孙会敏药包材对药品质量的影响

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1、药品包装材料对药品包装材料对药品质量的影响药品质量的影响 孙会敏孙会敏中国药品生物制品检定所中国药品生物制品检定所中国药品生物制品检定所中国药品生物制品检定所药用辅料及包材室药用辅料及包材室药用辅料及包材室药用辅料及包材室 2010201020102010年年年年03030303月月月月11111111日日日日 郑州郑州郑州郑州药用辅料及包材室药用辅料及包材室药用辅料及包材室药用辅料及包材室主要内容主要内容背景介绍背景介绍影响药包材质量的因素影响药包材质量的因素药包材对药品质量的影响药包材对药品质量的影响总总 结结药包材的定义：药包材的定义：药包材的定义：药包材的定义： 根据国家局根据国家局1

2、313号令号令直接接触药品的包装材料和容器管理办法直接接触药品的包装材料和容器管理办法附附则的定义：则的定义：药包材，药包材，是指药品生产企业生产的药品和医疗机构配制的制剂是指药品生产企业生产的药品和医疗机构配制的制剂所使用的直接接触药品的包装材料和容器。所使用的直接接触药品的包装材料和容器。药包材的作用：药包材的作用：药包材的作用：药包材的作用： 药品的一部分药品的一部分（气、喷雾剂泵、罐；（气、喷雾剂泵、罐；水针剂水针剂 ）。）。 保护药品保护药品: : 避光、防潮、防霉、防虫、抗氧化，提高药品的稳定性等。避光、防潮、防霉、防虫、抗氧化，提高药品的稳定性等。 方便流通和销售。方便流通和销售

3、。 方便药品使用。方便药品使用。 药包材本身的药包材本身的质量、安全性、使用性能以及药包材与药质量、安全性、使用性能以及药包材与药品之间的相容性对药品质量有着十分重要的影响品之间的相容性对药品质量有着十分重要的影响，为保，为保障公众用药安全，应该加强对药包材质量的控制。障公众用药安全，应该加强对药包材质量的控制。背景介绍：定义和作用背景介绍：定义和作用4背景介绍：发展概况背景介绍：发展概况药用辅料及包材室药用辅料及包材室药用辅料及包材室药用辅料及包材室我国药包材的发展历史我国药包材的发展历史 1 1、上世纪上世纪5050年代年代 ：药用玻璃、药用天然橡：药用玻璃、药用天然橡胶塞（胶塞（2005

4、2005年淘汰）。年淘汰）。 2 2、上世纪上世纪6060年代年代 ：硬胶囊（产品单一）。：硬胶囊（产品单一）。 3 3、现在：现在：塑料、橡胶、复合材料、金属、塑料、橡胶、复合材料、金属、玻璃、陶瓷玻璃、陶瓷等等六六大类。大类。 4 4、品种覆盖满足国内生产大部分药品的包品种覆盖满足国内生产大部分药品的包装需求。产品质量大幅度提高。装需求。产品质量大幅度提高。背景介绍：发展概况背景介绍：发展概况主流企业工艺设备先进，技术水平高主流企业工艺设备先进，技术水平高; ;一些企业工艺设一些企业工艺设备、技术已达国际先进水平。创新能力有所加强。备、技术已达国际先进水平。创新能力有所加强。 150015

5、00余家药包材生产企业，工业产值约余家药包材生产企业，工业产值约200200亿元亿元, ,已上已上升到占医药工业总产值的升到占医药工业总产值的20%20%左右。左右。 药包材质保体系药包材质保体系（检测机构）发展完善速度也加快。（检测机构）发展完善速度也加快。（2020多个省药检所建立药包材室）多个省药检所建立药包材室） (SFDA国债项目国债项目:中西部地区药检仪器设备配备项目中西部地区药检仪器设备配备项目） 背景介绍：背景介绍：法律法规进程法律法规进程1 1， 1980 1980年国家医药管理局制定年国家医药管理局制定 药品包装管理办法药品包装管理办法 （试行），并于（试行），并于1981

6、1981年年7 7月在全国正式实施。月在全国正式实施。2 2， 19841984年年在上海医药工业研究院建立了国家医药管理局包装材料科研在上海医药工业研究院建立了国家医药管理局包装材料科研检测中心，具体负责药品包装用材料和容器的研究、检测，以及标准的检测中心，具体负责药品包装用材料和容器的研究、检测，以及标准的制订、修订工作。制订、修订工作。3 3， 19921992年年4 4月月1 1日日起起，国国家家医医药药管管理理局局对对生生产产直直接接接接触触药药品品的的包包装装材材料料、容器的企业容器的企业实施了生产企业许可证制度实施了生产企业许可证制度。4 4， 20002000年年4 4月月29

7、29日日国国家家药药品品监监督督管管理理局局发发布布了了局局令令( (第第2121号号) ) 药药品品包包装装用材料容器管理办法用材料容器管理办法 ( (暂行暂行),),对药包材、容器实行注册管理。对药包材、容器实行注册管理。5 5， 20012001年年1212月月1 1日日，全全国国人人大大重重新新修修订订了了 药药品品管管理理法法 。确确立立了了药药品品包包装装管管理理的的法法律律依依据据。5252条条明明确确规规定定“直直接接接接触触药药品品的的包包装装材材料料和和容容器器必须符合药用要求必须符合药用要求”。6 6， 2004 2004年年7 7月月2020日日国家局发布国食药监局令国

8、家局发布国食药监局令20042004第第1313号号直接接触直接接触药品的包装材料和容器管理办法药品的包装材料和容器管理办法。药包材法律法规：注册分类药包材法律法规：注册分类1.输液瓶（袋、膜及配件）输液瓶（袋、膜及配件）2.安瓿安瓿3.药用（注射剂、口服或者外用剂型）瓶（管、盖）药用（注射剂、口服或者外用剂型）瓶（管、盖）4.药用胶塞药用胶塞5.药用预灌封注射器药用预灌封注射器6.药用滴眼（鼻耳）剂瓶药用滴眼（鼻耳）剂瓶7.药用硬片（膜）药用硬片（膜）8.药用铝箔药用铝箔9.药用软膏管（盒）药用软膏管（盒）10.药用喷（气）雾剂泵（阀门、罐、筒）药用喷（气）雾剂泵（阀门、罐、筒）11.药用干

9、燥剂药用干燥剂药包材法律法规：国外管理制度药包材法律法规：国外管理制度美国、加拿大、欧盟、日本：美国、加拿大、欧盟、日本：美国、加拿大、欧盟、日本：美国、加拿大、欧盟、日本： 药包材不实行注册管理。药包材不实行注册管理。但但通过对药品的注册管理实施对药包通过对药品的注册管理实施对药包材进行严格的质量管理和技术要求。材进行严格的质量管理和技术要求。( (药品注册时，申报所使用的药品注册时，申报所使用的药包材的相关技术资料药包材的相关技术资料) )。 其技术要求在各国药典的附录和审评中心均有要求。其技术要求在各国药典的附录和审评中心均有要求。 美国美国FDA CDER 发布：发布：行业指南行业指南

10、：人用药品及生物制品：人用药品及生物制品的包装容器和封装系统：化学，生产和控制文件的包装容器和封装系统：化学，生产和控制文件(Guidance for Industry Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics： Chemistry, Manufacturing and Controls Documentation) 欧盟欧盟: : 与食品接触的塑料材料和制品与食品接触的塑料材料和制品- -指导原则指导原则 ; ; 拟用于食品接触材料的物质提交安全评估申请指南拟用于食品接触材料的物质提交安全评估申请指南(

11、 (SCFSCF指指南南) ) 也可由药包材制造商直接向也可由药包材制造商直接向FDAFDA提交提交DMFDMF文件，提交有关药包材的文件，提交有关药包材的质量控制和技术详细数据资料质量控制和技术详细数据资料。美国美国：联邦食品药品和化妆品法（联邦食品药品和化妆品法（Federal Food Drug and Federal Food Drug and Cosmetic ActCosmetic Act） 第第501(a) (3)501(a) (3) 节的内容对药包材的质量进行了严节的内容对药包材的质量进行了严格规定。格规定。联邦食品药品和化妆品法联邦食品药品和化妆品法(Federal Food

12、 Drug and Cosmetic Act)第第501(a) (3) 节节 (Section 501 (a) (3)） 规定：规定：如果药品的包装容器全部或部分由可如果药品的包装容器全部或部分由可能导致内容物危害健康的有毒或有害能导致内容物危害健康的有毒或有害物质构成，该药品将被视为物质构成，该药品将被视为掺假掺假。药用辅料及包材室药用辅料及包材室药用辅料及包材室药用辅料及包材室美国食品药品接触材料相关法规美国食品药品接触材料相关法规 标准名称准名称标准代号准代号简介添加介添加剂总体要求体要求21CFR174粘合粘合剂和涂和涂层21CFR175纸张和和纸板板21CFR176聚合物聚合物21C

13、FR177加工加工辅剂、助、助剂、添加、添加剂21CFR178食品加工中的食品加工中的辐射射21CFR179食品添加食品添加剂和和间接添加接添加剂暂时规定定21CFR180法法规生效前已生效前已经使用于食品中的成分使用于食品中的成分21CFR181通常被通常被认为是安全的成分（是安全的成分（GRAS）21CFR182食品添加食品添加剂被被认为是安全的成分是安全的成分21CFR184间接添加接添加剂被被认为是安全的成分是安全的成分21CFR186药包材法律法规：国外管理制度药包材法律法规：国外管理制度药用辅料及包材室药用辅料及包材室药用辅料及包材室药用辅料及包材室美国食品药品接触材料相关法规（部

14、分聚合物列表）美国食品药品接触材料相关法规（部分聚合物列表） 标准号标准号聚合物名称聚合物名称FDA 21CFR 177.1520 聚丙烯（聚丙烯（PPPP）、聚乙烯（）、聚乙烯（PEPE）、烯烃聚合物（）、烯烃聚合物（OPOP）FDA 21CFR 177.1640聚苯乙烯（聚苯乙烯（PSPS）FDA 21CFR 175.300树酯和聚合体涂层树酯和聚合体涂层FDA 21CFR 177.1350乙烯乙酸乙烯酯共聚物乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVA)(EVA)FDA 21CFR 177.1460三聚氰胺甲醛树脂三聚氰胺甲醛树脂FDA 21CFR 177.1500尼龙树脂尼龙树脂FDA 21CFR 1

15、77.1630聚对苯二甲酸乙二脂聚对苯二甲酸乙二脂(PET) (PET) FDA 21CFR 177.1580聚碳酸酯聚碳酸酯(PC)(PC)FDA 21CFR 177.2600橡胶橡胶 FDA 21CFR 177.2420聚酯树脂聚酯树脂.药包材法律法规：国外管理制度药包材法律法规：国外管理制度药用辅料及包材室药用辅料及包材室药用辅料及包材室药用辅料及包材室欧洲药典聚烯烃中有机添加剂的要求欧洲药典聚烯烃中有机添加剂的要求 NameNamePlastic Additives No.Plastic Additives No.Limit(%)Limit(%)butylhydroxytoluene7

16、 70.1250.125 pentaerythrityl tetrakis3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)propionate9 90.30.3 1,3,5-tris(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzyl)-s-triazine-2,4,6(1H,3H,5H)-trione13130.30.3 octadecyl 3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)propionate11110.30.3 ethylene bis3,3-bis3-(1,1-dimethylethyl)-4-hydro

17、xyphenylbutanoate8 80.30.3 dioctadecyl disulphide15150.30.3 4,4,4-(2,4,6-trimethylbenzene-1,3,5-triyltrismethylene)trio2,6-bis(1,1-dimethylethyl)phenol 10100.30.3 2,2-bis(octadecyloxy)-5,5-spirobi1,3,2-dioxaphosphinane14140.30.3 didodecyl 3,3-thiodipropionate16160.30.3 dioctadecyl 3,3-thiodipropiona

18、te17170.30.3 tris2,4-bis(1,1-dimethylethyl)phenyl phosphit12120.30.318180.10.1 copolymer of dimethyl succinate and (4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-yl)ethanol22220.30.3药包材法律法规：国外管理制度药包材法律法规：国外管理制度药用辅料及包材室药用辅料及包材室药用辅料及包材室药用辅料及包材室欧洲药典聚烯烃中无机添加剂的要求欧洲药典聚烯烃中无机添加剂的要求 NameNameLimit(%)Limit(%) hydro

19、talcite 0.5 alkanamides 0.5 alkenamides 0.5 sodium silico-aluminate 0.5 silica 0.5 sodium benzoate 0.5 fatty acid esters or salts 0.5 trisodium phosphate 0.5 liquid paraffin 0.5 zinc oxide 0.5 talc 0.5 magnesium oxide 0.2 calcium stearate or zinc stearate or a mixture of both 0.5 titanium dioxide 4药

20、包材法律法规：国外管理制度药包材法律法规：国外管理制度药用辅料及包材室药用辅料及包材室药用辅料及包材室药用辅料及包材室欧洲药典对非肠道给药及眼科用药聚丙烯容器中添加剂的要求欧洲药典对非肠道给药及眼科用药聚丙烯容器中添加剂的要求 化学名化学名添加剂列表添加剂列表号号限度限度(%)(%)pentaerythrityl tetrakis3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)propionatepentaerythrityl tetrakis3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)propionate9 90.3butylhydro

21、xytoluenebutylhydroxytoluene7 70.1251,3,5-tris(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzyl)-s-triazine-2,4,6(1H,3H,5H)-1,3,5-tris(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzyl)-s-triazine-2,4,6(1H,3H,5H)-trionetrione13130.3octadecyl 3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)propionateoctadecyl 3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyph

22、enyl)propionate11110.3dioctadecyl disulphidedioctadecyl disulphide15150.3ethylene bis3,3-bis3-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenylbutanoateethylene bis3,3-bis3-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenylbutanoate8 80.32,2,2,6,6,6-hexa-tert-butyl-4,4,4-(2,4,6-trimethyl-1,3,5-2,2,2,6,6,6-hexa-tert-butyl-4,4,4-

23、(2,4,6-trimethyl-1,3,5-benzenetriyl)trismethylenetriphenolbenzenetriyl)trismethylenetriphenol10100.32,2-bis(octadecyloxy)-5,5-spirobi1,3,2-dioxaphosphinane2,2-bis(octadecyloxy)-5,5-spirobi1,3,2-dioxaphosphinane14140.3didodecyl 3,3-thiodipropionatedidodecyl 3,3-thiodipropionate16160.3dioctadecyl 3,3-

24、thiodipropionatedioctadecyl 3,3-thiodipropionate17170.3tris(2,4-di-tert-butylphenyl) phosphitetris(2,4-di-tert-butylphenyl) phosphite12120.3药包材法律法规：国外管理制度药包材法律法规：国外管理制度19981998年年国家医药局发布了安瓿、玻璃药瓶、玻璃输液国家医药局发布了安瓿、玻璃药瓶、玻璃输液瓶、中药材瓦楞纸等瓶、中药材瓦楞纸等2020多项国家标准和行业标准。多项国家标准和行业标准。20022002年至今年至今SFDASFDA发布了我国药包材标准发布了我

25、国药包材标准(YBB(YBB系列系列) )， 已发布六辑。已发布六辑。六辑标准六辑标准共包括共包括8484项产品标准和项产品标准和4646项方法标准项方法标准, ,已经基已经基本上覆盖了我国制药工业所有剂型所使用的药包材。本上覆盖了我国制药工业所有剂型所使用的药包材。标准主要是参考国际标准标准主要是参考国际标准ISO/TC76ISO/TC76及国家标准及国家标准(GB)(GB)，采用我国药典格式制定，由国家食品药品监督管理局采用我国药典格式制定，由国家食品药品监督管理局批准颁布实施。批准颁布实施。标准涵盖标准涵盖样品处理方法、鉴别试验、物理试验、机械样品处理方法、鉴别试验、物理试验、机械性能试

26、验、化学试验、微生物限度和生物安全试验性能试验、化学试验、微生物限度和生物安全试验。药包材法律法规：标准发展药包材法律法规：标准发展15药用辅料及包材室药用辅料及包材室药用辅料及包材室药用辅料及包材室我国药包材的标准体系特点我国药包材的标准体系特点 标准体系标准体系国家标准国家标准企业注册标准企业注册标准类别类别数量数量塑料塑料1515复合材料复合材料2222玻璃玻璃3030金属金属8 8橡胶橡胶1111其他（包其他（包括陶瓷）括陶瓷）3 3方法方法4646总计总计130130国家食品药品监督管理局直接接触药品的包装国家食品药品监督管理局直接接触药品的包装国家食品药品监督管理局直接接触药品的包

27、装国家食品药品监督管理局直接接触药品的包装材料和容器标准材料和容器标准材料和容器标准材料和容器标准( ( ( (YBBYBB) ) ) )六辑标准共包括了六辑标准共包括了六辑标准共包括了六辑标准共包括了六类材六类材六类材六类材料料料料84848484项产品标准和项产品标准和项产品标准和项产品标准和46464646项方法标准项方法标准项方法标准项方法标准, , , ,已经基本上覆盖已经基本上覆盖已经基本上覆盖已经基本上覆盖了我国制药工业所有剂型所使用的药包材。了我国制药工业所有剂型所使用的药包材。了我国制药工业所有剂型所使用的药包材。了我国制药工业所有剂型所使用的药包材。涉及材料最多，涉及的药品

28、剂型包装形式最广涉及材料最多，涉及的药品剂型包装形式最广, ,在国际上独树一帜在国际上独树一帜。 药包材法律法规：标准发展药包材法律法规：标准发展u中检所药用辅料及包材室，可以承担中检所药用辅料及包材室，可以承担9292的品种检验的品种检验（国家食品药品监督管理局药监注函国家食品药品监督管理局药监注函200330号号）u 国家食品药品监督管理局认可的直属药包材检测单位(2000年)：u 国家食品药品监督管理局药包材科研检测中心（上海）国家食品药品监督管理局药包材科研检测中心（上海）u 国家食品药品监督管理局浙江药包材质量检测站国家食品药品监督管理局浙江药包材质量检测站u 国家食品药品监督管理局

29、济南药包材检测中心国家食品药品监督管理局济南药包材检测中心 药包材法律法规：药包材法律法规：检验机构检验机构u 各省所刚刚组建的药包材室（各省所刚刚组建的药包材室（正在正在）影响药包材质量的因素影响药包材质量的因素一、药包材生产和使用单位主体责任意识不强一、药包材生产和使用单位主体责任意识不强1,1, 制剂厂商和药包材企业的各自的制剂厂商和药包材企业的各自的主体责任感不足主体责任感不足。2,2, 制剂生产企业选用药包材，责任主体体现不够，常制剂生产企业选用药包材，责任主体体现不够，常 推托责任推托责任( (如头孢菌素制剂与丁基胶塞相容性问题如头孢菌素制剂与丁基胶塞相容性问题) )。3,3, 药

30、包材与制剂的审评分属两个单位或部门，信息交药包材与制剂的审评分属两个单位或部门，信息交流脱节，要求不统一，审批出品种混乱。流脱节，要求不统一，审批出品种混乱。二、监管力度不足导致药包材的质量良莠不齐。二、监管力度不足导致药包材的质量良莠不齐。二、监管力度不足导致药包材的质量良莠不齐。二、监管力度不足导致药包材的质量良莠不齐。 1 1，药包材药包材注册批准与市场监管脱节，缺乏统一协调。注册批准与市场监管脱节，缺乏统一协调。 2 2，药包材企业不实行药包材企业不实行GMPGMP生产管理。生产管理。生产现场检查和生产现场检查和GMPGMP检查局限于已注册的原料药和制剂企业，对实际生产所检查局限于已注

31、册的原料药和制剂企业，对实际生产所用药包材缺乏延伸，原始物料和生产过程对药品质量的影响用药包材缺乏延伸，原始物料和生产过程对药品质量的影响可控性差，药品质量责任的可追溯性差。可控性差，药品质量责任的可追溯性差。( (仅靠企业自律或仅靠企业自律或注册时的一次性现场核查注册时的一次性现场核查) ) 3 3，1313号令第五十六条规定：号令第五十六条规定：国家食品药品监督管理局国家食品药品监督管理局和省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门和省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门应当对药包材的生产、应当对药包材的生产、使用组织抽查检验，并将抽查检验结果予以公告使用组织抽查检验，并将抽查检验结果

32、予以公告。 20092009年以前没有进行全国大规模的药包材抽验，威年以前没有进行全国大规模的药包材抽验，威慑力不够。慑力不够。 去年开始第一次全国的药包材抽验工作去年开始第一次全国的药包材抽验工作( (卤化丁基胶卤化丁基胶塞塞) )。 影响药包材质量的因素影响药包材质量的因素三、从市场上看，国内药品与进口药品相比定价三、从市场上看，国内药品与进口药品相比定价偏低，造成药包材企业互相压价，企业低水平偏低，造成药包材企业互相压价，企业低水平竞争。竞争。 发达国家一般品种包装占药品价值的比例为发达国家一般品种包装占药品价值的比例为发达国家一般品种包装占药品价值的比例为发达国家一般品种包装占药品价值

33、的比例为1515151525252525，而在我国仅占而在我国仅占而在我国仅占而在我国仅占8 8 8 89 9 9 9左右左右左右左右 。( ( ( (进口胶塞进口胶塞进口胶塞进口胶塞0.250.250.250.25元元元元/ / / /个个个个; ; ; ;国产国产国产国产约约约约0.090.090.090.09元元元元/ / / /个个个个) ) ) )四、药包材企业启步晚、门槛低，企业从事人员四、药包材企业启步晚、门槛低，企业从事人员参差不齐，导致参差不齐，导致我国药品包装整体水平明显落我国药品包装整体水平明显落后于发达国家。后于发达国家。 我国现有药包材生产企业中我国现有药包材生产企业

34、中我国现有药包材生产企业中我国现有药包材生产企业中, , , ,多为乡镇集体企业启步多为乡镇集体企业启步多为乡镇集体企业启步多为乡镇集体企业启步, , , ,规模小规模小规模小规模小, , , ,人员素质、装备、技术及管理水平低，产品质量不稳定等人员素质、装备、技术及管理水平低，产品质量不稳定等人员素质、装备、技术及管理水平低，产品质量不稳定等人员素质、装备、技术及管理水平低，产品质量不稳定等问题普遍存在。问题普遍存在。问题普遍存在。问题普遍存在。 ( (胶塞：股份制企业年销售胶塞：股份制企业年销售3030亿只，有的亿只，有的小企业却等订单小企业却等订单, ,频于破产频于破产) )影响药包材质

35、量的因素影响药包材质量的因素五、在药包材技术研究方面：五、在药包材技术研究方面：1 1， 各方面基础研究不足各方面基础研究不足 我国药品包装材料的发展起步晚，研究和生产的我国药品包装材料的发展起步晚，研究和生产的能力相对薄弱，能力相对薄弱，从材料学研究到机械制造的开发从材料学研究到机械制造的开发都与发达国家有着不小的差距。都与发达国家有着不小的差距。 由于研究投入少，我国药品包装材料在研究方面由于研究投入少，我国药品包装材料在研究方面缺少缺少创新性和前瞻性创新性和前瞻性。 缺少对缺少对药包材制作的工艺最低要求药包材制作的工艺最低要求以及多种药以及多种药包材材料的包材材料的组合使用时配合性能组合

36、使用时配合性能的技术要求的基的技术要求的基本验证。本验证。( (密闭性、密闭性、刺五加事件刺五加事件) )影响药包材质量的因素影响药包材质量的因素五、在药包材技术研究方面：五、在药包材技术研究方面： 2， 药物相容性研究经验不足药物相容性研究经验不足 虽然我国于虽然我国于20022002年在世界上年在世界上首先首先制定出药包材与制定出药包材与药物相容性的药物相容性的指导原则指导原则(YBB00142002:(YBB00142002:药品包装材药品包装材料与药物相容性试验指导原则料与药物相容性试验指导原则) )，但由于药包材生，但由于药包材生产企业产企业研究人员水平低研究人员水平低，制剂使用单位

37、人员，制剂使用单位人员缺少缺少研究经验研究经验，以及对药物相容性问题，以及对药物相容性问题认识不足认识不足，以，以致相容性研究常被药物稳定性研究所代替致相容性研究常被药物稳定性研究所代替, ,研究结研究结果不足以指导药包材的合理应用果不足以指导药包材的合理应用( (如丁基胶塞的相如丁基胶塞的相容性问题容性问题) )。影响药包材质量的因素影响药包材质量的因素药用辅料及包材室药用辅料及包材室药用辅料及包材室药用辅料及包材室药包材与药物的相容性药包材与药物的相容性 药品药品 迁移迁移吸附吸附 安全性：安全性：迁移和渗透迁移和渗透 保护性：保护性：药物的稳定药物的稳定性、吸附、逸出和渗入性、吸附、逸出

38、和渗入 包材的稳定性：包材的稳定性：对于对于药物影响的耐老化性、药物影响的耐老化性、抗氧化性等抗氧化性等 包材的功能性：包材的功能性：适合适合的包装的包装渗透渗透逸出逸出包装材料包装材料影响药包材质量的因素影响药包材质量的因素药用辅料及包材室药用辅料及包材室药用辅料及包材室药用辅料及包材室给药途径的给药途径的给药途径的给药途径的关注程度关注程度关注程度关注程度包装材料与制剂之间相互作用的可能性包装材料与制剂之间相互作用的可能性包装材料与制剂之间相互作用的可能性包装材料与制剂之间相互作用的可能性高高中中低低最高最高、吸入气雾剂、吸入气雾剂、吸入气雾剂、吸入气雾剂、液体液体液体液体注射剂和注射悬浊

39、液注射剂和注射悬浊液注射剂和注射悬浊液注射剂和注射悬浊液、无菌粉末、无菌粉末、无菌粉末、无菌粉末、注射用粉末和注射用粉末和注射用粉末和注射用粉末和吸入性粉末吸入性粉末吸入性粉末吸入性粉末高高、眼部给药溶液和悬、眼部给药溶液和悬、眼部给药溶液和悬、眼部给药溶液和悬浊液、经皮给药的的软浊液、经皮给药的的软浊液、经皮给药的的软浊液、经皮给药的的软膏和药膏、鼻部给药的膏和药膏、鼻部给药的膏和药膏、鼻部给药的膏和药膏、鼻部给药的气（喷）雾剂气（喷）雾剂气（喷）雾剂气（喷）雾剂低低、局部给药的液体制、局部给药的液体制、局部给药的液体制、局部给药的液体制剂、局部给药和舌下给剂、局部给药和舌下给剂、局部给药和

40、舌下给剂、局部给药和舌下给药的气雾剂、口服药的气雾剂、口服药的气雾剂、口服药的气雾剂、口服液体液体液体液体制剂制剂制剂制剂、局部给药、局部给药、局部给药、局部给药的粉末、口服的粉末、口服的粉末、口服的粉末、口服粉末粉末粉末粉末、口服片、口服片、口服片、口服片剂和口服胶剂和口服胶剂和口服胶剂和口服胶囊囊囊囊( ( ( (软、硬软、硬软、硬软、硬) ) ) )药包材安全性的关注程度药包材安全性的关注程度影响药包材质量的因素影响药包材质量的因素六、药包材标准亟待完善：六、药包材标准亟待完善： ( (国家局准备委托我所对现行药包材标准进行一次全面修订国家局准备委托我所对现行药包材标准进行一次全面修订)

41、 )影响药包材质量的因素影响药包材质量的因素l六辑药包材标准文字错误六辑药包材标准文字错误l GB/T2828GB/T2828检验原则与监督抽验协同问题检验原则与监督抽验协同问题l 检测方法适用范围缺乏全面验证检测方法适用范围缺乏全面验证l 引用的方法标准滞后引用的方法标准滞后(GB)(GB)l 缺少检验的对照品缺少检验的对照品( (图图) )和对照物和对照物l 采用的检测方法落后采用的检测方法落后( (透氧、透湿透氧、透湿) )l标准缺乏系统性、整体性、协调标准缺乏系统性、整体性、协调性性l 生物检测方面需要进一步规范生物检测方面需要进一步规范七、药包材科研检测水平有待提高：七、药包材科研检

42、测水平有待提高： 目前除几个国家级的药包材检测机构外，其它的目前除几个国家级的药包材检测机构外，其它的由各省级药检所组建的药包材室均是刚刚组建由各省级药检所组建的药包材室均是刚刚组建, ,检检验人员基本都是从药品检验转行而来验人员基本都是从药品检验转行而来, ,因此存在如因此存在如下问题下问题: (: (包括药包材生产企业包括药包材生产企业) ) 1 1，专业人员少。，专业人员少。( (化学检测技能强、物理检测技能弱化学检测技能强、物理检测技能弱) ) 2 2，仪器设备落后。，仪器设备落后。 3 3，检验经验偏少。，检验经验偏少。 4 4，科研水平不高。，科研水平不高。 5 5，各检测机构检测

43、数据，各检测机构检测数据缺少比对验证缺少比对验证。影响药包材质量的因素影响药包材质量的因素1 1，药用玻璃在药品包装中一般出现的问题：，药用玻璃在药品包装中一般出现的问题：，药用玻璃在药品包装中一般出现的问题：，药用玻璃在药品包装中一般出现的问题：玻璃中玻璃中碱金属（碱金属（K、Na）离子的析出）离子的析出，导致药液，导致药液的的pH值升高：值升高：是药用玻璃最常见的问题是药用玻璃最常见的问题低质玻璃或受偏碱性药液的长时间浸蚀可能产生低质玻璃或受偏碱性药液的长时间浸蚀可能产生脱片脱片：玻璃脱片可能堵塞血管造成血栓的隐患玻璃脱片可能堵塞血管造成血栓的隐患 玻璃中有害物质的析出：玻璃中有害物质的析

44、出：因玻璃生产工艺的需要配因玻璃生产工艺的需要配方中可能加入方中可能加入砷、锑砷、锑等有害物质等有害物质玻璃中析出的玻璃中析出的铝离子对生物制剂铝离子对生物制剂产生不良影响产生不良影响药包材对药品质量的影响药包材对药品质量的影响 对策：对策：1 1、选择材质优良的玻璃品种选择材质优良的玻璃品种：如低碱玻璃、低铝玻璃、无：如低碱玻璃、低铝玻璃、无砷或低砷玻璃，砷或低砷玻璃，中、高硼硅玻璃中、高硼硅玻璃。2 2、玻璃生产企业改进生产工艺：玻璃生产企业改进生产工艺：如配方相同的硼硅玻璃在如配方相同的硼硅玻璃在退火时的温度和时间控制不同退火时的温度和时间控制不同导致玻璃分相程度不同、管导致玻璃分相程度

45、不同、管制瓶的成型温度、时间不同都将导致玻璃在析碱性能上有制瓶的成型温度、时间不同都将导致玻璃在析碱性能上有较大的差异较大的差异3 3、对于低质玻璃（如钠钙玻璃）进行中性化处理，降低碱对于低质玻璃（如钠钙玻璃）进行中性化处理，降低碱金属离子在玻璃表面的浓度，因而减少向药液中的析出金属离子在玻璃表面的浓度，因而减少向药液中的析出4 4、通过、通过内表面镀膜内表面镀膜阻隔碱金属离子及阻隔碱金属离子及铝离子铝离子的析出的析出5 5、根据药品的具体特性进行、根据药品的具体特性进行相容性相容性试验确定药品的包装试验确定药品的包装药包材对药品质量的影响药包材对药品质量的影响选择药用玻璃包装的基本原则u注射

46、剂、输液剂应选用化学稳定性较高的药用玻璃（中、高硼硅玻璃）。u水针剂药品相对粉针剂药品对药用玻璃化学性能的要求应更高。u强酸、偏碱的水针剂对药用玻璃的化学稳定性要求应最高。药包材对药品质量的影响药包材对药品质量的影响l情况：在使用时可能会出现泄漏或有絮状物现象。情况：在使用时可能会出现泄漏或有絮状物现象。l原因原因: :软袋受到撞击后，软袋受到撞击后，共挤膜的内层容易产生微小的层共挤膜的内层容易产生微小的层间脱离间脱离。导致运输过程中，发现个别产品产生泄漏。导致运输过程中，发现个别产品产生泄漏的情况；的情况；个别的个别的微孔太小微孔太小肉眼看不见肉眼看不见( (挤压无明显漏液挤压无明显漏液)

47、)，但，但微生物可透过此孔进入药液，微生物可透过此孔进入药液，导致产品染菌，出现导致产品染菌，出现絮状物。絮状物。运输、储存过程中运输、储存过程中, ,温度变化引起分子间结构变化温度变化引起分子间结构变化, ,使微孔变大，造成泄漏。使微孔变大，造成泄漏。2 2，非，非PVC五层共挤膜的检漏五层共挤膜的检漏药包材对药品质量的影响药包材对药品质量的影响药用辅料及包材室药用辅料及包材室药用辅料及包材室药用辅料及包材室洁净度要求洁净度要求药包材品种药包材品种万级、局部百级万级、局部百级塑料输液瓶、输液用丁基胶塞、塑料输液袋以及其他塑料输液瓶、输液用丁基胶塞、塑料输液袋以及其他塑料输液容器塑料输液容器万

48、级万级塑料输液膜塑料输液膜十万级十万级铝塑组合盖铝塑组合盖、滴眼剂瓶、气（喷）雾剂阀门、滴眼剂瓶、气（喷）雾剂阀门三十万级三十万级固体、液体药用塑料瓶、复合膜（片）、复合膜（袋）固体、液体药用塑料瓶、复合膜（片）、复合膜（袋）药用（复合）硬片药用（复合）硬片、铝箔、药用软膏管、铝箔、药用软膏管如果用于特殊用途或更高洁净级别的场合，该生产工序的洁净级别必须与之适应。如果用于特殊用途或更高洁净级别的场合，该生产工序的洁净级别必须与之适应。 3,3,3,3,塑料制品的生产、质检等过程不规范，其物料来源管理混乱影塑料制品的生产、质检等过程不规范，其物料来源管理混乱影塑料制品的生产、质检等过程不规范，其

49、物料来源管理混乱影塑料制品的生产、质检等过程不规范，其物料来源管理混乱影响药品质量。响药品质量。响药品质量。响药品质量。 对策：按照对策：按照对策：按照对策：按照GMPGMPGMPGMP要求规范生产。要求规范生产。要求规范生产。要求规范生产。其中，药包材生产的环境要求如下：其中，药包材生产的环境要求如下：药包材对药品质量的影响药包材对药品质量的影响药用辅料及包材室药用辅料及包材室药用辅料及包材室药用辅料及包材室4.1, 药包材材料的适应性药包材材料的适应性 材质材质潜在危害潜在危害包材包材阻隔性能阻隔性能适宜药物适宜药物低密度聚乙烯低密度聚乙烯低低瓶、袋瓶、袋低低部分水溶性部分水溶性液体液体高

50、密度聚乙烯高密度聚乙烯低低瓶、袋瓶、袋较好较好固体、液体固体、液体聚丙烯聚丙烯低低瓶、袋瓶、袋较好较好固体、液体固体、液体聚酯聚酯中中瓶瓶较好较好固体、液体固体、液体聚氯乙烯聚氯乙烯较高较高硬片、袋硬片、袋低低固体固体玻璃玻璃低低瓶瓶好好固体、液体固体、液体使用、运使用、运输不方便输不方便药包材对药品质量的影响药包材对药品质量的影响4.2, 药包材与药物适应性关系药包材与药物适应性关系包材的材质包材的材质药物剂型和化学性质药物剂型和化学性质包材的形式包材的形式 1,与药物相容性与药物相容性2,功能安全性功能安全性 3,使用方便性使用方便性药包材对药品质量的影响药包材对药品质量的影响5, 5,

51、丁基胶塞存在的问题：丁基胶塞存在的问题：5.15.1、吸附的问题：、吸附的问题： 蛋蛋白白质质被被吸吸附附也也是是一一个个较较大大的的难难题题,很很多多由由生生物物技技术术制制备备的含蛋白质的药物会被瓶塞吸附，而导致药物失效。的含蛋白质的药物会被瓶塞吸附，而导致药物失效。5.25.2、浊度问题、浊度问题( (焦点问题焦点问题) ) （1 1）浸浸出出物物问问题题: :尽尽管管丁丁基基胶胶塞塞的的化化学学稳稳定定性性是是很很好好的的, ,而而且且配配方方中中所所用用的的材材料料也也是是精精细细的的，但但是是，毕毕竟竟加加入入大大量量的的添添加加剂剂，由由于于浓浓度度梯梯度度的的关关系系，实实际际

52、上上也也在在缓缓缓缓地地向外渗出，污染或破坏被包装药物，以至降低药效。向外渗出，污染或破坏被包装药物，以至降低药效。药包材对药品质量的影响药包材对药品质量的影响5,5,丁基胶塞存在的问题丁基胶塞存在的问题5.2,5.2,浊度问题：浊度问题：（2 2）硅油问题：）硅油问题：胶胶塞塞供供应应商商在在生生产产胶胶塞塞时时需需加加入入一一定定量量硅硅油油便便于于运运输输、储储存存和和上塞上塞。硅硅油油虽虽然然是是一一种种惰惰性性材材料料，但但对对其其药药液液浊浊度度影影响响很很大大。药药品品稀稀释释后后因因硅硅油油本本身身就就不不溶溶于于水水，所所以以容容易易出出现现遇遇水水产产生生浑浑浊浊和和药药粉

53、难溶的现象。粉难溶的现象。同同时时输输液液产产品品高高温温灭灭菌菌，胶胶塞塞表表面面的的硅硅油油在在高高温温时时分分子子热热运运动动加加剧剧，胶胶塞塞表表面面的的硅硅油油脱脱落落后后附附于于瓶瓶壁壁，而而造造成成玻玻璃璃瓶瓶上上挂挂油油珠、药液不澄清及微粒超标等现象。珠、药液不澄清及微粒超标等现象。 已经发现硅油与已经发现硅油与浊度具有相关性。浊度具有相关性。药包材对药品质量的影响药包材对药品质量的影响u5.35.3、胶塞的穿刺落屑：、胶塞的穿刺落屑：丁基胶塞虽然在许多方面都明显优越于丁基胶塞虽然在许多方面都明显优越于天然胶塞，但是胶塞的天然胶塞，但是胶塞的耐穿刺落屑性能却不突出耐穿刺落屑性能

54、却不突出。穿刺落屑的。穿刺落屑的问题也是困扰着丁基胶塞企业和制药企业。问题也是困扰着丁基胶塞企业和制药企业。 这可能与硅藻土的量有关。这可能与硅藻土的量有关。u5.45.4、微粒污染：、微粒污染： 微粒超标是经常困扰输液生产质量的难题，微粒超标是经常困扰输液生产质量的难题，微粒超标的原因较多，有胶丝、胶屑、杂质、控制悬浮物、纤微粒超标的原因较多，有胶丝、胶屑、杂质、控制悬浮物、纤维、毛边等，维、毛边等，按形成原因分为内源性微粒污染、外源性污染、按形成原因分为内源性微粒污染、外源性污染、摩擦产生的微粒污染和生物微粒污染四方面摩擦产生的微粒污染和生物微粒污染四方面。5,5,丁基胶塞存在的问题丁基胶

55、塞存在的问题药包材对药品质量的影响药包材对药品质量的影响u5.55.5、 ATR法红外鉴别法鉴别胶塞质量均一的优势法红外鉴别法鉴别胶塞质量均一的优势 采取包装材料红外光谱测定法采取包装材料红外光谱测定法(YBB00262004)(YBB00262004)第四法第四法 测定测定, ,即衰减全反射法即衰减全反射法( (ATR法法),),可以可以初步判断初步判断：1 1、胶塞产品配方的改变胶塞产品配方的改变( (可与第一次样品比较，每次比较可与第一次样品比较，每次比较) )2 2、胶塞填充物的均一性；胶塞填充物的均一性；3 3、胶塞添加剂的纯度。胶塞添加剂的纯度。5,5,丁基胶塞存在的问题丁基胶塞存

56、在的问题药包材对药品质量的影响药包材对药品质量的影响药用辅料及包材室药用辅料及包材室药用辅料及包材室药用辅料及包材室丁基胶塞特征丁基胶塞特征甲基亚甲基甲基亚甲基伸缩振动伸缩振动辅料辅料丁基橡胶塞红外光谱图（丁基橡胶塞红外光谱图（ATR法法) )亚甲基弯曲振动亚甲基弯曲振动甲基弯曲振动甲基弯曲振动（偶合双峰）（偶合双峰）聚异戊二烯链段聚异戊二烯链段红外图谱鉴别红外图谱鉴别药用辅料及包材室药用辅料及包材室药用辅料及包材室药用辅料及包材室红外图谱鉴别红外图谱鉴别相同批次相同批次1010个橡胶塞的红外图谱（个橡胶塞的红外图谱（ATR）丁基橡胶特征峰丁基橡胶特征峰（1467cm-1）Si-O振动峰（振动

57、峰（10851076cm-1）可变区域可变区域药用辅料及包材室药用辅料及包材室药用辅料及包材室药用辅料及包材室红外图谱鉴别红外图谱鉴别同批次同批次10个不同橡胶塞红外图谱（个不同橡胶塞红外图谱（ATR） （丁基橡胶特征峰（丁基橡胶特征峰1467cm-1 ，误差为，误差为0.4cm-1）6，胶塞与药物相容性试验，胶塞与药物相容性试验u中检所将部分中检所将部分20092009年检验的药用卤化丁基橡胶塞年检验的药用卤化丁基橡胶塞与与头头孢曲松钠、头孢唑啉钠孢曲松钠、头孢唑啉钠进行混合倒置放置在一定温度、进行混合倒置放置在一定温度、一定时间后，分别测定两种药物的溶液澄清度，一定时间后，分别测定两种药物

58、的溶液澄清度，发现发现与不同生产企业胶塞接触的药物的溶液澄清度存在很与不同生产企业胶塞接触的药物的溶液澄清度存在很大差异大差异，而且浑浊程度随着放置温度的升高以及放置，而且浑浊程度随着放置温度的升高以及放置时间的加长而增加。时间的加长而增加。药包材对药品质量的影响药包材对药品质量的影响范围范围 全国药用胶塞生产厂家全国药用胶塞生产厂家2626家共家共102102个品种。个品种。方式方式 从生产企业自检合格入库的样品中随机抽样。从生产企业自检合格入库的样品中随机抽样。规格规格注射用无菌粉末用注射用无菌粉末用的卤化丁基胶塞规格为的卤化丁基胶塞规格为2020（冠部直（冠部直径，径，mmmm）。）。注

59、射液用卤化丁基胶塞注射液用卤化丁基胶塞规格为规格为2626( (冠部直径，冠部直径，mm)mm)。特点：特点：只从胶塞生产企业中取样只从胶塞生产企业中取样。检验样品基本信息检验样品基本信息检验标准检验标准此次检验用标准此次检验用标准YBBYBB标准：标准： YBB00042005 YBB00042005 注射液用卤化丁基橡胶塞注射液用卤化丁基橡胶塞 YBB00052005 YBB00052005 注射用无菌粉末用卤化丁基橡胶塞注射用无菌粉末用卤化丁基橡胶塞企业注册标准企业注册标准检验标准检验标准检验项目目检验项目目外外观化学性能（化学性能（1）澄清度与）澄清度与颜色色 （2） pH变化化值 （

60、3）紫外吸收度）紫外吸收度 （4）不）不挥发物物 （5）易氧化物）易氧化物 （6）重金属）重金属 （7）铵离子离子 （8）锌离子离子 （9）电导率率 生物生物项目：急毒目：急毒 热原原 溶血溶血 (共共23项目目)鉴别（1）化学）化学鉴别 （2）红外外鉴别穿刺力穿刺力穿刺落屑穿刺落屑胶塞与容器密合性、自密封胶塞与容器密合性、自密封性（性（YBB00052005)胶塞与容器的保持性胶塞与容器的保持性（YBB00042005)不溶性微粒不溶性微粒 易易挥发性硫化物性硫化物 灰分灰分开展的探索性研究开展的探索性研究( (非标方法非标方法) )考察药用卤化丁基胶塞与头孢曲松钠及头考察药用卤化丁基胶塞与

61、头孢曲松钠及头孢唑啉钠的相容性问题孢唑啉钠的相容性问题GC-MSGC-MS法测定药用卤化丁基橡胶塞的挥发性法测定药用卤化丁基橡胶塞的挥发性成分与浊度的相关性研究成分与浊度的相关性研究与浊度相关性大的硅油成分残留量测定方与浊度相关性大的硅油成分残留量测定方法的建立法的建立胶塞生胶种类鉴别方法的初步建立胶塞生胶种类鉴别方法的初步建立五个不同厂家药用卤化丁基胶塞与头孢曲松钠原料五个不同厂家药用卤化丁基胶塞与头孢曲松钠原料 倒置放置倒置放置5 5天（天（6060）后溶液澄清度）后溶液澄清度注：样品放置方法来自2008年12月26日国家食品药品监督管理局国食药监办2008765号文关于进一步加强使用卤化

62、丁基胶塞的头孢类注射剂监督管理的通知中快速评价头孢曲松钠与药用（卤化）丁基胶塞相容性方法。 不合格不合格 不合格不合格不合格不合格 1 1号标准浊度液号标准浊度液 合格合格 不合格不合格品种品种头孢曲松钠头孢曲松钠6060头孢曲松钠头孢曲松钠4040头孢唑啉钠头孢唑啉钠40405 5天浊度值天浊度值（NTUNTU）1010天浊度值天浊度值（NTUNTU）1515天浊度值天浊度值（NTUNTU）1515天浊度值天浊度值(NTU) (NTU) 注射用无菌粉末用卤化丁基橡注射用无菌粉末用卤化丁基橡胶塞胶塞5.97 5.97 7.54 7.54 7.157.156.156.15注射用无菌粉末用氯化丁基

63、橡注射用无菌粉末用氯化丁基橡胶塞胶塞4.17 4.17 3.60 3.60 3.663.662.932.93注射用无菌粉末用氯化丁基橡注射用无菌粉末用氯化丁基橡胶塞胶塞3.16 3.16 3.10 3.10 2.412.413.873.87注射用无菌粉末用卤化丁基橡注射用无菌粉末用卤化丁基橡胶塞（氯化）胶塞（氯化）3.03 3.03 3.59 3.59 3.453.453.823.82注射用无菌粉末用卤化丁基橡注射用无菌粉末用卤化丁基橡胶塞（溴化）胶塞（溴化）0.99 0.99 1.05 1.05 0.880.88/ /注射用无菌粉末用溴化丁基橡注射用无菌粉末用溴化丁基橡胶塞胶塞0.99 0.

64、99 1.02 1.02 0.910.91/ /注射用无菌粉末用卤化丁基橡注射用无菌粉末用卤化丁基橡胶塞（氯化）胶塞（氯化）0.99 0.99 0.94 0.94 0.820.82/ /0 0时头孢曲松钠时头孢曲松钠0.710.710 0时头孢唑啉钠时头孢唑啉钠0.330.331 1号标准浊度液号标准浊度液2.052.05超纯水超纯水0.610.61GC-MSGC-MS法测定胶塞的挥发性成分结果法测定胶塞的挥发性成分结果GC-MSGC-MS的条件：的条件：色谱柱：色谱柱：HP-1MSHP-1MS毛细管气相色谱柱，毛细管气相色谱柱，0.25mm30m;0.25mm30m;顶顶空空温温度度：150

65、150，柱柱温温箱箱程程序序升升温温：4040保保持持10min10min，以每分钟以每分钟1010的速度升温至的速度升温至170170保持保持20min20min氦氦气气流流速速是是：1.0ml/min1.0ml/min；气气相相与与质质谱谱传传输输线线温温度度为为：280280电电子子轰轰击击离离子子源源(EI),(EI),轰轰击击电电压压70ev, 70ev, 离离子子源源的的温温度度为为200200，四四极极杆杆温温度度150150，质质量量分分辨辨率率1.0amu1.0amu；全全扫扫描描方式，扫描的质量数范围方式，扫描的质量数范围501000501000。 凡士林标准品的凡士林标准

66、品的GC-MS总离子流图总离子流图 生胶标准品的生胶标准品的GC-MS总离子流图总离子流图BHT 石蜡标准品的石蜡标准品的GC-MS总离子流图总离子流图GC-MSGC-MS法测定胶塞的挥发性成分结果法测定胶塞的挥发性成分结果挥发性成分较少的胶塞挥发性成分较少的胶塞挥发性成分较多的胶塞挥发性成分较多的胶塞生胶生胶生胶生胶:BHT生胶生胶添加剂添加剂生胶生胶添加剂添加剂生胶生胶生胶生胶:BHT从从NISTNIST谱库检索结果谱库检索结果来看，来看，均为饱和烷烃。均为饱和烷烃。初步确定为胶塞工艺中作初步确定为胶塞工艺中作为内混剂的为内混剂的凡士林或石蜡凡士林或石蜡覆膜卤化丁基胶塞的覆膜卤化丁基胶塞的

67、GC-MSGC-MS总离子流图总离子流图镀膜药用丁基橡胶塞镀膜药用丁基橡胶塞( (局部覆聚四氟乙烯膜局部覆聚四氟乙烯膜) )的顶空的顶空GC-MSGC-MS总离子流图总离子流图从各类胶塞的从各类胶塞的GC-MSGC-MS总离子流图中可以看出，总离子流图中可以看出，以镀膜以镀膜(PTFE)(PTFE)卤化丁基胶塞的总离子流图谱中卤化丁基胶塞的总离子流图谱中挥发性成分极少挥发性成分极少, ,显示了其惰性膜的保护作用。是胶塞的优选品种。显示了其惰性膜的保护作用。是胶塞的优选品种。1 1、胶塞表面起润滑作用的硅油与头孢曲松钠、胶塞表面起润滑作用的硅油与头孢曲松钠的相容性模拟试验的相容性模拟试验方法：方

68、法： 在头孢曲松钠原料的样品溶液中加入不同浓度的硅在头孢曲松钠原料的样品溶液中加入不同浓度的硅油。油。结果：结果： 头孢曲松钠原料的样品溶液均发生了明显的浑浊，头孢曲松钠原料的样品溶液均发生了明显的浑浊，说明了头孢曲松钠原料对硅油有吸附作用。说明了头孢曲松钠原料对硅油有吸附作用。硅油与头孢曲松钠澄清度相关性分析硅油与头孢曲松钠澄清度相关性分析3 3、胶塞去硅油后与头孢曲松钠的相容性试验、胶塞去硅油后与头孢曲松钠的相容性试验方法：方法： 胶塞经乙醚回流后，去除胶塞表面硅油或胶塞内的一胶塞经乙醚回流后，去除胶塞表面硅油或胶塞内的一些脂溶性成分，乙醚挥干后，再与头孢曲松钠倒置放置。些脂溶性成分，乙醚

69、挥干后，再与头孢曲松钠倒置放置。结果：结果： 发现溶液澄清度明显改善，说明胶塞表面的硅油和胶发现溶液澄清度明显改善，说明胶塞表面的硅油和胶塞内一些脂溶性成分会影响到头孢曲松钠的溶液澄清度。塞内一些脂溶性成分会影响到头孢曲松钠的溶液澄清度。硅油与头孢曲松钠澄清度相关性分析硅油与头孢曲松钠澄清度相关性分析编号编号605天天去硅油前浊度（去硅油前浊度（NTU) 去硅油后浊度（去硅油后浊度（NTU) 12.510.8022.550.7135.970.8144.170.8651.140.9860.990.4871.130.6781.140.7291.301.14101.220.82111.150.861

70、21.120.591号标准浊度液号标准浊度液 2.05 NTU硅油的硅油的ATRATR定量测定方法的建立定量测定方法的建立胶塞表面硅油量的测定方法：胶塞表面硅油量的测定方法： 胶胶塞塞用用乙乙醚醚回回流流1小小时时，回回流流液液挥挥干干乙乙醚醚后后，加加三三氯氯甲甲烷烷稀稀释释至至10ml，摇摇匀匀，作作为为样样品品溶溶液液。取取50ulATR红红外扫描外扫描,以回归方程计算以回归方程计算,即得胶塞表面硅油量（即得胶塞表面硅油量（ug）。）。检测结果检测结果: 对对12批批胶胶塞塞硅硅油油提提取取液液检检测测结结果果发发现现：不不同同生生产产企企业业胶胶塞塞表表面面所所含含有有的的硅硅油油量量

71、存存在在较较大大差差异异，其其结结果果与与浊浊度度的的变变化化具具有有相相关关性性。为为进进一一步步研研究究胶胶塞塞与与药药物物的的相相容性，提供可靠的试验依据。容性，提供可靠的试验依据。两个不同生产企业药用胶塞的丙酮抽提液HPLC-UV色谱图不同生胶的品种其特异性抗氧剂不同。据此可以作为鉴别方法用以检查非法加入其他生胶种类。已经初步确定数家企业与注册时处方不同。俄罗斯生胶俄罗斯生胶美国埃克森生胶美国埃克森生胶不同生胶种类鉴别方法的初步建立不同生胶种类鉴别方法的初步建立探索性结论探索性结论1 1、头孢类抗生素头孢类抗生素( (比如头孢曲松钠、头孢唑啉钠比如头孢曲松钠、头孢唑啉钠) )的溶的溶液

72、澄清度与胶塞的相容性有关。液澄清度与胶塞的相容性有关。2 2、试验初步结论：头孢曲松钠、头孢唑啉钠溶液试验初步结论：头孢曲松钠、头孢唑啉钠溶液浊度浊度与胶塞工艺中的添加剂凡士林或石蜡有一定相关性。与胶塞工艺中的添加剂凡士林或石蜡有一定相关性。3 3、试验初步结论：试验初步结论：胶塞表面起润滑作用的硅油与药品胶塞表面起润滑作用的硅油与药品溶液澄清度也有一定的相关性，溶液澄清度也有一定的相关性，各生产企业，各胶塞品各生产企业，各胶塞品种表面的硅油量存在很大的差异种表面的硅油量存在很大的差异, ,因此需要在标准中因此需要在标准中设设定限度检查定限度检查。4 4、生胶的种类鉴别生胶的种类鉴别(HPLC

73、)(HPLC)方法可以初步判断企业的配方法可以初步判断企业的配方变化。方变化。 解决胶塞澄清度问题的对策：解决胶塞澄清度问题的对策：1 1、对现有产品对现有产品( (胶塞与药物胶塞与药物) )进行进行全面的相容性试验全面的相容性试验，评价后再，评价后再 选择。选择。2 2、在现有的产品中在现有的产品中选择覆选择覆( (镀镀) )膜胶塞膜胶塞。从已有的相容性试验看：。从已有的相容性试验看： A A、聚四氟乙烯聚四氟乙烯( (PTFEPTFE) )膜相容性较好膜相容性较好, ,已得到世界各国已得到世界各国 的公认，但价格高；（的公认，但价格高；（0.450.45元元/ /个个/ /20mm20mm

74、） B B、聚酯（聚酯（PETPET) )膜胶塞价格较低，但需要与自己生产或购买的膜胶塞价格较低，但需要与自己生产或购买的 原料药原料药进行相容性考察后选择进行相容性考察后选择； C C、聚二甲基硅氧烷膜、聚对二甲苯膜与药物的相容性聚二甲基硅氧烷膜、聚对二甲苯膜与药物的相容性并没有并没有 表现出非常明显的优势。表现出非常明显的优势。3 3、 选择对头孢类抗生素相容性较好的专用胶塞选择对头孢类抗生素相容性较好的专用胶塞。根据原料药具体。根据原料药具体特性与胶塞生产企业一起进行全面的特性与胶塞生产企业一起进行全面的相容性摸索相容性摸索试验试验, ,以确定胶塞以确定胶塞的的专门专门配方配方, ,原材

75、料来源原材料来源, ,工艺参数工艺参数, ,以及清洗和包装工艺程序。以及清洗和包装工艺程序。药包材影响药品质量的情况及对策药包材影响药品质量的情况及对策59药包材行政管理方面的对策药包材行政管理方面的对策: :药用辅料及包材室药用辅料及包材室药用辅料及包材室药用辅料及包材室 1、国外国外( (一般一般) )对药包材不采取对药包材不采取注册管理注册管理； 2 2、采用采用DMFDMF申报资料随制剂进行申报资料随制剂进行技术审评技术审评方式；方式； 3 3、采用、改变包装必须进行相应的相容性安全性研究；采用、改变包装必须进行相应的相容性安全性研究； 4 4、食品、药品包装生产企业按照食品、药品包装

76、生产企业按照21CFR21CFR规定，要符合规定，要符合GMPGMP生生产要求；产要求；( (美国美国) ) 为此，我国将在为此，我国将在为此，我国将在为此，我国将在2 2 2 23 3 3 3年内对药包材采取年内对药包材采取年内对药包材采取年内对药包材采取DMFDMFDMFDMF登记备案管登记备案管登记备案管登记备案管理制度，理制度，理制度，理制度，就要求药包材使用者必须报送与药物进行的相容性就要求药包材使用者必须报送与药物进行的相容性就要求药包材使用者必须报送与药物进行的相容性就要求药包材使用者必须报送与药物进行的相容性试验的完整材料。试验的完整材料。试验的完整材料。试验的完整材料。 同时

77、，保留药包材注册制度。双轨制。同时，保留药包材注册制度。双轨制。同时，保留药包材注册制度。双轨制。同时，保留药包材注册制度。双轨制。 ( ( ( (日本于日本于日本于日本于2005200520052005年开始对药包材实行年开始对药包材实行年开始对药包材实行年开始对药包材实行DMFDMFDMFDMF制度制度制度制度 ) ) ) )1 1、建立对药包材与药品相容性试验的强制要求、建立对药包材与药品相容性试验的强制要求 ( (药品与药包材一对一药品与药包材一对一 实验。如实验。如DMFDMF) )： 建议在药包材注册证上注明药厂必须进行相容性试验。建议在药包材注册证上注明药厂必须进行相容性试验。

78、药品审评中心在新药评审时不能只凭药包材注册证。还需要进行药药品审评中心在新药评审时不能只凭药包材注册证。还需要进行药品与药包材一对一的相容性实验研究。品与药包材一对一的相容性实验研究。2 2、价格引导：、价格引导：建议国家发改委对药品价格进行有效引导，以便防止建议国家发改委对药品价格进行有效引导，以便防止由于注射剂价格过低，造成药品企业为降低成本，随意改变药包材供应由于注射剂价格过低，造成药品企业为降低成本，随意改变药包材供应商。而药包材生产企业为降低成本，随意改变原料及配方。商。而药包材生产企业为降低成本，随意改变原料及配方。3 3、加强药包材企业的行政监督：、加强药包材企业的行政监督：对药

79、包材企业采取现场检查和日常对药包材企业采取现场检查和日常审计，防止企业随意改变处方和工艺。审计，防止企业随意改变处方和工艺。逐渐采取逐渐采取GMPGMP监管制度监管制度。4 4、加强技术监督和抽验：、加强技术监督和抽验：完善现有标准，采用新技术，增加针对性完善现有标准，采用新技术，增加针对性检测项目，建立新方法，使标准更加全面、实用和有效。检测项目，建立新方法，使标准更加全面、实用和有效。 像药品一样，像药品一样，将药包材抽验常规化将药包材抽验常规化, , 促进药包材生产企业保证药包促进药包材生产企业保证药包材质量的稳定。材质量的稳定。同时提高药品质量同时提高药品质量，全面保证用药安全。，全面

80、保证用药安全。药包材行政管理方面的对策药包材行政管理方面的对策: :61药品质量的监管不在于形式，而在于内在实质要药品质量的监管不在于形式，而在于内在实质要求：采取求：采取DMFDMF制度，树立制度，树立QbDQbD的理念，加强药包材的理念，加强药包材与药品的与药品的相容性相容性研究。研究。对药包材企业实行对药包材企业实行GMPGMP监管制度监管制度, ,从源头上控制药从源头上控制药包材的质量。包材的质量。完善药包材标准，加大抽验力度完善药包材标准，加大抽验力度, ,保证药包材质量的稳定性。保证药包材质量的稳定性。落实国务院关于食品、药品落实国务院关于食品、药品“政府负总责，有关政府负总责，有

81、关部门各负其责，企业是第一责任人部门各负其责，企业是第一责任人”总体要求。总体要求。药包材质量好坏直接影响药品的质量。始终树立药包材质量好坏直接影响药品的质量。始终树立“质量就是生命质量就是生命”的理念，追求的理念，追求“质量至上质量至上”的的目标，加强药包材质量控制，全面提高药品的质目标，加强药包材质量控制，全面提高药品的质量量, ,为人民群众的用药安全做出贡献。为人民群众的用药安全做出贡献。 总总 结结药用辅料及包材室药用辅料及包材室药用辅料及包材室药用辅料及包材室62药用辅料及包材室的职能与任务（药用辅料及包材室的职能与任务（9 9项）项）: :承担药用辅料和药包材国家标准的拟定、修订、

82、方法学验证和复核工承担药用辅料和药包材国家标准的拟定、修订、方法学验证和复核工作；作；承担药用辅料和药包材监督检验、评价检验（质量抽验）、注册检验承担药用辅料和药包材监督检验、评价检验（质量抽验）、注册检验以及其他检验工作；以及其他检验工作； 承担药用辅料和药包材检验的仲裁工作。承担药用辅料和药包材检验的仲裁工作。 承担药用辅料和药包材检验用对照物质的研制、标定与组织管理工作；承担药用辅料和药包材检验用对照物质的研制、标定与组织管理工作；承担协调全国省级药用辅料和药包材检验结构的人员培训与业务技术承担协调全国省级药用辅料和药包材检验结构的人员培训与业务技术指导等相关工作；指导等相关工作；开展药

83、用辅料和药包材对药品质量影响（相容性）的研究工作；开展药用辅料和药包材对药品质量影响（相容性）的研究工作；参与组织药包材注册审批审评中的有关技术审评及组织管理工作；参与组织药包材注册审批审评中的有关技术审评及组织管理工作；食品用包材的相关研究工作；食品用包材的相关研究工作；承办国家局及检定所交办的其它工作。承办国家局及检定所交办的其它工作。药用辅料及包材室的职能与任务药用辅料及包材室的职能与任务联系方式：联系方式：01067095721；FAX:010-67052750 孙会敏孙会敏 ；药用辅料及包材室药用辅料及包材室药用辅料及包材室药用辅料及包材室药用辅料及包材室药用辅料及包材室药用辅料及包材室药用辅料及包材室