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1、StressDepartmentofPathophysiologyDepartmentofPathophysiologyShanghaiJiao-TongUniversitySchoolofMedicineShanghaiJiao-TongUniversitySchoolofMedicine应应 激激概概 述述概概 述述n应激（Stress）n应激原（Stressor）Walter Cannon (1871-1945 ) 生理学家，美国生理学家，美国“homeostasis” “fight or flight response” Claude Bernard (1813-1878) 生理学家，
2、法国生理学家，法国“milieu intrieur” Hans Selye(19071982)内分泌学家，加拿大内分泌学家，加拿大“general adaptation syndrome”“stress”Publications1.A Syndrome Produced by Diverse Nocuous Agents-1936articlebyHans Selye from The journal ofneuropsychiatryandclinicalneurosciences2.The stress of life. New York:McGraw-Hill,19563.Selye,
3、H. Stress and disease.Science1955,122:625631.4.From dream to discovery: On being a scientist.NewYork:McGraw-Hill19645.Hormones and resistance. Berlin;NewYork:Springer-Verlag,19716.Stress without distress.Philadelphia: J. B. Lippincott Co.,c1974刘士豪刘士豪(19001974)内分泌学家，中国内分泌学家，中国 中华人民共和国建立后，任北京同仁医院院长，中国
4、协和医学院生物化学系教授。1961年在协和医院建立第一个内分泌科，任内分泌科主任；1965年，首次在中国建立胰岛素放射免疫及醛固酮的测定方法。 他最重要的贡献是对钙磷代谢的研究。19341942年与内分泌专家朱宪彝合作研究“骨软化症的钙磷代谢”，发表13篇论文；对肾性骨营养不良、纤维性胃炎、败血症的钙磷代谢研究，发表论著17篇；3040年代证明了骨软化症的主要原因是维生素D缺乏；在国际上首次证实维生素D可通过母乳治愈婴儿佝偻病；首次运用双氢速变固醇治疗肾性骨营养不良症，首创肾性骨营养不良的病名。并并将将医医学学界界一一直直争争论论不不休休的的stress一一词词定定义义为为“应应激激”。发表论
5、文60余篇，著有生物化学与临床医学的联系。greatly enlarged adrenal glandsovarian extract peptic ulcerssaline solution severalmonthsseveralmonthsnThebodyhasasetofsimilarresponsestoabroadarrayofstressors.nUndercertainconditions,thestressorswillmakeyousick.shrunken immune tissues on the roof of the research buildingin the
6、boiler roomwere forced to exerciseunderwent surgical proceduresLoss of bloodinfectious diseaseadvanced cancerappetiteappetitemuscular muscular strength strength ambition to ambition to accomplishaccomplishanything anything weight weight facial expression betrays that he is illsyndrome of just being
7、sicksyndrome of just being sick血血液液重重分分布布非特异性适应反应非特异性适应反应非特异性适应反应非特异性适应反应焦焦 虑虑恐恐 惧惧心心率率增增加加Stress手术手术烧伤烧伤感染感染缺氧缺氧外伤外伤噪音噪音与刺激因素性质无与刺激因素性质无直接关系直接关系一定一定 强度强度特异性反应特异性反应特异性反应特异性反应组织坏死组织坏死化脓化脓酸中毒酸中毒生生理理反反应应 机机体体在在受受到到内内外外环环境境因因素素及及社社会会、心心理理因因素素刺刺激激时时所所出出现现的的全全全全身身身身性性性性非非非非特特特特异异异异性性性性适适适适应应应应反反反反应应应应，称称为
8、为应激或应激反应。应激或应激反应。 StressStress isis defineddefined asas aa statestate ofof tensiontension thatthatcancanleadleadtotodisharmonydisharmonyororthreatenthreatenthethehomeostasisofbody.homeostasisofbody.应激（应激（Stress）的概念的概念Itisgenerallyagreedbythescientificcommunitythat：nStressisnotwhathappenstosomeone.nS
9、tressishowapersonreactstostressors.The events or environmental agentsresponsibleforinitiatingthestressresponsearecalledstressors.应激原（应激原（Stressor）的概念的概念the nature of the stress responsetheconditioningofthepersonbeingstressedthepropertiesofthestressorMild,brief,andcontrollableperiodsofstresscouldbepe
10、rceivedaspositivestimulitoemotionalandintellectualgrowthanddevelopment.Severe,protracted,anduncontrolledsituationsofpsychologicalandphysicaldistressaredisruptiveofhealth.eustresseustressdistressdistress应激的机制应激的机制应激的机制应激的机制stressorstressorAcutephaseAcutephaseresponseresponseNeuroendocrine Neuroendocr
11、ine responsesresponses FunctionalandMetabolicFunctionalandMetabolicalterationsalterationsCellularCellularresponseresponseACTHACTHGlucocoticoidsGlucocoticoidsCRHCRHn norore epinephrinepinephrinee epinephrinepinephrineStressorStressorH HypothalamusypothalamusP PituitaryituitaryA Adrenaldrenalglandglan
12、d+ Gluconeogenesis+ Lipolysis+ Proteolysis+ Insulin Resistance- Inflammation+ Blood Pressure+ Heart Rate+ Blood Sugar- GI Blood FlowHPA axisHPA axisL Locus ocus C CoeruleusoeruleusLC-NE axisLC-NE axis + Anxiety+/- Psychomotor symptoms - Slow wave sleep - Appetite - Libido + LC + Pyramidal cell应激时交感应
13、激时交感- -肾上腺髓质系统的外周效应肾上腺髓质系统的外周效应防御意义防御意义不利影响不利影响循环系统循环系统心输出量增加心输出量增加,血压升高血压升高,血流血流重分布重分布,心、脑、骨骼肌血供充心、脑、骨骼肌血供充分分心肌负荷加重，心律失常心肌负荷加重，心律失常,诱发诱发原发性高血压原发性高血压,外周小器官缺血外周小器官缺血缺氧加重缺氧加重物质与物质与能量代谢能量代谢促进糖原分解促进糖原分解,脂肪动员，保证脂肪动员，保证能量供应能量供应能量过渡消耗，机体消瘦能量过渡消耗，机体消瘦呼吸系统呼吸系统支气管扩张，通气量增加支气管扩张，通气量增加,机体机体摄取氧增多摄取氧增多其它其它ACTH、生长激
14、素、生长激素、EPO、胰、胰高血糖素等分泌增加高血糖素等分泌增加促使血小板增多促使血小板增多,红细胞增加，红细胞增加，易引起血栓；脂质过氧化物生成易引起血栓；脂质过氧化物生成增加，生物膜受损增加，生物膜受损应激时应激时GCGC和和CRHCRH分泌增多的意义分泌增多的意义防御代偿意义防御代偿意义防御代偿意义防御代偿意义机体不利影响机体不利影响机体不利影响机体不利影响n n促进蛋白质分解和糖异生促进蛋白质分解和糖异生 n n保证保证儿茶酚胺儿茶酚胺及胰高血糖素的及胰高血糖素的脂肪动员作用脂肪动员作用 n nGCGC可提高心血管对儿茶酚胺的可提高心血管对儿茶酚胺的敏感性敏感性 n n稳定溶酶体膜，减
15、轻组织损伤稳定溶酶体膜，减轻组织损伤n n强大抗炎作用强大抗炎作用，减轻组织损，减轻组织损n n免疫反应受抑；免疫反应受抑；感染增加感染增加n n生长发育迟缓生长发育迟缓；行为改变；行为改变（心理社会呆小状态）（心理社会呆小状态） n n性腺轴受抑制、甲状腺轴抑制性腺轴受抑制、甲状腺轴抑制n n行为异常行为异常 n n蛋白分解过多，负氮平衡蛋白分解过多，负氮平衡应激时其它内分泌激素变化应激时其它内分泌激素变化激素名称激素名称激素名称激素名称分泌部位分泌部位分泌部位分泌部位变化变化变化变化ADHADH（Argininevasopressin,AVPArgininevasopressin,AVP）
16、下丘脑（室核下丘脑（室核 ）升高升高 - -内啡肽（内啡肽（Endorphine)Endorphine) 腺垂体腺垂体升高升高催乳素（催乳素（ProlactinProlactin）腺垂体腺垂体升高升高AldAld（Aldosterone)Aldosterone)肾上腺皮质肾上腺皮质升高升高胰高血糖素（胰高血糖素（GlucagonsGlucagons）胰岛胰岛 细胞细胞升高升高生长素（生长素（Growthhormone)Growthhormone)腺垂体腺垂体急性急性 、慢性、慢性 胰岛素（胰岛素（InsulinInsulin）胰岛胰岛 细胞细胞降低降低GnRHGnRH（促性腺激素释放激素）（促
17、性腺激素释放激素）下丘脑下丘脑降低降低TRHTRH（促甲状腺激素释放激素）（促甲状腺激素释放激素）下丘脑下丘脑降低降低TSHTSH（促甲状腺激素）（促甲状腺激素）垂体前叶垂体前叶降低降低T3T3、T4T4甲状腺甲状腺降低降低General Adaptation Syndrome (GAS)ngeneral becausetheeffectisageneralsystemicreaction.nadaptive because the response is inreactiontoastressor.nsyndrome becausethephysicalmanifestations arec
18、oordinated anddependentoneachother.全身适应综合症general adaptation syndromegeneral adaptation syndrome（GASGAS）警觉期警觉期alarm stage抵抗期抵抗期resistance stage衰竭期衰竭期exhaustion stage特点特点意义意义反应出现迅速，持续时间短反应出现迅速，持续时间短反应出现迅速，持续时间短反应出现迅速，持续时间短以交感以交感以交感以交感 肾上腺髓质兴奋为主肾上腺髓质兴奋为主肾上腺髓质兴奋为主肾上腺髓质兴奋为主机体处于机体处于机体处于机体处于“临战状态临战状态临战状态临
19、战状态”保护防御机制的快保护防御机制的快保护防御机制的快保护防御机制的快速动员期速动员期速动员期速动员期 交感交感交感交感 肾上腺髓质反应逐渐减弱肾上腺髓质反应逐渐减弱肾上腺髓质反应逐渐减弱肾上腺髓质反应逐渐减弱 肾上腺皮质激素分泌逐渐增多肾上腺皮质激素分泌逐渐增多肾上腺皮质激素分泌逐渐增多肾上腺皮质激素分泌逐渐增多再度出现警告反应期的症状再度出现警告反应期的症状再度出现警告反应期的症状再度出现警告反应期的症状GCGCGCGC持续增高，受体的数量和亲持续增高，受体的数量和亲持续增高，受体的数量和亲持续增高，受体的数量和亲和力下降和力下降和力下降和力下降, , , ,出现明显的内环境出现明显的内
20、环境出现明显的内环境出现明显的内环境紊乱紊乱紊乱紊乱机体的防御储备能力机体的防御储备能力机体的防御储备能力机体的防御储备能力逐渐被消耗逐渐被消耗逐渐被消耗逐渐被消耗机体抵抗能力耗竭机体抵抗能力耗竭机体抵抗能力耗竭机体抵抗能力耗竭应激的机制应激的机制 stressorstressorAcute phase Acute phase responseresponseNeuroendocrineNeuroendocrineresponsesresponsesFunctionalandMetabolicFunctionalandMetabolicalterationsalterationsCellula
21、rCellularresponseresponse 疾病的应激原都可以迅速诱发（数小时至数天）机体产疾病的应激原都可以迅速诱发（数小时至数天）机体产生以防御为主的非特异性反应，称为急性期反应（生以防御为主的非特异性反应，称为急性期反应（APRAPR）。）。 Acute phase response，APR （急性期反应（急性期反应 ）Theacutephaseresponseisaquicklymobilized,non-specificdefensiveresponseelicitedinresponseofthehosttoinfection,tissueinjuryorinflammat
22、ion,etc. 急急性性期期反反应应时时血血浆浆中中浓浓度度迅迅速速升升高高或或减减少少的的蛋蛋白白质质，称称为为APPAPP。APPhavebeendefinedasonewhoseplasmaconcentrationincreases(positiveacutephaseproteins)ordecreases(negativeacutephaseproteins)duringtheacutephaseresponses.Acute phase proteins, APP（急性期反应蛋白）（急性期反应蛋白） APPAPP分类（分类（ClassificationofAPPClassifi
23、cationofAPP） 蛋白酶抑制蛋白：蛋白酶抑制蛋白：1 1抗胰蛋白酶抗胰蛋白酶 ，1 1抗糜蛋白酶抗糜蛋白酶 凝血与纤溶相关蛋白凝血与纤溶相关蛋白 凝血酶原、纤溶酶原、纤维蛋白原、因子凝血酶原、纤溶酶原、纤维蛋白原、因子 补体成分补体成分 转运蛋白转运蛋白（血浆铜蓝蛋白、血红素结合蛋白、结合珠蛋白等）（血浆铜蓝蛋白、血红素结合蛋白、结合珠蛋白等） 其他蛋白质（血清淀粉样其他蛋白质（血清淀粉样A A蛋白、蛋白、1 1酸性糖蛋白等酸性糖蛋白等） APPAPP来源（来源（OriginofAPPOriginofAPP） APPAPP由由肝肝脏脏合合成成为为主主，肝肝细细胞胞在在IL-1IL-1、
24、TNF-TNF- 和和IL-6IL-6刺刺激下合成激下合成APP; APP; VECVEC、MonocyteMonocyte、成纤维细胞少量合成。成纤维细胞少量合成。名 称反应时间(h)分子量正常参考值(mg/ml)可能功能 第第组组: : 应应激激时时增加增加11倍倍血浆铜蓝蛋白48-721320000.20-0.60减少自由基产生补体成分C348-721800000.75-1.65趋化作用，肥大细胞脱颗粒第第组组: : 应应激激时时增加增加2-42-4倍倍1-酸性糖蛋白24410000.6-1.2为淋巴细胞与单核细胞的膜蛋白，促进成纤维细胞生长1-抗胰蛋白酶10540001.1-2.0抑制
25、丝氨酸蛋白酶(特别是弹性蛋白酶)活性1-抗糜蛋白酶10680000.3-0.6抑制组织蛋白酶G结合珠蛋白24860000.5-2.0抑制组织蛋白酶B、H、L纤维蛋白原243400002.0-4.0促血液凝固及组织修复时纤维蛋白基质的形成第第组组: : 应应激激时时增加达增加达10001000倍倍C-反应蛋白6-101100000.068-8.0激活补体，调理作用，结合磷脂酰胆碱血清淀粉样蛋白A6-1018000010清除胆固醇?急性期反应蛋白急性期反应蛋白急性期反应蛋白急性期反应蛋白C反应蛋白（CRP）：1930年由Tillet和Francis发现。最初他们观察到一些急性病人的血清可与肺炎链球
26、菌的荚膜C-多糖发生反应，随后证实能与C-多糖反应的物质是一种蛋白质，因而将这种蛋白质命名为C-反应蛋白。作用：CRP是机体非特异性免疫机制的一部分，它结合C-多糖，在Ca2+存在时可结合细胞膜上磷酸胆碱，激活补体的经典途径，增强白细胞的吞噬作用，调节淋巴细胞或单核/巨噬系统功能，促进巨噬细胞组织因子的生成，在动脉粥样硬化斑块中也可检测到CRP。人CRP主要生物学功能：通过与配体（凋亡与坏死的细胞，或入侵的细菌、真菌、寄生虫等的磷酰胆碱）结合，激活补体和单核吞噬细胞系统，将载有配体的病理物质或病原体清除。1、识别外来物质，激活补体系统；2、增强调理作用，增强吞噬细胞吞噬作用；3、与血小板激活因
27、子（PAF）结合，降低炎症反应；4、与染色体结合，消除坏死组织里的细胞DNA。C反应蛋白（CRP）临床意义：急性时相反应的一个极灵敏的指标，血浆中CRP浓度在急性心肌梗死，创伤，感染，炎症，外科手术，肿癌浸润时迅速显著地增高，可达正常水平的2000倍，特别在炎症过程中，随访风湿病，系统性红斑狼疮，白血病等。升高：1.急性炎症或组织坏死，如严重创伤，手术，急性感染等：CRP常在几小时内急剧显著升高，且在血沉增快之前即升高，恢复期CRP亦先于血沉之前恢复正常；手术者术后7-10天CRP浓度下降，否则提示感染或并发血栓等；2.急性心肌梗死：2448h升高，3天后下降，12周后恢复正常；3.急性风湿热
28、，类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，细菌性感染，肿瘤广泛转移，活动性肺结核；4.病毒感染时CRP多不升高；5.CRP可作为风湿病的病情观察指标，以及预测心肌梗死的相对危险度。应激的机制应激的机制 stressorstressorAcutephaseAcutephaseresponseresponseNeuroendocrineNeuroendocrineresponsesresponsesFunctionalandMetabolicFunctionalandMetabolicalterationsalterationsCellular Cellular responseresponseCellu
29、lar responses to stress应激的细胞反应Changes in environmental conditions or other factorsChanges in environmental conditions or other factorsImposing changes in cellular metabolismImposing changes in cellular metabolismCellular stressCellular stressSurvival responses are triggeredSurvival responses are tri
30、ggeredChance for cellular survival is increasedChance for cellular survival is increasedHSFHSFHSFHSFHSFHSFHSPstrimerHSFHSFHSFHSFHSEHSFHSP40HSP70HSP90StressorUnfolded/misfolded proteinsMatured proteinsubiquitinproteasomePPPHeat Shock ResponsenucleusnucleusplasmaplasmaEndoplasmic Reticulum StressCellu
31、lar mechanisms to survive stressnInhibitionoftranslationnIncreaseinfoldingcapacityoftheendoplasmicreticulum(stressarisingfromproteinmisfolding)nIncreaseinproteindegradationcapacity(arisingfromproteinmisfolding)应激时机体的代谢和功能变化应激时机体的代谢和功能变化代谢变化应激原应激原垂体、肾上腺垂体、肾上腺皮质激素皮质激素分泌增加分泌增加交感神经兴奋交感神经兴奋儿茶酚胺增多儿茶酚胺增多胰岛
32、素胰岛素胰岛素胰岛素分泌减少分泌减少分泌减少分泌减少胰高血糖素胰高血糖素胰高血糖素胰高血糖素分泌增多分泌增多分泌增多分泌增多生长激素生长激素生长激素生长激素分泌增加分泌增加分泌增加分泌增加蛋白质分解增强蛋白质分解增强糖异生作用加强糖异生作用加强葡萄糖葡萄糖利用减少利用减少糖原糖原分解增加分解增加脂肪分解增加，脂肪分解增加，糖的异生糖的异生作用加强作用加强负氮平衡负氮平衡应激性高血糖应激性高血糖应激性糖尿应激性糖尿代谢率升高代谢率升高能量消耗多能量消耗多血浆游离脂肪酸血浆游离脂肪酸和酮体增加和酮体增加中枢神经系统改变中枢神经系统改变 LC-NELC-NE轴轴激活激活引起引起兴奋、紧张、焦虑兴奋、
33、紧张、焦虑、恐惧、愤怒等。、恐惧、愤怒等。 HPAHPA轴轴适度适度兴奋有助于维持良好的情绪和学习能力。兴奋有助于维持良好的情绪和学习能力。 HPAHPA轴轴过度过度兴奋或不足可引起兴奋或不足可引起CNSCNS功能障碍，出现抑郁、功能障碍，出现抑郁、厌食，甚至自杀倾向。厌食，甚至自杀倾向。（丧失意识时，多数神经内分泌改变是不可能出现。）（丧失意识时，多数神经内分泌改变是不可能出现。）系统和脏器功能变化神神经经内分泌激素内分泌激素对对免疫功能的影响免疫功能的影响内分泌因子对免疫功能的影响糖皮糖皮质质激素激素抑制抗体、细胞因子的生成及抑制抗体、细胞因子的生成及NKNK细胞活性细胞活性儿茶酚胺儿茶酚
34、胺抑制淋巴细胞增殖抑制淋巴细胞增殖-内啡内啡肽肽增强增强/ /抑制抗体生成、巨噬细胞、抑制抗体生成、巨噬细胞、T T细胞的活性细胞的活性加加压压素素增强增强T T细胞增殖细胞增殖ACTHACTH增强增强/ /抑制抗体、细胞因子的生成、抑制抗体、细胞因子的生成、NKNK、巨噬细胞的活性、巨噬细胞的活性GHGH增强抗体生成、巨噬细胞激活增强抗体生成、巨噬细胞激活雄激素雄激素抑制淋巴细胞转化抑制淋巴细胞转化雌激素雌激素增强淋巴细胞转化增强淋巴细胞转化CRHCRH增强细胞因子生成增强细胞因子生成免疫免疫细细胞胞产产生的神生的神经经- -内分泌激素内分泌激素免疫细胞生成的激素T-cellT-cellAC
35、THACTH、内啡、内啡肽肽、TSHTSH、GHGH、催乳素、催乳素、IGF-1IGF-1B-cellB-cellACTHACTH、内啡、内啡肽肽、GHGH、IGF-1.IGF-1.巨噬巨噬细细胞胞ACTHACTH、内啡、内啡肽肽、GHGH、IGF-1IGF-1、P P物物质质脾脾细细胞胞LHLH、FSHFSH、CRHCRH胸腺胸腺细细胞胞CRHCRH、LHRHLHRH、AVPAVP、催、催产产素素 血液系统改变血液系统改变 急急性性应应激激 外外周周血血象象改变改变 肾功能和生殖功能改变 水钠排出减少，尿比重升高；水钠排出减少，尿比重升高； 性功能减退，月经紊乱或闭经，哺乳期乳汁分泌性功能减
36、退，月经紊乱或闭经，哺乳期乳汁分泌 。WBC、Plt数目，血沉血液凝固性和黏度，有利：抗感染、抗损伤、抗出血有利：抗感染、抗损伤、抗出血不利：促进血栓、不利：促进血栓、DICDIC发生发生 应激与疾病应激与疾病 应激与疾病的关系应激与疾病的关系n应激性疾病：由应激直接引起的疾病。应激性疾病：由应激直接引起的疾病。n应激相关疾病：以应激作为条件或诱因，在应激应激相关疾病：以应激作为条件或诱因，在应激状态下加重或加速发生发展的疾病。状态下加重或加速发生发展的疾病。应激性溃疡应激性溃疡（Stress ulcerStress ulcer） 在在大大面面积积烧烧伤伤、严严重重创创伤伤、休休克克、败败血血
37、症症、脑脑血血管管意意外外等应激状态下所出现的胃、十二指肠黏膜的急性损伤。等应激状态下所出现的胃、十二指肠黏膜的急性损伤。n n 患者临床症状主要是出血（呕血或黑粪，出血严重时可致死亡）。患者临床症状主要是出血（呕血或黑粪，出血严重时可致死亡）。n n 应激性溃疡由于溃疡浅表，胃或十二脂肠穿孔极为罕见。应激性溃疡由于溃疡浅表，胃或十二脂肠穿孔极为罕见。n n 应激原解除后，溃疡愈合，不留疤痕。应激原解除后，溃疡愈合，不留疤痕。ThispatientwithnoHelicobacterinfectiongotthisulcerduringaperiodofseveresomaticstressd
38、uetoaheartdisease.交感交感- -肾上腺髓质肾上腺髓质(+)(+)胃和十二指肠黏膜小血管收缩胃和十二指肠黏膜小血管收缩粘膜缺血粘膜缺血糖皮质激素分泌增多糖皮质激素分泌增多合成与再生能力合成与再生能力 全身性酸中毒全身性酸中毒胆汁酸、溶血卵磷脂胆汁酸、溶血卵磷脂和胰酶返流和胰酶返流缺血再灌注损伤缺血再灌注损伤其他因素其他因素应激性溃疡的发生机制应激性溃疡的发生机制应激性溃疡应激性溃疡应激性溃疡应激性溃疡应激相关疾病原发性高血压：n Stress and Heart/Cardiovascular Diseasen Stress and Diabetesn Stress and Cancern Stress and Memoryn Stress and Aging J 排除应激原排除应激原J 糖皮质激素的应用糖皮质激素的应用J 补充营养补充营养J 综合治疗综合治疗应激的处理原则
