浓度度之之间间均均存存在在线线性关系性关系 但但不不同同个个体体间间血血小小板板抑抑制制程程度度以以及及氯氯吡吡格格雷雷各各种种代代谢谢物物的的药药代代动动力力学学差异却非常显著差异却非常显著 因此作者分析后认为这种个体间的变异性与因此作者分析后认为这种个体间的变异性与药物吸收药物吸收有关有关 发生机制
11、：发生机制：吸收吸收差异差异Taubert D, et al. Thromb Haemost. 2004; 92: 311-316. 2021/6/711Lau等研究了等研究了CYP3A4CYP3A4活性活性与氯吡格雷抵抗间的关系与氯吡格雷抵抗间的关系3232例例择择期期行行支支架架置置入入术术的的患患者者口口服服常常规规剂剂量量氯氯吡吡格格雷雷，2525位位健健康康受试者口服受试者口服450450mgmg负荷剂量：负荷剂量： 1.CYP3A4 1.CYP3A4活性与氯吡格雷抗血小板作用间存在明显的正相关活性与氯吡格雷抗血小板作用间存在明显的正相关 2. 2.增加增加CYP3A4CYP3A4活
12、性的药物利福平可以明显改善氯吡格雷抵抗活性的药物利福平可以明显改善氯吡格雷抵抗 发生机制：发生机制：肝脏内肝脏内代谢代谢 Lau WC, et al. Circulation. 2004; 109: 166-171. （1010位位健健康康受受试试者者，同同时时服服用用利利福福平平300300mgmg、2/d2/d和和氯氯吡吡格格雷雷7575mg/dmg/d维维持持6 6d d后，后，3 3例氯吡格雷抵抗和例氯吡格雷抵抗和1 1例反应低下的患者变为对氯吡格雷敏感）例反应低下的患者变为对氯吡格雷敏感） 提示氯吡格雷抵抗可能与提示氯吡格雷抵抗可能与CYP3A4CYP3A4活性低下有关活性低下有关
13、2021/6/712Fontana等等1 1对对健健康康人人群群的的研研究究发发现现，H2H2单单倍倍型型者者对对ADPADP诱诱导导的的血血小小板板聚聚集集反反应应性性较较高高，推推测测其其发发生生动动脉脉粥粥样样硬硬化化性性疾疾病病的的危危险险性性可可能会增加且对抗血小板药物的反应不佳能会增加且对抗血小板药物的反应不佳但但是是最最近近von von BeckerathBeckerath等等2 2的的研研究究却却未未能能证证实实上上述述假假设设，416416例例拟拟行行支支架架置置入入术术的的患患者者接接受受600600mgmg氯氯吡吡格格雷雷负负荷荷剂剂量量2 2h h后后，血血小小板板聚
14、聚集度的变化在集度的变化在H2H2和和H1H1单倍型单倍型患者之间并患者之间并无显著差异无显著差异 发生机制：发生机制：P2YP2Y1212受体基因型受体基因型 1. Fontana P, et al. Circulation. 2003; 108: 989-995. 2. von Beckerath N, et al. Blood Coagul Fibrinolysis. 2005; 16: 199-204. 2021/6/713吡吡格格类类抗抗真真菌菌药药如如伊伊曲曲康康唑唑，选选择择性性免免疫疫抑抑制制剂剂如如环环孢孢菌菌素素，蛋蛋白白酶酶抑抑制制剂剂，大大环环内内酯酯类类抗抗生生素素如
15、如红红霉霉素素，葡葡萄萄汁汁都都是是潜潜在在的的CYP3A4抑制剂，可能会抑制氯吡格雷的代谢活性抑制剂，可能会抑制氯吡格雷的代谢活性肝肝素素、地地高高辛辛、硝硝苯苯地地平平、茶茶碱碱、西西咪咪替替丁丁、苯苯巴巴比比妥妥，均均未未见见氯吡格雷药效学和药代动力学产生影响氯吡格雷药效学和药代动力学产生影响同时食物和制酸剂亦不显著改变氯吡格雷的生物利用度同时食物和制酸剂亦不显著改变氯吡格雷的生物利用度ACEI、他他汀汀类类药药物物、受受体体阻阻滞滞剂剂等等不不影影响响氯氯吡吡格格雷雷的的抗抗血血小小板板作作用用；且且在在近近期期发发表表的的ARMYDA-2试试验验中中，氯氯吡吡格格雷雷与与他他汀汀类类
16、药药物物同同时时使使用用，围围手手术术期期事事件件进进一一步步减减少少（危危险险性性由由80%降降至至50%） 发生机制：发生机制：药物间相互作用药物间相互作用Lau WC, et al. Circulation, 2003, 107 (1) : 32-37.Havranek EP, et al. J Hypertens. 1999, 17: S57.Patti G, et al. Blood Circulation. 2005; 111: 2099-2106. 2021/6/714有有研研究究提提示示基基础础血血小小板板活活性性、超超重重、胰胰岛岛素素抵抵抗抗以以及及GPIIIa和和GPIa
17、基因型等亦可能与氯吡格雷抵抗有关基因型等亦可能与氯吡格雷抵抗有关 发生机制：发生机制：其它其它Angiolillo DJ, et al. J Invasive Cardiol. 2004; 16: 169-174. Lepantalo A, et al. Eur Heart J. 2004; 25: 476-483. Gurbel PA, et al. Blood J Am Coll Cardiol. 2005; 45: 1392-1396. 2021/6/715 临床对策临床对策血小板激活途径及抗血小板药物血小板激活途径及抗血小板药物2021/6/716增增加加氯氯吡吡格格雷雷的的负负荷荷剂
18、剂量量可可能能会会获获得得更更快快、更更强强的的抗抗血血小小板板作作用用，减减少少氯吡格雷抵抗的发生率氯吡格雷抵抗的发生率在在GurbelGurbel等等1 1研研究究中中600600mgmg负负荷荷剂剂量量可可以以使使氯氯吡吡格格雷雷抵抵抗抗的的发发生生率率从从32%32%降降至至8%8%最最近近LongstrethLongstreth和和WertzWertz建建议议2 2：PCIPCI术术前前给给予予600600mgmg负负荷荷剂剂量量比比300300mgmg更更能能降低围手术期事件发生率且安全性相似降低围手术期事件发生率且安全性相似 20052005年年法法国国PCRPCR会会议议，AL
19、BIONALBION试试验验：900900mgmg负负荷荷剂剂量量能能更更快快、更更有有效效的的抑抑制血小板聚集，不良临床事件也相对较少，出血并发症相似制血小板聚集，不良临床事件也相对较少，出血并发症相似 临床对策：临床对策：氯吡格雷氯吡格雷Gurbel PA, et al. J Am Coll Cardiol. 2005; 45: 1392-1396. Longstreth KL, Wertz JR. . Ann Pharmacother. 2005; 39: 918-922. 2021/6/717静静脉脉制制剂剂：阿阿昔昔单单抗抗( (abciximab)abciximab)，替替罗罗非非
20、班班( (tirofiban)tirofiban)和和依依替替巴巴肽肽( (eptifibatide) eptifibatide) ISAR-REACTISAR-REACT：21592159例例择择期期行行PCIPCI的的低低、中中危危患患者者，600600mgmg阿阿昔昔单单抗抗，阿阿昔单抗无助于降低昔单抗无助于降低3030d d内内MACEMACE，且重度血小板减少发生率明显增加且重度血小板减少发生率明显增加1 1 ISAR-SWEETISAR-SWEET：择择期期行行PCIPCI的的糖糖尿尿病病冠冠心心病病患患者者，用用药药方方案案同同ISAR-REACTISAR-REACT，联合应用阿
21、昔单抗对联合应用阿昔单抗对1 1年内死亡率和年内死亡率和MIMI发生率也无明显影响发生率也无明显影响2 2 CLEAR-PLATELETSCLEAR-PLATELETS：PCIPCI术术后后即即刻刻给给予予氯氯吡吡格格雷雷（300300mgmg或或600600mgmg负负荷荷剂剂量量）的的基基础础上上，联联合合依依替替巴巴肽肽可可以以进进一一步步降降低低血血小小板板聚聚集集以以及及支支架架术术后后的的心心肌标记物肌标记物3 3 临床对策：临床对策：GPIIb/IIIa受体拮抗剂受体拮抗剂1. Kastrati A, et al. N Engl J Med. 2004; 350: 232-238
22、. 2. Mehilli J, et al. Circulation. 2004; 110: 3627-3635. 3. Gurbel PA, et al. Circulation. 2005; 111: 1153-1159. 2021/6/718Prasugrel(CS-747Prasugrel(CS-747，LillyLilly公公司司): ): I I期期临临床床试试验验显显示示，该该药药对对血血小小板板活活性性的的抑抑制制是是氯氯吡吡格格雷雷的的2 2倍倍，且且个个体体间间变变异异小小，发发生生无无反反应应或或低低反反应应的的几几率率较较低低，该该药药正正在在进进行行的的期期临临床床试
23、试验验（TRITON TRITON TIMI-38TIMI-38试验）试验）AstraZenecaAstraZeneca、PfizerPfizer等公司的新型等公司的新型ADPADP拮抗剂也即将面世拮抗剂也即将面世 临床对策：临床对策：新型新型ADPADP拮抗剂拮抗剂2021/6/71920042004年美国心脏协会学术会议年美国心脏协会学术会议 Serebruany医医生生指指出出，关关于于患患者者对对于于氯氯吡吡格格雷雷的的个个体体差差异异的的报报道道是是由由经经济济利利益益驱驱使使进进行行的的，而而不具备任何学术基础不具备任何学术基础 他他说说：“氯氯吡吡格格雷雷目目前前受受到到了了攻攻
24、击击。氯氯吡吡格格雷雷由由于于在在整整个个市市场场占占据据主主导导地地位位而而收收到到攻攻击击，他他们们不不再再需需要要对对氯氯吡吡格格雷雷进进行行太太多多的的研研究究了了。因因此此Sanofi减减少少了了在在它它的的研研究究上上的的花花费费，而而研研究究人员对此感到不满，因为他们的研究经费被削减了。因此这件是纯粹是归因于钱。人员对此感到不满，因为他们的研究经费被削减了。因此这件是纯粹是归因于钱。” Kaul：我我同同意意他他关关于于氯氯吡吡格格雷雷耐耐药药性性不不是是科科学学范范畴畴的的说说法法，更更多多原原因因是是在在商商业业的的压压力力下下进进行行的。的。 Kaul指指出出这这并并不不是
25、是一一个个新新概概念念。当当阿阿司司匹匹林林是是市市面面上上唯唯一一一一个个抗抗血血小小板板药药物物时时，没没人人讨讨论论阿阿司司匹匹林林的的耐耐药药性性。然然后后氯氯吡吡格格雷雷面面市市了了，一一夜夜之之间间阿阿司司匹匹林林的的耐耐药药性性成成了了一一个个问问题题。现现在在又又有有了了其其它它新新型型的的拮拮抗抗剂剂浮浮出出水水面面，因因此此人人们们突突然然开开始始谈谈论论起起氯氯吡吡格格雷雷的的耐耐药药性性来来。他他补补充充说：说：好吧，氯吡格雷的耐药性是一种现象，好吧，氯吡格雷的耐药性是一种现象，但我们并不知道这与临床状况是否相关但我们并不知道这与临床状况是否相关。 存在问题存在问题Se
26、rebruany VL, et al. Variability in platelet responsiveness to clopidogrel among 544 individuals. J Am Coll Cardiol. 2005; 45: 246-251. 2021/6/720Wallentin: 如如果果我我们们发发现现一一种种新新型型化化合合物物，具具有有较较小小的的个个体体差差异异-比比方方说说，所所有有的的患患者者都都可可以以显显示示出出40到到80的的血血小小板板抑抑制制-那那将将是是一一项项突突破破。诚诚然然，氯氯吡吡格格雷雷是是有有效效的的，但但这这并并不不意意味味着
27、着我我们不需要更有效的药物们不需要更有效的药物。 存在问题存在问题2021/6/721氯氯吡吡格格雷雷抵抵抗抗的的临临床床意意义义，与与不不良良临临床床事事件件的的关关系系及及其其关关联联程程度度？氯吡格雷抵抗的界定？氯吡格雷抵抗的界定？简便可靠的血小板功能检测方法来检测氯吡格雷抵抗？简便可靠的血小板功能检测方法来检测氯吡格雷抵抗？是否应常规检测血小板活度及氯吡格雷的抗血小板效果？是否应常规检测血小板活度及氯吡格雷的抗血小板效果？ 临床对策：氯吡格雷？临床对策：氯吡格雷？GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa受体拮抗剂？受体拮抗剂？ 存在问题存在问题2021/6/7222021/6/723谢谢 谢谢! !2021/6/724部分资料从网络收集整理而来，供大家参考，感谢您的关注！
