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1、38.人工合成抗菌药人工合成抗菌药Synthesized Antibacterial Drugs1 Completely synthesized antibiotics discussed in this chapter include: quinolones sulfonamides trimethoprims (TMP) nitrofurans nitroimidazoles2第一节第一节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药quinolonesn喹诺酮类是人工合成的含有喹诺酮类是人工合成的含有4-4-喹诺酮根本喹诺酮根本结构结构, ,对细菌对细菌DNADNA螺旋酶具有选择性抑制作螺旋酶具有选择性
2、抑制作用的抗菌药物。用的抗菌药物。n氟喹诺酮类属广谱杀菌药氟喹诺酮类属广谱杀菌药3喹诺酮类开展简史喹诺酮类开展简史 n1962年年Lesher 发现萘啶酸发现萘啶酸n1974年年吡哌酸吡哌酸n1979年年诺氟沙星诺氟沙星 一系列氟喹诺酮类一系列氟喹诺酮类 一、喹诺酮类药物概述一、喹诺酮类药物概述4第一代第一代 萘啶酸萘啶酸 窄谱，口服吸收差窄谱，口服吸收差1962年，已淘汰年，已淘汰第二代第二代 吡哌酸吡哌酸 强于前者，口服少量吸收，用于强于前者，口服少量吸收，用于G-杆菌杆菌所致的肠道和尿路感染所致的肠道和尿路感染 1974年，少用年，少用第三代第三代 诺氟沙星、司帕沙星等，抗菌谱广，口服吸
3、收诺氟沙星、司帕沙星等，抗菌谱广，口服吸收好、不良反响较少好、不良反响较少第四代第四代 加替沙星、莫西沙星等，抗菌谱进一步扩大，加替沙星、莫西沙星等，抗菌谱进一步扩大，对绝大多数致病菌引起的疾病临床疗效已经到达或超对绝大多数致病菌引起的疾病临床疗效已经到达或超过过-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素1990年后年后喹诺酮类药物的分类及特点喹诺酮类药物的分类及特点 l 注：第三、四代喹诺酮类分子结构中均引入了氟原注：第三、四代喹诺酮类分子结构中均引入了氟原子，统称子，统称 氟喹诺酮类氟喹诺酮类5第三代第三代 氟喹诺酮类氟喹诺酮类环丙沙星环丙沙星 (ciprofloxacin) 氧氟沙星氧氟沙星 (of
4、loxacin)依诺沙星依诺沙星 (enoxacin) 洛美沙星洛美沙星 (lomefloxacin)培氟沙星培氟沙星 (pefloxacin) 氟罗沙星氟罗沙星 (fleroxacin)诺氟沙星诺氟沙星 (norfloxacin) 托氟沙星托氟沙星 (tosufloxacin)芦氟沙星芦氟沙星 (rufloxacin) 司帕沙星司帕沙星 (sparfloxacin)格帕沙星格帕沙星 (grepafloxacin) 曲伐沙星曲伐沙星 (trovafloxacin)那氟沙星那氟沙星 (nadifloxacin) 左氧氟沙星左氧氟沙星 (levofloxacin)61增强抗菌活性，扩大抗菌谱：增强
5、抗菌活性，扩大抗菌谱： C6引入氟引入氟药物与药物与DNA gyrase的亲和性的亲和性2光敏反响光敏反响:以甲氧基取代以甲氧基取代C8的氟的氟降低光敏反响降低光敏反响构效关系构效关系7氟喹诺酮类共同特点氟喹诺酮类共同特点1 1、抗菌作用、抗菌作用 1 1抗菌谱广：抗菌谱广：G+G+、G-G-细菌、军团菌、衣细菌、军团菌、衣原体、支原体、厌氧菌、分枝杆菌司帕原体、支原体、厌氧菌、分枝杆菌司帕 2 2作用机制独特抑作用机制独特抑DNADNA盘旋酶，与其盘旋酶，与其他抗菌药无明显交叉耐药性他抗菌药无明显交叉耐药性 3 3PAEPAE较长较长 2 2、给药途径广口服、注射均可、给药途径广口服、注射均
6、可 3 3、生物利用度较高，通透性较好、生物利用度较高，通透性较好 4 4、不良反响较小、不良反响较小 8n 口服吸收较好，血药浓度较高口服吸收较好，血药浓度较高n t1/2 约约37h h，四代，四代t1/2较长较长n 血浆蛋白结合率低血浆蛋白结合率低n 体内分布广，肾、肝、肺及皮肤组织体内分布广，肾、肝、肺及皮肤组织n 大多数原形形式经肾排泄大多数原形形式经肾排泄体内过程体内过程9抗菌作用机制抗菌作用机制 1DNA盘旋酶盘旋酶DNA gyrase： 喹诺酮类抗喹诺酮类抗G-的重要靶点的重要靶点 2拓扑异构酶拓扑异构酶IVtopoisomerase IV 喹诺酮类抗喹诺酮类抗G+的重要靶点的
7、重要靶点 3. 其他其他101112耐药性耐药性 1药物作用靶点发生突变：药物作用靶点发生突变： DNA盘旋酶的基因盘旋酶的基因 拓扑异构酶拓扑异构酶IV的基因的基因 2细胞质膜通透性降低细胞质膜通透性降低 外膜膜孔蛋白缺失外膜膜孔蛋白缺失3主动外排耐药机制主动外排耐药机制 主动外排蛋白主动外排蛋白 特点：特点：本类药物与其他类抗菌药之间无明显交叉耐药本类药物与其他类抗菌药之间无明显交叉耐药性；性；同类药物之间存在交叉耐药性。同类药物之间存在交叉耐药性。 13临床应用临床应用目前临床主要应用广谱、高效、低毒、无交叉耐目前临床主要应用广谱、高效、低毒、无交叉耐药的氟喹诺酮第三、四代类药物药的氟喹
8、诺酮第三、四代类药物1 1泌尿生殖系统感染泌尿生殖系统感染 细菌性前列腺炎细菌性前列腺炎首选首选2 2呼吸系统感染呼吸系统感染3 3肠道感染与伤寒肠道感染与伤寒4 4骨骼系统感染骨骼系统感染5 5皮肤软组织感染皮肤软组织感染6 6其他：耳鼻喉感染其他：耳鼻喉感染, ,败血症。败血症。14n喹诺酮类的氧氟沙星滴眼液：适用于治疗细喹诺酮类的氧氟沙星滴眼液：适用于治疗细菌性结膜炎、角膜炎、角膜溃疡、泪囊炎、菌性结膜炎、角膜炎、角膜溃疡、泪囊炎、术后感染等外眼感染。术后感染等外眼感染。 15不良反响轻微，发生率仅为不良反响轻微，发生率仅为5% 1 1胃肠道反响胃肠道反响2 2中枢神经系统反响中枢神经系
9、统反响3 3过敏反响和光敏反响过敏反响和光敏反响4 4心脏毒性心脏毒性5 5软骨损伤软骨损伤6 6肌腱炎肌腱炎7 7肝肾毒性肝肾毒性8 8其他：其他：CNSCNS反响，结晶尿反响，结晶尿16Q QA A：分析以下处方是否合理：分析以下处方是否合理? ?科室科室: :五官科五官科患者姓名：陈患者姓名：陈* * 性别：女性别：女年龄：年龄：8 8岁岁 诊断：慢性上颌窦炎诊断：慢性上颌窦炎Rp:Rp: 左氧氟沙星片左氧氟沙星片0.1240.124片片 用法：用法：0.10.1bidbid17药物相互作用药物相互作用 1 1防止与抗酸药、含金属离子的药物同服防止与抗酸药、含金属离子的药物同服2 2慎与
10、茶碱类、慎与茶碱类、NSAIDNSAID、华法林合用、华法林合用18二、常用氟喹诺酮类药物二、常用氟喹诺酮类药物 诺氟沙星诺氟沙星norfloxacinnorfloxacin，氟哌酸，氟哌酸第一个氟喹诺酮类药物第一个氟喹诺酮类药物口口服服生生物物利利用用度度约约30%40%30%40%，t1/2t1/2为为34h34h泌尿生殖系统、肠道内浓度高泌尿生殖系统、肠道内浓度高G-G-菌作用好菌作用好主要用于泌尿道、肠道感染主要用于泌尿道、肠道感染19环丙沙星环丙沙星ciprofloxacinciprofloxacin口口服服生生物物利利用用度度约约50%70%50%70%，t1/2t1/2为为34h
11、34h抗菌谱广，抗菌作用强抗菌谱广，抗菌作用强对对需需氧氧G-G-杆杆菌菌抗抗菌菌活活性性高高。对对铜铜绿绿假假单单胞胞菌菌、流流感感嗜嗜血血杆杆菌菌、大大肠肠埃埃希希菌菌等等G-G-杆杆菌菌的的抗抗菌菌活活性性高高于于多多数数氟氟喹喹诺诺酮酮类类。对对支支原原体体、衣衣原原体体、结结核核杆杆菌菌抗抗菌菌活性好活性好20氧氟沙星氧氟沙星ofloxacinofloxacin口口服服生生物物利利用用度度达达95%95%，t1/2t1/2为为57h 57h 体体内内分分布布广广泛泛，胆胆汁汁、尿尿液液、脑脑脊脊液浓度高液浓度高对对结结核核分分支支杆杆菌菌、沙沙眼眼衣衣原原体体及及局局部厌氧菌有效部厌
12、氧菌有效21左氧氟沙星左氧氟沙星levofloxacinlevofloxacin口口服服生生物物利利用用度度接接近近100%100%，t1/2t1/2为为46h46h抗菌谱与氧氟沙星相似抗菌谱与氧氟沙星相似抗抗菌菌活活性性是是氧氧氟氟沙沙星星的的2 2倍倍，用用量是其量是其1/21/2不良反响低于多数喹诺酮类不良反响低于多数喹诺酮类 22洛美沙星洛美沙星(lomefloxacin) (lomefloxacin) 氟罗沙星氟罗沙星(fleroxacin)(fleroxacin)抗菌谱广抗菌谱广抗菌活性强高于氧氟沙星抗菌活性强高于氧氟沙星 口服吸收好口服吸收好前者光敏反响最常见，后者主要是前者光敏
13、反响最常见，后者主要是胃肠和神经系统反响。胃肠和神经系统反响。23司帕沙星司帕沙星sparfloxacinsparfloxacin，司氟沙，司氟沙星星 长效长效抗菌活性强对抗菌活性强对G+G+菌、支原体、衣菌、支原体、衣原体高效，对分枝杆菌的作用是原体高效，对分枝杆菌的作用是已有喹诺酮类最强者已有喹诺酮类最强者不良反响发生率高，可发生严重的不良反响发生率高，可发生严重的光敏反响，也易产生心脏毒性和光敏反响，也易产生心脏毒性和CNSCNS毒性。毒性。24莫西沙星莫西沙星moxifloxacin)moxifloxacin)1999.91999.9德国德国BayerBayer公司研制上市公司研制上市
14、我国我国20022002年正式上市年正式上市抗菌活性高抗菌活性高金金葡葡菌菌、肺肺炎炎链链球球菌菌高高效效，肺肺组组织浓度高织浓度高不良反响少，几无光敏反响不良反响少，几无光敏反响25加替沙星加替沙星同莫西沙星。易致血糖紊乱、心脏毒性。同莫西沙星。易致血糖紊乱、心脏毒性。第二节第二节 磺胺类抗菌药磺胺类抗菌药 (sulfonamides)1935年年 百浪多息百浪多息26一、概一、概 述述化学结构化学结构27分类及体内过程分类及体内过程 1肠道易吸收类：用于全身感染的磺胺药肠道易吸收类：用于全身感染的磺胺药1短效：磺胺异恶唑短效：磺胺异恶唑SIZ2中效：中效：SD、SMZ3长效：磺胺多辛长效：
15、磺胺多辛SDM 肝脏代谢，乙酰化后丧失活性，肝脏代谢，乙酰化后丧失活性，在在酸性尿液中易结晶析出，损害肾脏酸性尿液中易结晶析出，损害肾脏282肠道难吸收类：用于肠道感染的磺胺药肠道难吸收类：用于肠道感染的磺胺药 柳氮磺胺吡啶柳氮磺胺吡啶SASP 3外用类：局部外用外用类：局部外用 磺胺嘧啶银磺胺嘧啶银SD-Ag 磺胺米隆磺胺米隆SML 29抗菌谱抗菌谱n广谱广谱抑菌抑菌： G+ G-菌菌n衣原体有效衣原体有效n寄生虫有效寄生虫有效 ：疟原虫、卡氏肺孢子、：疟原虫、卡氏肺孢子、弓形虫弓形虫 nSML和和SD-Ag对铜绿假单胞菌有效对铜绿假单胞菌有效支原体、支原体、立克次氏体立克次氏体、螺旋体无效
16、、螺旋体无效30抗菌机制抗菌机制 n干扰细菌叶酸代谢 31耐药机制耐药机制 1细菌合成细菌合成PABA增加增加2细菌对药物的亲和力下降细菌对药物的亲和力下降3代谢途径改变代谢途径改变4细菌灭活药物能力增强细菌灭活药物能力增强5. . 细菌对药物通透性降低细菌对药物通透性降低 32临床应用临床应用1、全身性感染：中效类、全身性感染：中效类2、局部应用、局部应用33不良反响不良反响1 1、泌尿系统损害、泌尿系统损害2 2、过敏反响、过敏反响3 3、造血系统损害：血细胞减少、造血系统损害：血细胞减少、溶血性贫血溶血性贫血4 4、中枢神经系统、中枢神经系统4 4、其他：胃肠道、肝损害、核黄、其他：胃肠
17、道、肝损害、核黄疸疸34应用本卷须知应用本卷须知1 1、询问过敏史、询问过敏史2 2、首剂加倍、首剂加倍3 3、多饮水、同服碳酸氢钠、多饮水、同服碳酸氢钠4 4、用药超过、用药超过1 1周检查尿液、血象周检查尿液、血象5 5、不应从事的工作、不应从事的工作6 6、禁用、禁用7 7、注意合用的药物、注意合用的药物35二、常用磺胺类药物二、常用磺胺类药物SMZ磺胺甲恶唑，新诺明磺胺甲恶唑，新诺明脑脊液浓度脑脊液浓度 SD尿中浓度尿中浓度 SIZ适当增加饮水量和碱化尿液适当增加饮水量和碱化尿液使用超过使用超过1W应同时补充应同时补充Vit B36SD磺胺嘧啶：磺胺嘧啶：血浆蛋白结合率最低、血脑屏障透
18、过率最高血浆蛋白结合率最低、血脑屏障透过率最高与与TMP合用合用 协同抗菌协同抗菌预防、治疗流行性脑脊髓膜炎预防、治疗流行性脑脊髓膜炎首选首选诺诺卡卡菌菌属属引引起起的的肺肺部部感感染染、脑脑膜膜炎炎和和脑脑脓脓肿肿-首选首选泌尿系统损害泌尿系统损害 防治措施：防治措施： 服等量服等量NaHCO3，以增加溶解度，以增加溶解度 多饮水，加速排泄多饮水，加速排泄37SASP 磺胺吡啶：有微弱抗菌活性磺胺吡啶：有微弱抗菌活性 5-5-氨基水杨酸盐：抗炎和免疫抑制氨基水杨酸盐：抗炎和免疫抑制 用于治疗炎症性肠病、溃疡性结肠炎等用于治疗炎症性肠病、溃疡性结肠炎等38柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶 SML甲磺灭脓甲
19、磺灭脓对铜绿假单胞菌作用较强对铜绿假单胞菌作用较强不不受受脓脓液液、坏坏死死组组织织中中PABA的的影影响响，易易渗渗入入创面和焦痂创面和焦痂主要局部应用，大面积使用应选醋酸盐主要局部应用，大面积使用应选醋酸盐SD-Ag烧伤宁烧伤宁对铜绿假单胞菌作用显著强于对铜绿假单胞菌作用显著强于SML亦不受亦不受PABA影响影响有收敛、促进创面枯燥、结痂与愈合作用有收敛、促进创面枯燥、结痂与愈合作用 39一、甲氧苄啶一、甲氧苄啶TMPTMP，磺胺增效剂，磺胺增效剂1 1二氢叶酸复原酶抑制剂二氢叶酸复原酶抑制剂2 2抗菌谱与抗菌谱与SMZSMZ相似，但活性更强相似，但活性更强3 3对人体毒性小对人体毒性小4
20、 4单用易产生耐药性单用易产生耐药性 第三节第三节 其他合成其他合成抗菌药抗菌药40SMZ-TMPSMZco，复方新诺明，复方新诺明SMZ：TMP 为为 5：1药代动力学参数相似药代动力学参数相似双重阻断机制双重阻断机制减少不良反响减少不良反响抗抗菌菌活活性性增增强强，甚甚至至呈呈现现杀杀菌菌作作用用，抗抗菌菌谱谱扩扩大大，并减少耐药性的产生。，并减少耐药性的产生。41 谷氨酸谷氨酸 食物食物 + 二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶 二氢叶酸复原酶二氢叶酸复原酶 二氢蝶啶二氢蝶啶 二氢叶酸二氢叶酸 四氢叶酸四氢叶酸 +对氨苯甲酸对氨苯甲酸 一碳单位一碳单位PABA) 核酸合成核酸合成 磺胺类磺胺类磺
21、胺类磺胺类 甲氧苄啶甲氧苄啶甲氧苄啶甲氧苄啶TMP)TMP)磺胺类药物能否与甲氧苄啶合用？能磺胺类药物能否与甲氧苄啶合用？能磺胺类药物能否与甲氧苄啶合用？能磺胺类药物能否与甲氧苄啶合用？能 增强抗菌作用增强抗菌作用增强抗菌作用增强抗菌作用 减少不良反响减少不良反响减少不良反响减少不良反响 延缓耐药性延缓耐药性延缓耐药性延缓耐药性42二、硝基呋喃类二、硝基呋喃类呋喃妥因呋喃妥因NitrofurantoinNitrofurantoin抗菌谱广抗菌谱广抗菌机制不清抗菌机制不清血药浓度低，尿药浓度高血药浓度低，尿药浓度高主治泌尿系统感染主治泌尿系统感染呋喃唑酮呋喃唑酮furazolidonefuraz
22、olidone，痢特灵，痢特灵口服吸收差，用于肠道感染；栓剂可用于口服吸收差，用于肠道感染；栓剂可用于治疗阴道滴虫病。治疗阴道滴虫病。43三、硝基咪唑类三、硝基咪唑类甲硝唑甲硝唑metronidazolemetronidazole，又名灭滴灵，又名灭滴灵新品种：替硝唑新品种：替硝唑tinidazoletinidazole 奥硝唑奥硝唑ornidazole)ornidazole)抗菌谱同甲硝唑，抗菌活性强，不良反抗菌谱同甲硝唑，抗菌活性强，不良反响少响少441 1、抗厌氧菌效果好，还有抗滴虫和抗阿米、抗厌氧菌效果好，还有抗滴虫和抗阿米巴原虫作用巴原虫作用2 2、抑制、抑制DNADNA合成合成3
23、3、主要用于厌氧菌感染、主要用于厌氧菌感染 治疗溃疡病治疗溃疡病4 4、不良反响：胃肠道、过敏、外周神经炎、不良反响：胃肠道、过敏、外周神经炎5 5、忌饮酒、孕妇禁用、忌饮酒、孕妇禁用45复习要点：复习要点：1、喹诺酮类、磺胺类药物的抗菌谱、作用、喹诺酮类、磺胺类药物的抗菌谱、作用机制、临床应用、不良反响与本卷须知机制、临床应用、不良反响与本卷须知2、复方新诺明组成的药理学根底、复方新诺明组成的药理学根底3、硝基呋喃类、硝基咪唑类的临床应用、硝基呋喃类、硝基咪唑类的临床应用46案例案例n患者，男，患者，男，52岁，某大学教师，因发热、咳嗽、岁，某大学教师，因发热、咳嗽、咳脓痰咳脓痰6天入院。天
24、入院。n现病史：体温现病史：体温39.2，伴寒战。曾在门诊静脉滴，伴寒战。曾在门诊静脉滴注阿奇霉素、头孢呋辛酯及左氧氟沙星注阿奇霉素、头孢呋辛酯及左氧氟沙星5天，病症天，病症仍无缓解。仍无缓解。n体检：体温体检：体温38.5，双肺呼吸音粗，双下肺可闻，双肺呼吸音粗，双下肺可闻及散在湿性啰音，以左肺明显。心率及散在湿性啰音，以左肺明显。心率78次次/分，律分，律齐，未闻及杂音。血常规，齐，未闻及杂音。血常规，WBC 11.92109/L，N 0.78，血沉，血沉89mm/h，痰涂片为革兰氏阴性球，痰涂片为革兰氏阴性球菌和革兰氏阴性杆菌，痰培养为肺炎克雷伯杆菌，菌和革兰氏阴性杆菌，痰培养为肺炎克雷
25、伯杆菌，胸部胸部CT示左肺中下大片状模糊阴影。示左肺中下大片状模糊阴影。47n诊断：左肺中、下叶肺炎。诊断：左肺中、下叶肺炎。n治疗：入院后使用头孢哌酮、他唑巴坦、治疗：入院后使用头孢哌酮、他唑巴坦、阿奇霉素治疗阿奇霉素治疗3 3天后，患者病症无明显改善，天后，患者病症无明显改善，改用莫西沙星改用莫西沙星400mg400mg，1 1次次/ /日，两天后体温日，两天后体温降至降至37.837.8，第，第4 4天体温恢复正常，临床病天体温恢复正常，临床病症明显好转，症明显好转，9 9天后复查胸片提示炎症吸收，天后复查胸片提示炎症吸收，痊愈出院。痊愈出院。48问题：问题：n新型喹诺酮类药物有哪些作用特点？他们新型喹诺酮类药物有哪些作用特点？他们的作用机制是什么？的作用机制是什么？n该患者为什么使用头孢哌酮、他唑巴坦、该患者为什么使用头孢哌酮、他唑巴坦、阿奇霉素等治疗无效？阿奇霉素等治疗无效？49
