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1、6.1 6.1 紫杉醇概述紫杉醇概述6.2 6.2 紫杉醇半合成制备原理紫杉醇半合成制备原理6.3 6.3 紫杉醇半合成工艺过程与质量控制紫杉醇半合成工艺过程与质量控制第六章第六章 紫杉醇生产工艺紫杉醇生产工艺紫杉醇生产工艺抗癌药物需求: 全球每年全球每年: : 因癌症死亡的有因癌症死亡的有600600余万余万 另有新诊断的癌症患者约另有新诊断的癌症患者约10001000余万余万 估计现有癌症患者约估计现有癌症患者约40004000万万中国每年：中国每年： 年死亡年死亡130130万人万人 新诊癌症患者约新诊癌症患者约160160万人万人 现存癌症患者总数现存癌症患者总数600600万人以上万
2、人以上紫杉醇生产工艺紫杉醇生产工艺概述紫杉醇生产工艺具有独特的抗癌机制，作用位点为有丝分裂和具有独特的抗癌机制，作用位点为有丝分裂和细胞周期中至关重要的微管蛋白。紫杉醇能促细胞周期中至关重要的微管蛋白。紫杉醇能促进微管蛋白聚合而形成稳定的微管，并抑制微进微管蛋白聚合而形成稳定的微管，并抑制微管的解聚，从而抑制了细胞的有丝分裂，最终管的解聚，从而抑制了细胞的有丝分裂，最终导致癌细胞的死亡。导致癌细胞的死亡。 紫杉醇作用机理明确紫杉醇作用机理明确:紫杉醇生产工艺紫杉醇生产工艺概述紫杉醇生产工艺 6.1.1 紫杉醇类药物紫杉醇类药物紫杉醇生产工艺紫杉醇生产工艺概述临床应用临床应用1)1) 晚期乳腺癌
3、有效率为晚期乳腺癌有效率为60%60%，优于其它单种药的治，优于其它单种药的治2)2) 疗效果疗效果25%-30%25%-30%，199419942) 2) 晚期非小细胞肺癌有效率达晚期非小细胞肺癌有效率达31%,199831%,19983) 3) 对晚期卵巢癌有效率达对晚期卵巢癌有效率达30%,1992.12,30%,1992.12,美美FDAFDA4) 4) 胰腺癌好转率为胰腺癌好转率为29%29%、头颈癌、头颈癌44%44%、胃癌、胃癌24%24%紫杉醇生产工艺6.1.1 紫杉醇类药物紫杉醇类药物三环二萜类化合物：三个主环的三环二萜类化合物：三个主环的二萜核和一个苯基异丝氨酸侧链二萜核和
4、一个苯基异丝氨酸侧链紫杉醇生产工艺紫杉醇生产工艺概述紫杉醇与多烯紫杉醇理化性质紫杉醇与多烯紫杉醇理化性质分子式C47H51NO14分子量853.9211个手性中心OH(CH3)3O难溶于水，溶于难溶于水，溶于甲醇、二氯甲烷甲醇、二氯甲烷和乙腈。和乙腈。紫杉醇生产工艺6.1.2 6.1.2 紫杉醇的生产工艺路线研究紫杉醇的生产工艺路线研究？紫杉醇生产工艺紫杉醇生产工艺概述u天然提取工艺路线天然提取工艺路线u生物合成工艺生物合成工艺u化学全合成工艺路线化学全合成工艺路线u半合成工艺路线半合成工艺路线紫杉醇生产工艺红豆杉与紫杉醇-原料来源问题1)天然提取工艺路线紫杉醇生产工艺 PhytonPhyto
5、n克克服服细细胞胞培培养养过过程程的的各各种种技技术术障障碍碍，突突破破细细胞胞培培养养生生产产紫紫杉醇技术，生产过程得到杉醇技术，生产过程得到FDAFDA认证；认证； 20022002年年7 7月月1010日日-Phyton, -Phyton, Inc.Inc.与与 Bristol-Myers Bristol-Myers Squibb Squibb 签签署署长长期合作协议用细胞培养生产紫杉醇；期合作协议用细胞培养生产紫杉醇； 20042004年年6 6月月2828日日Bristol-Myers Bristol-Myers Squibb Squibb 获总统绿色化学挑战奖。获总统绿色化学挑战奖
6、。2)生物工程方法生产紫杉醇紫杉醇生产工艺紫杉醇生产工艺概述紫杉醇生产工艺3)化学全合成化学全合成（1）Holton路线-线性合成途径 该路线的策略是AABABC。（2）Nicoloau路线-会聚式 A环和C环 八元B环，得到ABC三环化合物。（3）Danishefsky路线-会聚式 D环， 与A和C、D环片段连接，合成八元B环。 紫杉醇生产工艺紫杉醇生产工艺概述ABCD反应步骤多达2025步大量使用手性试剂反应条件极难控制制备成本昂贵具有重要的理论意义，但不适合大规模工业生产。紫杉醇生产工艺4) 半合成紫杉醇母核：红豆杉针叶中提取的巴卡亭3（R=Ac）和10-去乙酰基巴卡亭3（10-DAB，
7、R=H）侧链：化学合成；侧链： (2R,3S)-3- N- -苯甲酰苯异丝氨酸避免了合成紫杉醇复杂的母环部分紫杉醇生产工艺紫杉醇生产工艺概述紫杉醇生产工艺紫杉醇生产工艺紫杉醇生产工艺生产工艺生产工艺1、非手性侧链2、手性侧链3、侧链前体物 6.2 紫杉醇侧链原料制备工艺紫杉醇侧链原料制备工艺紫杉醇生产工艺紫杉醇生产工艺紫杉醇生产工艺生产工艺生产工艺1、非手性侧链原料: 反式肉桂酸缺点: 活性侧链选择性较差 紫杉醇生产工艺紫杉醇生产工艺紫杉醇生产工艺生产工艺生产工艺 2、 手性侧链原料: 2R,3S-2R,3S-苯基异丝氨酸衍生物苯基异丝氨酸衍生物方法方法: : 有双键不对称氧化法和醛醇反应法有
8、双键不对称氧化法和醛醇反应法 紫杉醇生产工艺紫杉醇生产工艺紫杉醇生产工艺生产工艺生产工艺双键不对称氧化法合成手性紫杉醇侧链的路线紫杉醇生产工艺紫杉醇生产工艺紫杉醇生产工艺生产工艺生产工艺醛醇反应法合成手性紫杉醇侧链的路线醛醇反应法合成手性紫杉醇侧链的路线 紫杉醇生产工艺紫杉醇生产工艺紫杉醇生产工艺生产工艺生产工艺 3、 侧链前体物原料: 环状侧链前体有内酰胺型 噁唑烷 羧酸型、噁唑啉羧酸型和噁嗪酮型 紫杉醇生产工艺紫杉醇生产工艺紫杉醇生产工艺生产工艺生产工艺 -内酰胺型紫杉醇侧链前体物的合成路线内酰胺型紫杉醇侧链前体物的合成路线PMP-对甲氧基苄基；对甲氧基苄基；CAN-硝酸铈铵；硝酸铈铵；L
9、DA-二异丙基亚胺锂二异丙基亚胺锂 紫杉醇生产工艺6.3.1 6.3.1 -内酰胺侧链前体的制备内酰胺侧链前体的制备6.3.2 6.3.2 母环的保护母环的保护6.3.3 6.3.3 紫杉醇的制备紫杉醇的制备6.3 6.3 紫杉醇半合成工艺过程紫杉醇半合成工艺过程紫杉醇生产工艺紫杉醇生产工艺半合成工艺紫杉醇生产工艺1 1、乙酰基酰氯的制备：、乙酰基酰氯的制备：羧基乙酸：乙酰氯：二甲亚砜羧基乙酸：乙酰氯：二甲亚砜1 1：3 3：3 3第一步：第一步：6060；第二步：；第二步：7070紫杉醇生产工艺紫杉醇生产工艺工艺质控-内酰胺侧链前体制备的质量控制内酰胺侧链前体制备的质量控制紫杉醇生产工艺在甲
10、醇中混合、搅拌，室温下反应在甲醇中混合、搅拌，室温下反应4h4h。紫杉醇生产工艺紫杉醇生产工艺工艺质控2 2、N-N-苯亚甲基苯亚甲基-4-4-甲氧基苯胺（亚胺）的制备甲氧基苯胺（亚胺）的制备紫杉醇生产工艺3、基础四元环的合成紫杉醇生产工艺紫杉醇生产工艺cis-1-对甲氧基苯基-3-乙酰氧基-4-苯基-2-吖叮啶酮 投料比：亚胺投料比：亚胺: :乙酰氧基乙酰氯乙酰氧基乙酰氯: :三乙胺为三乙胺为1:2:31:2:3，条件：低温（条件：低温（-20-20），反应），反应8 810 h10 h。环加成产物为单一顺式或反式异构体，产物的立体构型取决环加成产物为单一顺式或反式异构体，产物的立体构型取决
11、于亚胺上取代基的类型。于亚胺上取代基的类型。取代基为芳基、芳杂环、共轭烯烃时，环加成产物为顺式。取代基为芳基、芳杂环、共轭烯烃时，环加成产物为顺式。紫杉醇生产工艺氧化四元环(cis-3-乙酰氧基-4-苯基-2-吖叮啶酮 )的合成4、氧化四元环与水解四元环的制备、氧化四元环与水解四元环的制备氧化反应：投料比为基础四元环氧化反应：投料比为基础四元环: :硝酸铈铵为硝酸铈铵为1:51:5（质量比）。（质量比）。紫杉醇生产工艺水解反应：投料比为氧化四元环水解反应：投料比为氧化四元环:硝酸铈铵为硝酸铈铵为1:3（摩尔比），溶（摩尔比），溶 剂为饱和碳酸氢钠剂为饱和碳酸氢钠-甲醇溶液。室温下反应。甲醇溶液
12、。室温下反应。紫杉醇生产工艺紫杉醇生产工艺工艺质控水解四元环(cis-3-羟基-4-苯基-2-吖叮啶酮 )的合成紫杉醇生产工艺分离纯化方法对收率的影响。分离纯化方法对收率的影响。碳酸钠、饱和碳酸氢钠、氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，碳酸钠、饱和碳酸氢钠、氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，乙酸乙酯重结晶。乙酸乙酯重结晶。水、饱和亚硫酸氢钠溶液和饱和碳酸氢钠洗涤，旋转蒸发，水、饱和亚硫酸氢钠溶液和饱和碳酸氢钠洗涤，旋转蒸发，得到白色固体，用乙酸乙酯得到白色固体，用乙酸乙酯-正己烷重结晶。正己烷重结晶。第一种方法碱用量较大，产品损失重，时间长，萃取液变第一种方法碱用量较大，产品损失重，时间长，萃取液变黑，影响
13、收率。黑，影响收率。第二种方法，洗涤较少，简化操作，提高收率，产品晶型第二种方法，洗涤较少，简化操作，提高收率，产品晶型和纯度较理想。和纯度较理想。紫杉醇生产工艺紫杉醇生产工艺工艺质控紫杉醇生产工艺硅化四元环(cis-3-(三乙硅基)-4-苯基-2-吖叮啶酮 )的合成5、硅化四元环的制备、硅化四元环的制备投投料料比比：水水解解四四元元环环: :三三乙乙基基氯氯硅硅烷烷为为180:250180:250，室室温温下下反反 应应8 812 h12 h。 保保持持反反应应体体系系的的单单一一性性，防防止止其其它它具具有有较较强强酸酸性性或或亲亲电电性性试剂的介入。试剂的介入。反反应应所所需需的的各各种
14、种试试剂剂都都要要经经过过严严格格的的处处理理，除除去去其其中中所所含含水分和醇类，只有这样才能保证较高的收率。水分和醇类，只有这样才能保证较高的收率。紫杉醇生产工艺投料比：四元环投料比：四元环:苯甲酰氯苯甲酰氯:三乙胺为三乙胺为 2:1 :2。室温下反应。室温下反应812 h。必须不断除去反应中生成的必须不断除去反应中生成的HCl，以防止其与亚氨基生，以防止其与亚氨基生成盐，加入了三乙胺来中和生成的成盐，加入了三乙胺来中和生成的HCl。必须要保证整个反应体系的单一性，不可混入其它的能必须要保证整个反应体系的单一性，不可混入其它的能被被DMAP催化的活性物质。催化的活性物质。反应时可加入过量的
15、反应时可加入过量的PhCOCl以保证以保证3-(1-乙氧乙氧基乙氧乙氧基)-4-苯基苯基-2-吖叮啶酮的完全转化。吖叮啶酮的完全转化。6、对接四元环的制备、对接四元环的制备紫杉醇生产工艺紫杉醇生产工艺工艺质控对接四元环(cis-1-苯甲酰基-3-(三乙硅基)-4-苯基-2-吖叮啶酮)的合成紫杉醇生产工艺巴卡亭巴卡亭III（Baccatin III）的保护）的保护以Et3Si作为巴卡亭III的7-羟基保护基；以吡啶为溶剂；巴卡亭III与三乙基氯硅烷的摩尔比为1:40Baccatin IIIOHOAcOHOOOOHOOCH3OPhEt3SiCl/PyOHOAcOHOOOOTESOOCH3OPh7-
16、TES-Baccatin III6.3.2 母环的保护母环的保护紫杉醇生产工艺巴卡亭巴卡亭III的保护：选择性保护母环的保护：选择性保护母环7-OH、10-OH，使侧链与，使侧链与13-OH反应，合成过程关键步骤。反应，合成过程关键步骤。三乙基氯硅烷为保护剂，得到单一的反应产物。三乙基氯硅烷为保护剂，得到单一的反应产物。投料配比及反应时间有很大的影响：巴卡亭投料配比及反应时间有很大的影响：巴卡亭III与与三乙基氯硅烷为三乙基氯硅烷为1:20，24 h以内无产物。投料比为以内无产物。投料比为1:30，24 h，得到产物，但仍有大部分巴卡亭，得到产物，但仍有大部分巴卡亭III未反应。投料配比为未反
17、应。投料配比为1:40，反应时间，反应时间60 h，巴卡亭，巴卡亭III完全转化为产物完全转化为产物7-三乙基硅巴卡亭三乙基硅巴卡亭III。 母环原料保护的质量控制母环原料保护的质量控制紫杉醇生产工艺紫杉醇生产工艺工艺质控紫杉醇生产工艺10-10-去乙酰基巴卡亭去乙酰基巴卡亭III(10-DAB)的保护的保护OHO18HOC6H5COO HOOOCOCH3HO71310116171214245689111531920(1) Et3SiCl(2)AcCl硅化反应：ClSi(C2H5)3:10DAB = 40 :1惰性气体保护下反应10小时。乙酰化反应反应温度0。收率：72%紫杉醇生产工艺紫杉醇合
18、成对接反应选择碱；碱的用量：核:侧链:碱=1: 5 : 2.5；严格无水无氧；反应温度：40。NPhOTESOPhOAOHOcOHOOOOTESOOCH3OPh紫杉醇生产工艺2-2-乙氧乙基乙氧乙基-7-7-三乙基硅三乙基硅- -紫杉醇的制备：紫杉醇的制备：该反应对水和氧极其敏感，在惰性气体保护下进该反应对水和氧极其敏感，在惰性气体保护下进行，严格无水无氧操作。行，严格无水无氧操作。反应原料和溶剂要经严格的无水处理。四氢呋喃反应原料和溶剂要经严格的无水处理。四氢呋喃容易吸水，四元环溶于四氢呋喃时也必须在惰性容易吸水，四元环溶于四氢呋喃时也必须在惰性气体保护下进行操作。气体保护下进行操作。正丁基
19、锂用量很关键。近正丁基锂用量很关键。近3 3倍量时破坏四元环。倍量时破坏四元环。温度控制很关键，低于温度控制很关键，低于-45-45不能反应。但亦不能不能反应。但亦不能过高，温度高于过高，温度高于-20-20时母环降解。时母环降解。6.3.4 紫杉醇的制备的质量控制紫杉醇的制备的质量控制紫杉醇生产工艺紫杉醇生产工艺工艺质控紫杉醇生产工艺乙腈和吡啶混合液；加入氢氟酸；0反应8小时，然后室温反应10小时。OHOAcOOOOTESNHPhOOOOTESOOCH3OPh紫杉醇合成水解反应紫杉醇生产工艺在后处理时，有机相应迅速处理，严格控制蒸除在后处理时，有机相应迅速处理，严格控制蒸除溶剂过程中温度，高
20、温会导致紫杉醇降解，极大溶剂过程中温度，高温会导致紫杉醇降解，极大地影响产品的收率。地影响产品的收率。用柱层析和重结晶方法进行纯化。柱层析中常用用柱层析和重结晶方法进行纯化。柱层析中常用硅胶做层析材料，用二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、硅胶做层析材料，用二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、石油醚等溶剂组成洗脱液进行梯度洗脱。石油醚等溶剂组成洗脱液进行梯度洗脱。二次柱层析，或用重结晶方法进一步提高产品纯二次柱层析，或用重结晶方法进一步提高产品纯度，直至达到药用标准。度，直至达到药用标准。质量控制原理质量控制原理紫杉醇生产工艺紫杉醇生产工艺工艺质控紫杉醇生产工艺总流程图氧化四元环基础四元环羟基乙酸 乙酰氯 二氯亚
21、砜乙酰氧基乙酰氯对氨基苯甲醚 苯甲醛亚胺水解四元环三乙基氯硅烷（Et3SiCl）硅化四元环苯甲酰氯（PhCOCl）饱和NaHCO3、MeOH硝酸铈铵、乙腈、水对接四元环紫杉醇生产工艺10-DAB7-（三乙硅基）-10DAB2， 7-双（三乙硅基）-紫杉醇 白色结晶粉末检验紫杉醇对接四元环Et3SiCl/Pyridine对接（nBuLi，THF）水解（HF/Pyridine，CH3CN）总流程图紫杉醇生产工艺小结小结紫杉醇与多烯紫杉醇的结构特点：手性与活紫杉醇与多烯紫杉醇的结构特点：手性与活性的关系性的关系紫杉醇半合成制备原理：工艺路线的设计与紫杉醇半合成制备原理：工艺路线的设计与制备策略，侧链制备、母环保护、对接反应制备策略，侧链制备、母环保护、对接反应机理机理紫杉醇半合成工艺过程与质量控制：关键工紫杉醇半合成工艺过程与质量控制：关键工艺和控制要点艺和控制要点紫杉醇生产工艺紫杉醇生产工艺小 结紫杉醇生产工艺THANK YOU感谢聆听，批评指导2020
