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1、第第7章章 主要组织相容性复合体及主要组织相容性复合体及其编码分子其编码分子第第1 1节节 概述概述l组织相容性抗原：组织相容性抗原：组织细胞表面的同种异型组织细胞表面的同种异型抗原能诱导同种异体间的移植排斥反应，这种抗原能诱导同种异体间的移植排斥反应，这种代表个体特异性的抗原称组织相容性抗原。代表个体特异性的抗原称组织相容性抗原。l主要组织相容性抗原：主要组织相容性抗原：在众多的组织相容在众多的组织相容性抗原中，凡能引起强而迅速移植排斥反应的性抗原中，凡能引起强而迅速移植排斥反应的抗原称主要组织相容性抗原。抗原称主要组织相容性抗原。 (major histocompatibility com
2、plex)主要组织相容性复合物：在哺乳主要组织相容性复合物：在哺乳动物，编码主要组织相容性抗原的基因，动物，编码主要组织相容性抗原的基因，是存在于染色体上的一组紧密连锁基因群是存在于染色体上的一组紧密连锁基因群。MHCHLA (human leukocyte antigen)人的人的MHC称为称为HLA 基因或基因或HLA基因复合体，其编基因复合体，其编码产物为码产物为HLA分子或分子或HLA抗原。抗原。l定位于第定位于第17号染色体号染色体lI类基因位于复合体的两侧，包括类基因位于复合体的两侧，包括K、D、L三个三个座位座位lII类基因位于免疫应答区（类基因位于免疫应答区（I区）包括区）包括
3、A、A 、E 和和E四个座位四个座位lIII类基因主要编码血清补体成分类基因主要编码血清补体成分小鼠小鼠H-2第第2节节 人类人类MHC（HLA）复合体复合体 一、一、HLAHLA基因复合体定位及结构基因复合体定位及结构（一）经典一）经典HLAHLA基因基因 HLA基因复合体位于人第基因复合体位于人第6号染色体短臂。号染色体短臂。 HLA-I类基因类基因 集中在远离着丝点的一端，包括集中在远离着丝点的一端，包括B B、C C、A A三个座位，其产物是三个座位，其产物是HLA-I类分子类分子 HLA-II类基因在复合体中位于近着丝点一端，类基因在复合体中位于近着丝点一端，由由DPDP、DQDQ、
4、DRDR三个亚区组成，其产物是三个亚区组成，其产物是HLA-II类分子类分子l经典的经典的HLA基因，是其编码的产物直接基因，是其编码的产物直接参与抗原提呈并决定个体组织相容性。参与抗原提呈并决定个体组织相容性。HLA-I类基因和类基因和HLA-II类基因类基因（二）、免疫功能相关基因（二）、免疫功能相关基因l不不显示或仅显示有限的多态性显示或仅显示有限的多态性l不直接参与抗原提呈不直接参与抗原提呈l在固有免疫应答和免疫调节中发挥作用在固有免疫应答和免疫调节中发挥作用（一）、血清补体成分编码基因（一）、血清补体成分编码基因l属属经典的经典的III类基因，包括：类基因，包括：C4B、C4A、Bf
5、、C2、TNF- 、TNF- 和和HSP70基因基因lLMP基因基因（低分子量多肽基因）编码胞质中蛋白（低分子量多肽基因）编码胞质中蛋白酶体相关成分，蛋白酶体酶体相关成分，蛋白酶体在在APC中参与内源性抗中参与内源性抗原的酶解原的酶解lTAP基因基因（抗原加工相关转运体基因）编码产物（抗原加工相关转运体基因）编码产物TAP，TAP参与对内源性抗原转运，使抗原肽与参与对内源性抗原转运，使抗原肽与MHC-I分子结合分子结合lTAP相关蛋白基因相关蛋白基因，编码，编码TAP相关蛋白，参与内相关蛋白，参与内源性抗原的加工和提呈源性抗原的加工和提呈（二）、抗原加工提呈相关基因（二）、抗原加工提呈相关基因
6、lHLA-DM基因基因，编码产物，编码产物DM，参与参与APC对外源对外源性抗原的加工提呈，使抗原肽与性抗原的加工提呈，使抗原肽与MHC-II分子结分子结合。合。 lHLA-DO基因基因，编码产物，编码产物DO，是是DM功能的负向功能的负向调节蛋白调节蛋白（三）、非经典（三）、非经典I类基因类基因(HLA Ib)lHLA-E 编码的分子分布广泛，在羊膜和滋养编码的分子分布广泛，在羊膜和滋养层细胞表面高表达，与层细胞表面高表达，与NK细胞和部分细胞和部分CTL抑制抑制性受体（性受体（CD94G2A/C）结合。结合。lHLA-G 其产物主要分布在母胎界面绒毛外滋养其产物主要分布在母胎界面绒毛外滋养
7、层细胞，与层细胞，与NK抑制性受体（抑制性受体（KIR）结合结合lMHC I类相关基因（类相关基因（MIC） 其产物与其产物与NK、CTL激活性受体（激活性受体（NKG2D）结合结合（四）炎症相关基因四）炎症相关基因l肿瘤坏死因子基因家族肿瘤坏死因子基因家族l转录调节基因或类转录因子基因家族转录调节基因或类转录因子基因家族l热休克蛋白基因家族热休克蛋白基因家族二、二、HLA等位基因及编码产物的分类与命名等位基因及编码产物的分类与命名t经典的经典的I、II、III类基因类基因 免疫功能相关基因免疫功能相关基因t按抗原特异性分型按抗原特异性分型l命名：星号前为基因座位，星号后为等位基因命名：星号前
8、为基因座位，星号后为等位基因 如如HLA-A*0103三、三、HLA复合体遗传特性复合体遗传特性 多基因性多基因性是是指指HLA由一组位置相邻的基因座由一组位置相邻的基因座位组成，各自的产物具有相似的结构和功能。位组成，各自的产物具有相似的结构和功能。意义：每一个体的细胞表面均表达一组意义：每一个体的细胞表面均表达一组HLA分分子，且各具有不同的抗原肽结合特性。子，且各具有不同的抗原肽结合特性。高度多态性高度多态性 多态性：是指在一随机分配的群体中，染色多态性：是指在一随机分配的群体中，染色体同一基因座位有两种以上基因型，即可能体同一基因座位有两种以上基因型，即可能编码两种以上的产物。编码两种
9、以上的产物。 l位于一对同源染色体上对应位置的一对位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为基因称为等位基因等位基因。由于群体中的基因。由于群体中的基因突变、重组、转换，同一座位所可能出突变、重组、转换，同一座位所可能出现的基因系列称为现的基因系列称为复等位基因复等位基因，这是，这是HLA高度多态性的最主要原因高度多态性的最主要原因。l共显性共显性：一对等位基因同为显性，称为共显性。：一对等位基因同为显性，称为共显性。l一般认为，一般认为，HLA复合体通过基因突变、基因重复合体通过基因突变、基因重组、基因转换等机制可导致其基因结构发生变组、基因转换等机制可导致其基因结构发生变异，这是异，这是H
10、LA多态性产生的基础。多态性产生的基础。多态性的意义多态性的意义l赋予种群适应多变的环境条件赋予种群适应多变的环境条件l实现对机体免疫应答的遗传控制实现对机体免疫应答的遗传控制l使使MHC成为个体的终身遗传标志成为个体的终身遗传标志l增加了寻找合适供体的难度增加了寻找合适供体的难度l l单元型遗传单元型遗传单元型遗传单元型遗传：由于由于HLA复合体是紧密连锁的基复合体是紧密连锁的基因群，连锁在一条染色体上的等位基因很少发因群，连锁在一条染色体上的等位基因很少发生同源染色体间的交换，从而构成一个单元型生同源染色体间的交换，从而构成一个单元型连锁不平衡连锁不平衡l基因频率：基因频率：指群体中携带某
11、一等位基因的个指群体中携带某一等位基因的个体数目与携带该基因座位各等位基因个体数目体数目与携带该基因座位各等位基因个体数目总和的比例。总和的比例。l连锁不平衡连锁不平衡：某些基因比其他基因能更多或某些基因比其他基因能更多或更少地连锁在一起，从而出现连锁不平衡。更少地连锁在一起，从而出现连锁不平衡。第第3 3节节 HLAHLA抗原系统抗原系统一、一、HLAHLA抗原的分子结构抗原的分子结构I I I I类分子类分子类分子类分子由重链由重链（链）和链）和2m2m组成，分布于所组成，分布于所有有核细胞表面，与内源性抗原提呈相关有有核细胞表面，与内源性抗原提呈相关IIIIIIII类类类类分子分子分子分
12、子由由链和链和链组成，仅表达链组成，仅表达APCAPC细胞、细胞、活化活化T T细胞，与外源性抗原提呈相关细胞，与外源性抗原提呈相关二、抗原肽二、抗原肽-HLA分子复合物分子复合物 MHC分子与抗原肽的结合具有亲和力，形分子与抗原肽的结合具有亲和力，形成稳定的抗原肽成稳定的抗原肽-MHC复合物（复合物（pMHC）pMHC的的特性特性l锚定位：锚定位：与与MHC分子结合成复合物的抗分子结合成复合物的抗原肽往往带有两个或两个以上和原肽往往带有两个或两个以上和MHC分分子肽结合槽相结合的特定部位，称为锚定子肽结合槽相结合的特定部位，称为锚定位，该位置的氨基酸残基称为位，该位置的氨基酸残基称为锚定残基
13、锚定残基。l共同基序共同基序：MHC分子结合的抗原肽具有分子结合的抗原肽具有特征性的相似或相同的氨基酸基本序列特征性的相似或相同的氨基酸基本序列MHC- I/II类分子抗原结合区与相应抗原结合的三维图像类分子抗原结合区与相应抗原结合的三维图像两者的结合具有相对的选择性两者的结合具有相对的选择性l l定义：定义：是指特定的是指特定的MHC分子可凭借所需的共同分子可凭借所需的共同 基序选择性地结合抗原肽的特性。基序选择性地结合抗原肽的特性。l l结果：结果：不同不同的的MHC等位基因产物可提呈同一抗等位基因产物可提呈同一抗 原分子的不同表位。原分子的不同表位。l l意义：意义：解释不同个体对同一抗
14、原的应答在强度上解释不同个体对同一抗原的应答在强度上 出现差异。出现差异。两者的结合的两者的结合的包容包容性性l l定义：定义：MHC分子对抗原肽的识别并非严格的专一分子对抗原肽的识别并非严格的专一 性，而是一种性，而是一种MHC分子可识别并结合带有分子可识别并结合带有 特定共同基序的一群肽段。特定共同基序的一群肽段。l l机制：机制：除锚定位外的氨基酸顺序和结构可变除锚定位外的氨基酸顺序和结构可变 锚定位的锚定残基不止一种，所以一种锚定位的锚定残基不止一种，所以一种 MHC分子有可能结合多种抗原肽分子有可能结合多种抗原肽 不同不同MHC分子接纳的抗原肽可具有相同或分子接纳的抗原肽可具有相同或
15、 相似的共同基序相似的共同基序 意义：意义：为制备肽疫苗和为制备肽疫苗和T细胞疫苗提供便利细胞疫苗提供便利pMHC的生物学意义的生物学意义l不同个体对同一抗原的应答在强度上不同个体对同一抗原的应答在强度上 出现出现l保证了个体对多种多样的抗原产生免疫保证了个体对多种多样的抗原产生免疫应答差异应答差异l为制备肽疫苗和为制备肽疫苗和T细胞疫苗提供便利细胞疫苗提供便利HLAHLA抗原抗原肽肽结合域结合域分布分布功能功能I I类类IIII类类所有有核细所有有核细胞表面胞表面APCAPC、活化活化的的T T细胞细胞 1+ 1+ 2 2 （封闭型与内（封闭型与内源性源性AgAg肽结合）肽结合） 1+ 1+
16、 1 1（开放型与外（开放型与外源性源性AgAg肽结合）肽结合）识别和提呈内源性识别和提呈内源性抗原肽，与辅助受抗原肽，与辅助受体体CD8CD8结合，对结合，对CTLCTL的识别起限制作用的识别起限制作用识别和提呈外源性识别和提呈外源性抗原肽，与辅助受抗原肽，与辅助受体体CD4CD4结合，对结合，对ThTh的识别起限制作用的识别起限制作用HLA-IHLA-I类和类和IIII类分子区别类分子区别第第4 4节节 MHCMHC的生物学功能的生物学功能一、参与抗原加工和提呈一、参与抗原加工和提呈lT细胞以其细胞以其TCR实现对抗原肽和实现对抗原肽和MHC分子分子的双重识别的双重识别l被被MHC分子结合
17、并提呈的成分，可以是自分子结合并提呈的成分，可以是自身抗原，甚至是身抗原，甚至是MHC分子本身分子本身lMHC是疾病易感个体差异的主要决定者是疾病易感个体差异的主要决定者lMHC参与构成种群基因结构的异质性参与构成种群基因结构的异质性二、其他生物学作用二、其他生物学作用l参与对免疫应答的遗传控制参与对免疫应答的遗传控制 个体对特个体对特定的抗原是否产生应答、应答的强弱受定的抗原是否产生应答、应答的强弱受基因控制基因控制-Ir基因基因 免疫细胞间相互作用的免疫细胞间相互作用的MHC限制性限制性lTCR在特异性识别在特异性识别APC所提呈的抗原多肽的过所提呈的抗原多肽的过程中，必须同时识别与抗原多肽形成复合物的程中，必须同时识别与抗原多肽形成复合物的MHC分子，这种特性称为分子，这种特性称为MHC限制性（限制性（MHC restricion)l参与免疫调节参与免疫调节l参与免疫细胞发育、成熟及中枢性自身参与免疫细胞发育、成熟及中枢性自身耐受的建立耐受的建立l调节调节NK细胞和细胞和CTL细胞的细胞毒性细胞的细胞毒性第第5节节HLA与临床医学与临床医学lHLA与疾病的关联与疾病的关联lHLA分子的异常表达和临床疾病分子的异常表达和临床疾病lHLA与器官移植、输血与器官移植、输血lHLA与母胎关系与母胎关系lHLA与亲子鉴定和法医学与亲子鉴定和法医学
