常见消化道肿瘤化疗

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1、消化道肿瘤化疗消化道肿瘤化疗概概 况况 消化道肿瘤占全部肿瘤的发病率和死亡率的消化道肿瘤占全部肿瘤的发病率和死亡率的50%50%以上以上 除手术以外除手术以外, ,化疗仍是消化道肿瘤治疗的重要手段化疗仍是消化道肿瘤治疗的重要手段之一之一 化疗仅起中等作用化疗仅起中等作用( (结直肠癌结直肠癌, ,胃癌胃癌) )或起很小作用或起很小作用(肝癌肝癌, ,胰腺癌胰腺癌) )消化道肿瘤化疗消化道肿瘤化疗 恶性肿瘤化疗的细胞动力学恶性肿瘤化疗的细胞动力学 抗肿瘤药物分类抗肿瘤药物分类 消化道肿瘤的化疗方式消化道肿瘤的化疗方式 化疗的实施化疗的实施 实体瘤的疗效标准实体瘤的疗效标准 化疗毒性作用及处理化疗

2、毒性作用及处理 化疗的禁忌症化疗的禁忌症 化疗方案简介化疗方案简介恶性肿瘤细胞增殖动力学恶性肿瘤细胞增殖动力学S SG2G2G1G1MMG0G0死亡死亡暂不分裂的细胞暂不分裂的细胞( (肿瘤复发根源肿瘤复发根源) )增殖周期中细胞增殖周期中细胞( (使肿瘤增大使肿瘤增大) )无增殖能力细胞无增殖能力细胞hsdshsds230h230h2h2h12h12h抗肿瘤药物的分类抗肿瘤药物的分类 传统分类法传统分类法 从细胞动力学角度分类从细胞动力学角度分类 传统分类法传统分类法传统分类法传统分类法 烷化剂烷化剂: : 具有活泼的基团具有活泼的基团具有活泼的基团, , ,可取代各种亲核基团可取代各种亲核

3、基团可取代各种亲核基团, , ,发生烷发生烷发生烷化作用化作用化作用, , ,从而杀伤细胞从而杀伤细胞从而杀伤细胞. . . 氮芥类及其衍生物氮芥类及其衍生物氮芥类及其衍生物 - - - 环磷酰胺、氮芥、消瘤芥环磷酰胺、氮芥、消瘤芥环磷酰胺、氮芥、消瘤芥 亚硝脲类亚硝脲类亚硝脲类 - - - 卡氮芥、环己亚硝脲、甲环亚硝脲卡氮芥、环己亚硝脲、甲环亚硝脲卡氮芥、环己亚硝脲、甲环亚硝脲 乙烯亚胺类乙烯亚胺类乙烯亚胺类 -塞替派及三亚胺嗪塞替派及三亚胺嗪塞替派及三亚胺嗪 甲烷磺酸酯类甲烷磺酸酯类甲烷磺酸酯类 -马利兰马利兰 甲基化剂甲基化剂 - - 丙卡巴肼、达卡巴嗪丙卡巴肼、达卡巴嗪 酰化剂酰化剂

4、 -乙亚胺、丙亚胺乙亚胺、丙亚胺 抗代谢药物抗代谢药物: : 为细胞生理代谢的结构类似物，干扰细胞正为细胞生理代谢的结构类似物，干扰细胞正常代谢过程，抑制细胞增殖常代谢过程，抑制细胞增殖. . 叶酸拮抗剂叶酸拮抗剂叶酸拮抗剂 - - - 甲氨碟呤甲氨碟呤甲氨碟呤 嘧啶拮抗剂嘧啶拮抗剂嘧啶拮抗剂 - 5- 5- 5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、5-5-5-氟尿嘧啶脱氧核苷氟尿嘧啶脱氧核苷氟尿嘧啶脱氧核苷 嘌呤拮抗剂类嘌呤拮抗剂类嘌呤拮抗剂类 - - - 巯基嘌呤、磺硫嘌呤钠、巯基嘌呤、磺硫嘌呤钠、巯基嘌呤、磺硫嘌呤钠、6-6-6-硫鸟嘌呤硫鸟嘌呤硫鸟嘌呤 传统分类

5、法传统分类法传统分类法传统分类法 抗生素类抗生素类: : 放线菌素类放线菌素类 - - 放线菌素放线菌素D D、C C 光神霉素类光神霉素类 - - 普卡霉素、色霉素普卡霉素、色霉素A3A3 蒽环类抗生素蒽环类抗生素 - - 阿霉素、柔红霉素、吡柔比星阿霉素、柔红霉素、吡柔比星 丝裂霉素类丝裂霉素类 - - 丝裂霉素丝裂霉素 博莱霉素类博莱霉素类 - - 博莱霉素、平阳霉素博莱霉素、平阳霉素 其它其它 - - 链脲菌素，链黑霉素链脲菌素，链黑霉素传统分类法传统分类法 植物类：植物类：可抑制可抑制RNARNA合成，与细胞微管蛋白结合，阻止合成，与细胞微管蛋白结合，阻止微小管的蛋白装配，干扰增殖细

6、胞的纺锤体的生成，从而微小管的蛋白装配，干扰增殖细胞的纺锤体的生成，从而抑制有丝分裂，导致细胞死亡抑制有丝分裂，导致细胞死亡. . 长春碱类长春碱类 - - 长春花碱、长春新碱、长春花碱酰胺长春花碱、长春新碱、长春花碱酰胺 三尖杉脂碱类三尖杉脂碱类 - - 三尖杉碱、高三尖杉脂碱三尖杉碱、高三尖杉脂碱 喜树碱类喜树碱类 - - 喜树碱、羟基喜树碱、依立替康、拓扑替康喜树碱、羟基喜树碱、依立替康、拓扑替康 紫杉醇类紫杉醇类 - - 紫杉醇及多烯紫杉醇紫杉醇及多烯紫杉醇 鬼臼毒素类鬼臼毒素类 - - 鬼臼噻吩甙及鬼臼乙叉甙鬼臼噻吩甙及鬼臼乙叉甙 苦木内脂类苦木内脂类 - - 雅胆子素雅胆子素 多糖

7、类多糖类 - - 芸芝多糖、香菇多糖芸芝多糖、香菇多糖 其它其它 - - 美登素、榄香烯乳、康莱特美登素、榄香烯乳、康莱特 传统分类法传统分类法 激素类：激素类： 雌激素雌激素 - - 已烯雌酚、炔雌醇已烯雌酚、炔雌醇 孕激素孕激素 - - 甲羟孕酮、甲地孕酮甲羟孕酮、甲地孕酮 抗雌激素抗雌激素 - - 他莫昔酚、羟三苯氧胺他莫昔酚、羟三苯氧胺 肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 其它其它: : 铂类化合物铂类化合物 - - 顺铂、卡铂及草酸铂顺铂、卡铂及草酸铂 去甲斑螯素去甲斑螯素 从细胞动力学角度分类从细胞动力学角度分类 细胞周期非特异性药物细胞周期非特异性药物 (CCNSA)(CCNSA) 细

8、胞周期特异性药物细胞周期特异性药物 (CCSA)(CCSA)细胞周期非特异性药物细胞周期非特异性药物 能杀死各时相的细胞能杀死各时相的细胞, ,包括包括G G00期期 烷化剂、抗癌抗生素和激素类烷化剂、抗癌抗生素和激素类 也可能对细胞周期中的某一时相有更为突出的影响也可能对细胞周期中的某一时相有更为突出的影响 作用特点是呈剂量依赖性作用特点是呈剂量依赖性 大剂量间隙给药大剂量间隙给药 细胞周期特异性药物细胞周期特异性药物 杀伤处于增殖期的细胞，杀伤处于增殖期的细胞，G G00期细胞对其不敏感期细胞对其不敏感 在增殖期细胞中，在增殖期细胞中，S S期和期和MM期细胞对其更为敏感期细胞对其更为敏感

9、 包括抗代谢药（包括抗代谢药（S S期）和植物碱类药（期）和植物碱类药（MM期）期） 作用特点是呈给药时机依赖性作用特点是呈给药时机依赖性 小剂量持续给药小剂量持续给药 化疗药物对肿瘤细胞的杀伤都服从一级化疗药物对肿瘤细胞的杀伤都服从一级动力学的原理动力学的原理, ,即只能按一定比例而不能即只能按一定比例而不能全部杀死肿瘤细胞全部杀死肿瘤细胞消化道肿瘤化疗方式消化道肿瘤化疗方式消化道肿瘤化疗方式消化道肿瘤化疗方式 全身化疗全身化疗 晚期或播散性癌症的全身化疗包括治疗性和姑息晚期或播散性癌症的全身化疗包括治疗性和姑息性化疗性化疗辅助化疗辅助化疗:指在采取有效的局部治疗指在采取有效的局部治疗( (

10、手术或放手术或放疗疗) )后后, ,主要针对可能的微小转移，防止复发转移所主要针对可能的微小转移，防止复发转移所进行的化疗进行的化疗; ;通常在手术后通常在手术后4 4周开始周开始 新辅助化疗：指局限性肿瘤可使用局部治疗手段新辅助化疗：指局限性肿瘤可使用局部治疗手段者，在术前或放疗前先期使用化疗者，在术前或放疗前先期使用化疗 消化道肿瘤化疗方式消化道肿瘤化疗方式 局部化疗局部化疗 腔内化疗腔内化疗动脉内安置植入式皮下给药装置动脉内安置植入式皮下给药装置/ /导管介入的区导管介入的区域性灌注化疗域性灌注化疗经肝门静脉植管化疗经肝门静脉植管化疗肝动脉化疗肝动脉化疗(TAI)(TAI)及肝动脉栓塞及

11、肝动脉栓塞(TAE)(TAE)瘤体内注射化疗瘤体内注射化疗化疗的实施化疗的实施 单剂化疗单剂化疗 小剂量持续给药小剂量持续给药: : 细胞周期特异性药物作用特点呈给药时机依赖性细胞周期特异性药物作用特点呈给药时机依赖性; ;杀伤肿瘤细杀伤肿瘤细胞的效果也与剂量呈正比胞的效果也与剂量呈正比, ,但达到一定剂量往往不再提高疗效但达到一定剂量往往不再提高疗效. .此种治疗方式的疗效较低此种治疗方式的疗效较低, ,很少见到完全缓解很少见到完全缓解, ,易产生耐药性易产生耐药性, ,已已被联合化疗所替代被联合化疗所替代. . 周期性及间隙性大剂量给药周期性及间隙性大剂量给药周期性及间隙性大剂量给药: :

12、 : 细胞周期非特异性药物的作用特点呈剂量依赖性细胞周期非特异性药物的作用特点呈剂量依赖性细胞周期非特异性药物的作用特点呈剂量依赖性, , ,即疗效与即疗效与即疗效与剂量呈正比剂量呈正比剂量呈正比. . . 优点优点优点: : : 药物强有力地杀伤肿瘤细胞的同时药物强有力地杀伤肿瘤细胞的同时药物强有力地杀伤肿瘤细胞的同时, , ,使宿主在两个治使宿主在两个治使宿主在两个治疗间隙中得到恢复疗间隙中得到恢复疗间隙中得到恢复. . .从而提高疗效从而提高疗效从而提高疗效, , ,减少毒性减少毒性减少毒性. . . 注意点注意点: : 有效有效剂量与毒性剂量差的范围很小剂量与毒性剂量差的范围很小剂量与

13、毒性剂量差的范围很小化疗的实施化疗的实施 联合化疗联合化疗 是指两种或两种以上的不同种类的抗癌药物的联合是指两种或两种以上的不同种类的抗癌药物的联合应用应用, ,旨在取得多种药物杀伤细胞的协同作用旨在取得多种药物杀伤细胞的协同作用, ,减少或延缓减少或延缓耐药性的出现耐药性的出现, ,分散毒性出现的时间及靶器官分散毒性出现的时间及靶器官, ,而使毒性不而使毒性不增加或减低增加或减低. .联合化疗联合化疗-原理原理 药物作用的相加或互补药物作用的相加或互补同时应用多种药物抑制某一酶系中前后互应的多种酶同时应用多种药物抑制某一酶系中前后互应的多种酶, ,而而阻断生物合成的多种不同的部位阻断生物合成

14、的多种不同的部位, ,称序贯阻断称序贯阻断用多种药物同时阻断两种或多种酶系对同一代谢的生物用多种药物同时阻断两种或多种酶系对同一代谢的生物合成合成, ,称同时阻断称同时阻断. .多种药物中某种药物阻断合成大分子酶的活性多种药物中某种药物阻断合成大分子酶的活性, ,而另外的而另外的药物破坏大分子的结构药物破坏大分子的结构, ,称互补抑制称互补抑制. .如如: :阿糖胞苷阿糖胞苷-大分子酶的活性大分子酶的活性烷化剂烷化剂 -大分子的结构大分子的结构第一种药物进入机体后第一种药物进入机体后, ,可使细胞摄入第二种药物的量增可使细胞摄入第二种药物的量增加加. .如如长春新碱长春新碱可使可使甲氨碟呤甲氨

15、碟呤进入细胞的量增加进入细胞的量增加联合化疗联合化疗-原理原理 减低毒性作用减低毒性作用 是提高化疗疗效重要的关键问题之一是提高化疗疗效重要的关键问题之一. . 途径途径: : 几种药物毒性作用的靶器官不同几种药物毒性作用的靶器官不同. . 即使几种药物的毒性作用于同一靶器官即使几种药物的毒性作用于同一靶器官, ,但毒性作用的时但毒性作用的时间不同间不同, ,而不增加靶器官的毒性作用的强度而不增加靶器官的毒性作用的强度. . 毒性作用的相互消除或减弱毒性作用的相互消除或减弱. .四氢叶酸可使大剂量甲氨蝶蛉的毒性消除四氢叶酸可使大剂量甲氨蝶蛉的毒性消除巯基化合物可降低烷化物的毒性巯基化合物可降低

16、烷化物的毒性 联合化疗联合化疗-原理原理 细胞动力学与联合用药细胞动力学与联合用药肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性与其所处的细胞周期的时项肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性与其所处的细胞周期的时项密切相关密切相关. .细胞周期特异性药物的时相特异性各异细胞周期特异性药物的时相特异性各异; ;细胞周期性非特细胞周期性非特异性药物在杀伤所有时相的瘤细胞的同时异性药物在杀伤所有时相的瘤细胞的同时, ,其中一些药物又其中一些药物又对某一时相的细胞具有更强的敏感性对某一时相的细胞具有更强的敏感性. .联合用药联合用药 -具杀伤作用的细胞周期的时相和强度具杀伤作用的细胞周期的时相和强度 联合化疗联合化疗联合化疗联合化疗

17、-原理原理原理原理 肿瘤细胞的异质性与联合用药肿瘤细胞的异质性与联合用药异质性异质性: :即一个原发灶的肿块由不同细胞亚群组成即一个原发灶的肿块由不同细胞亚群组成, ,各个不各个不同细胞亚群的药物敏感性不同同细胞亚群的药物敏感性不同.-“.-“天然抗药性天然抗药性” ”单一药物治疗往往只能杀灭其中敏感的瘤细胞亚群单一药物治疗往往只能杀灭其中敏感的瘤细胞亚群, ,联合联合化疗可增加敏感的细胞亚群数化疗可增加敏感的细胞亚群数. . 联合化疗联合化疗-原则原则 选用的药物选用的药物, ,一般须在单一用药时有效一般须在单一用药时有效. .只在已知有增效作用的只在已知有增效作用的情况下情况下, ,方可选

18、用单用时无效或低效的药物方可选用单用时无效或低效的药物 各种药物之间的作用机制及作用于细胞周期的时相各异各种药物之间的作用机制及作用于细胞周期的时相各异 各种药物之间有可能互相增效各种药物之间有可能互相增效 毒性的靶器官不同毒性的靶器官不同, ,或虽作用于同一靶器官或虽作用于同一靶器官, ,但作用的时间不同但作用的时间不同 各种药物之间无交叉抗药性各种药物之间无交叉抗药性 联合化疗联合化疗-序贯给药序贯给药 二种或多种不同药物有时并不是同时给药二种或多种不同药物有时并不是同时给药, ,而是间隔一定的而是间隔一定的时间时间, , 序贯或交替投给序贯或交替投给. . 先以细胞周期非特异性药物大量杀

19、灭特异时相的瘤细胞先以细胞周期非特异性药物大量杀灭特异时相的瘤细胞, ,显显著减少瘤细胞的总数著减少瘤细胞的总数, ,使增殖比率增大使增殖比率增大, ,此时再投给细胞周期特此时再投给细胞周期特异性药物异性药物. . 序贯给药可明显提高疗效序贯给药可明显提高疗效 疗效评定疗效评定 肿瘤客观有效率肿瘤客观有效率:WHOWHO vsvs RECISTRECIST 生活质量生活质量(Qualityoflife,(Qualityoflife,QOLQOL) )评估评估:PS:PS评级评级,QOL,QOL综合评级及综合评级及治疗相关症状的缓解治疗相关症状的缓解 有效缓解期有效缓解期(Progression

20、freesurvival,(Progressionfreesurvival,PFSPFS):):判定有效者判定有效者(PR(PR或或CR)CR)之日至病灶进展的时间之日至病灶进展的时间 疾病进展时间疾病进展时间(Timetoprogression,(Timetoprogression,TTPTTP):):从患者开始治疗日从患者开始治疗日至病灶出现进展的时间至病灶出现进展的时间 生存期生存期(Overallsurvival,(Overallsurvival,OSOS):):从患者入组治疗日至死亡或失访从患者入组治疗日至死亡或失访时间时间 实体瘤的疗效标准实体瘤的疗效标准:WHO:WHOvsvsR

21、ECISTRECIST疗效疗效WHORECISTWHORECISTCRCR肿瘤完全消失肿瘤完全消失,4,4周以上周以上同左同左PRPR面积总和缩小面积总和缩小50%50%以上以上,4,4周以上周以上长径和缩小长径和缩小30%30%以上以上,4,4周以上周以上SDSD缩小缩小PRPR以下以下,增大增大PDPD以下以下同左同左PDPD面积总和增大面积总和增大25%25%以上以上,新发病灶新发病灶长径和增大长径和增大20%20%以上以上,新发病灶新发病灶 CR,PR,SDCR,PR,SD均不得出现新发病灶均不得出现新发病灶 以以CR+PRCR+PR判为有效判为有效 RECIST:RECIST:RRe

22、sponseesponseEEvaluationvaluationCCriteriainriteriainSSolidolidTTumors(NCI,2000)umors(NCI,2000)患者体力状况患者体力状况(Performancestatus,PS)(Performancestatus,PS)评分标准评分标准KarnofskyKarnofsky(KPS)(KPS)ZubrodZubrod-ECOG-WHO(ZPS)-ECOG-WHO(ZPS)100100正常正常,无症状及体症无症状及体症00正常活动正常活动1011019090能进行正常活动能进行正常活动,有轻微症状及体症有轻微症状及体

23、症11有症状有症状,但几乎完全可自由活动但几乎完全可自由活动1021028080勉强可进行正常活动勉强可进行正常活动,有一些症状或体症有一些症状或体症1031037070生活可自理生活可自理,但不能维持正常生活或工作但不能维持正常生活或工作22有时卧床有时卧床,但白天卧床时间不超但白天卧床时间不超过过1041046060有时需人扶助有时需人扶助,但大多数时间可自理但大多数时间可自理50%50%1051055050常需人照料或药物治疗常需人照料或药物治疗33需要卧床需要卧床,卧床时间白天超过卧床时间白天超过50%50%1061064040生活不能自理生活不能自理,需特别照顾与治疗需特别照顾与治疗

24、1071073030生活严重不能自理生活严重不能自理44卧床不起卧床不起1081082020病重病重,需住院积极支持治疗需住院积极支持治疗1091091010病重病重,临近死亡临近死亡11011000死亡死亡55死亡死亡化疗毒性作用及处理化疗毒性作用及处理抗癌药物的不良反应分类抗癌药物的不良反应分类即刻反应即刻反应早期反应早期反应中期反应中期反应后期反应后期反应过敏性休克过敏性休克恶心恶心, ,呕吐呕吐骨髓抑制骨髓抑制皮肤色素沉着皮肤色素沉着心律不齐心律不齐发热发热口炎口炎重要脏器损伤重要脏器损伤注射部位疼痛注射部位疼痛过敏反应过敏反应腹泻腹泻重要系统损伤重要系统损伤流感样综合症流感样综合症脱

25、发脱发生殖系统毒性生殖系统毒性膀胱炎膀胱炎周围神经炎周围神经炎内分泌改变内分泌改变致畸胎作用致畸胎作用反射消失反射消失肠麻痹肠麻痹免疫抑制免疫抑制 急性急性急性急性, ,亚急性亚急性亚急性亚急性, ,慢性毒性慢性毒性慢性毒性慢性毒性 急性毒性急性毒性:用药后用药后1212周内的毒副作用周内的毒副作用 亚急性毒性亚急性毒性:2:2周周33月的毒副作用月的毒副作用 慢性毒性慢性毒性:3:3月的毒副作用月的毒副作用 新药研究时须行本项分类的实验新药研究时须行本项分类的实验 WHO: 3WHO: 33月月毒性反应分级毒性反应分级-KarnofskyKarnofsky分级分级内容内容 (+)(+)轻度反

26、应轻度反应, ,不需要治疗不需要治疗(+)(+)中度反应中度反应, ,需要治疗需要治疗(+)(+)严重反应严重反应, ,威胁生命威胁生命, ,但可恢复但可恢复(+)(+)严重反应严重反应, ,直接致死或促进死亡直接致死或促进死亡WHOWHO分级分级:0IV:0IV级级消化道毒性消化道毒性 恶心恶心, ,呕吐呕吐:是化疗最常见的不良反应之一是化疗最常见的不良反应之一, ,呕吐是患者最恐惧的毒性呕吐是患者最恐惧的毒性, ,其次其次是恶心是恶心. .分类分类 急性呕吐急性呕吐:应用抗癌药物后应用抗癌药物后2424小时发生的呕吐小时发生的呕吐, ,多在细胞毒药多在细胞毒药物用后物用后1212小时内出现

27、小时内出现 -最常见最常见 迟发性呕吐迟发性呕吐:24:24小时发生小时发生, ,有时可持续数日有时可持续数日 预期性呕吐预期性呕吐: :应用抗癌药之前发生的呕吐应用抗癌药之前发生的呕吐 全身用药全身用药 局部用药局部用药; ;动脉动脉 静脉静脉 肌注肌注 腹腔腹腔 胸腔胸腔 外用外用 消化道毒性消化道毒性 治疗策略治疗策略传统抗呕吐药传统抗呕吐药( (非非5-5-羟色胺受体拮抗剂羟色胺受体拮抗剂):):胃复安胃复安, ,多潘立酮多潘立酮, ,激素激素, ,镇静药镇静药5-5-羟色胺受体拮抗剂羟色胺受体拮抗剂:恩胆西酮恩胆西酮(8mg),(8mg),格拉司琼格拉司琼(3mg)(3mg)用法用法

28、: :化疗前化疗前1020min1020min迟发性呕吐迟发性呕吐: 5-5-羟色胺受体拮抗剂羟色胺受体拮抗剂( (有效率有效率20%)+55次或血性腹泻时次或血性腹泻时 -停止化疗停止化疗应用止泻剂应用止泻剂:易梦停等易梦停等抗感染抗感染补足营养补足营养, ,维持水维持水, ,电解质平衡电解质平衡造血系统毒性造血系统毒性-WBC-WBC下降下降常用抗癌药所致常用抗癌药所致WBCWBC减少及恢复状况减少及恢复状况药物药物WBCWBC达最低值时间达最低值时间( (天天)恢复至正常时间恢复至正常时间( (天天) )5-FU7147105-FU714710泰素帝泰素帝714710714710紫杉醇紫

29、杉醇10147101014710DDP1014DDP101410141014CBP1014CBP101410141014VP-161014VP-16101410141014CPT-111014710CPT-111014710ADM1014710ADM1014710MMC2128714MMC2128714 造血系统毒性造血系统毒性-WBC-WBC下降下降 治疗策略治疗策略 G-CSFG-CSF( (粒细胞集落刺激因子粒细胞集落刺激因子) )和和GM-CSFGM-CSF( (粒细胞粒细胞- -巨噬细巨噬细胞集落刺激因子胞集落刺激因子) )的应用的应用G-CSF/GM-CSFG-CSF/GM-CSF

30、的靶细胞及其主要作用的靶细胞及其主要作用 前驱细胞的作用前驱细胞的作用G-CSFG-CSF可缩短多能干细胞的休止期可缩短多能干细胞的休止期(G0(G0期期), ),诱导其进入细胞周期诱导其进入细胞周期, ,促进造血干细促进造血干细胞向中性粒细胞分化胞向中性粒细胞分化, ,增殖增殖, ,成熟的所有过程成熟的所有过程. .GM-CSFGM-CSF是以较未成熟的前驱细胞是以较未成熟的前驱细胞为靶细胞的造血因子为靶细胞的造血因子, ,较之较之G-CSFG-CSF更具广泛的生物学作用更具广泛的生物学作用, ,但对中性粒细胞系的但对中性粒细胞系的作用作用, ,仍以仍以G-CSFG-CSF特异而且迅速特异而

31、且迅速. . 成熟中性粒细胞的作用成熟中性粒细胞的作用G-CSFG-CSF作用于成熟中性粒细胞作用于成熟中性粒细胞, ,可延长其寿命可延长其寿命, ,促进其活性酶产生能力促进其活性酶产生能力GM-CSFGM-CSF作用与作用与G-CSFG-CSF相仿相仿 动员作用动员作用G-CSFG-CSF可动员成熟中性粒细胞从骨髓及血管内缘细胞边缘池进入外周血液循可动员成熟中性粒细胞从骨髓及血管内缘细胞边缘池进入外周血液循环环. .GM-CSFGM-CSF也可增加中性粒细胞数也可增加中性粒细胞数, ,但与但与G-CSFG-CSF相比相比, ,其动员作用不显著其动员作用不显著G-CSF/GM-CSFG-CSF

32、/GM-CSF的用法的用法 一般而言一般而言, ,在化疗结束后在化疗结束后24722472小时开始给予小时开始给予, ,持续到中性粒细胞持续到中性粒细胞超过超过10x1010x1099/L./L. 剂量剂量:510:510g/kg/d.g/kg/d.G-CSF:G-CSF:吉粒芬吉粒芬, ,惠尔血惠尔血7575g/g/支支GM-CSF:GM-CSF:吉赛欣吉赛欣, ,特尔粒特尔粒75g/75g/支支,150g/,150g/支支 停药后至少停药后至少4848小时小时才可进行下一疗程的化疗才可进行下一疗程的化疗 不宜与化疗及放疗同时进行不宜与化疗及放疗同时进行 主要副作用是骨痛主要副作用是骨痛,

33、,其它如发热其它如发热, ,头痛头痛, ,肌肉酸痛肌肉酸痛, ,多能耐受多能耐受 造血系统毒性造血系统毒性 贫血贫血:输血及促红细胞生成素输血及促红细胞生成素(EPO)(EPO) BPCBPC下降下降: :导致导致WBCWBC下降的药大多同时引起下降的药大多同时引起BPCBPC下降下降, ,一般下降程度较一般下降程度较WBCWBC下降轻下降轻( (健择除外健择除外), ),很少成为剂量限制性毒性很少成为剂量限制性毒性. .BPCBPC减少为剂量限制性毒性的药物减少为剂量限制性毒性的药物:卡铂卡铂, ,健择等健择等. .MMCMMC反复应用时常可导致慢性反复应用时常可导致慢性BPCBPC减少症减

34、少症. .预防策略预防策略:输注输注BPCBPC及应用造血生长因子及应用造血生长因子 心脏毒性心脏毒性 具心脏毒性的抗癌药物很多，尤以蒽环类抗癌抗生素为常见具心脏毒性的抗癌药物很多，尤以蒽环类抗癌抗生素为常见 最大累积剂量最大累积剂量: :阿霉素阿霉素550mg/m550mg/m22表阿霉素表阿霉素1000mg/m1000mg/m22非蒽环类抗癌的心脏毒性发生率低非蒽环类抗癌的心脏毒性发生率低, ,后果轻后果轻包括包括:CTX,MMC,:CTX,MMC,氟尿嘧啶氟尿嘧啶, ,紫杉醇紫杉醇 肝脏毒性肝脏毒性 肝脏损害的形式肝脏损害的形式:肝细胞损伤坏死肝细胞损伤坏死 -抗代谢药物为常见抗代谢药物

35、为常见(MTX,(MTX,巯基嘌呤巯基嘌呤) )肝纤维化病肝纤维化病 -长期接受化疗者多见长期接受化疗者多见( (小剂量小剂量MTX)MTX)静脉闭塞静脉闭塞 -AraAra-C,CBP,6-MP,AZP-C,CBP,6-MP,AZP 相关药物相关药物:MTX,6-MP,AZP,5-FU,MTX,6-MP,AZP,5-FU,亚硝脲类亚硝脲类, ,阿霉素阿霉素,MMC,MMC,紫杉醇紫杉醇, ,泰素泰素帝帝,DDP,CBP,DDP,CBP 肾脏毒性肾脏毒性 相关药物相关药物: :DDP,MTX,MMC,CTX,DDP,MTX,MMC,CTX,亚硝脲类及亚硝脲类及VCRVCR DDPDDP肾毒性的

36、预防对策肾毒性的预防对策HDDDP:HDDDP:50mg50mg应水化应水化. .DDPDDP应用前后应用前后6 6小时小时, ,尿量尿量150200ml/h150200ml/h 神经系统毒性神经系统毒性 常见药物常见药物: :异环磷酰胺异环磷酰胺, ,卡铂卡铂,DDP,DDP,草酸铂草酸铂,MTX,MTX,紫杉醇紫杉醇, ,泰素帝泰素帝, ,阿糖阿糖胞苷胞苷,VCR,VCR,氟尿嘧啶等氟尿嘧啶等. . 草酸铂主要引起外周感觉神经病变草酸铂主要引起外周感觉神经病变 -肢端感觉减退肢端感觉减退/ /感觉异感觉异常常, ,伴或不伴有痉挛伴或不伴有痉挛, ,常为寒冷所触发常为寒冷所触发, ,发生率达

37、发生率达85%95%.85%95%.停药停药后缓解后缓解. .化疗的禁忌症化疗的禁忌症 全身营养状态差，有恶液质或生存时间估计少于全身营养状态差，有恶液质或生存时间估计少于2 2个月的患个月的患者者 外周血白细胞低于外周血白细胞低于4000/mm34000/mm3，血小板低于，血小板低于1010万万/mm3/mm3，或既，或既望的多疗程化疗或放射治疗使白细胞或血小板数低下者望的多疗程化疗或放射治疗使白细胞或血小板数低下者 有骨髓转移或既望曾广泛对骨髓照射而进行的放射治疗者有骨髓转移或既望曾广泛对骨髓照射而进行的放射治疗者 严重肝肾功能障碍者严重肝肾功能障碍者胃癌化疗方案胃癌化疗方案 AGCAG

38、C全身化疗方案构成全身化疗方案构成 -Fu为化疗主体老药新用（LV/5F-u,5-FuCIV),衍化新药(CAPE,S-1)-FuPts(铂类)是AGC联合化疗的基础 含蒽环类三联方案-Fu-Fu治疗四十年演进治疗四十年演进-Fu主导AGC治疗四十年年代5Fu应用5FuI.V.Drip5Fub.LV/5FuCIVFP+EPI,Taxanes,CPTsRR%15%30%40%50%衍化新药FT-207UFT,5-DFURS-1,CAPE口服新药联合化疗FP:5-FU+CDDP,b(bolus),CIV(continuousintravenousinfusion)5-Fu5-Fu类是类是AGCAG

39、C化疗主药化疗主药统计自统计自 ASCO 20002002ESMO2001IGCC2001含含5-Fu5-Fu类类占占76%76%LV/5-FuI.V.LV/5-FuI.V.或或CIVCIV占占81%81%I.V.I.V.占占1 1%5-Fu5-Fu应用新进展之一应用新进展之一-LV-LV生化调节增效生化调节增效外源输入LV使5-Fu抑制TS增强LV(CF,FA)5,10-CHFH5-FuFdUMP24TS(胸苷合成酶)dUMPdTMPDNACell+5-Fu5-Fu应用新进展之一应用新进展之一-LV-LV生化调节增效生化调节增效LV/5-Fu合理给药方法LVI.V.2h达峰值，维持2h5-F

40、uI.V.后510min即达峰值，至60120min下降合理用法:LV先入,5-Fu后入LV:I.V.2h,5-Fu:bolus(b.)标准方法(MayoClinic)LV20mg/m2b.5-Fu425mg/m2b.LV200mg/m2I.V.2h,5-Fu370mg/m2b.5-FU5-FU治疗新进展之二治疗新进展之二-CIV-CIVCIV增强5-FU细胞毒性作用5-FU属于CCSA类药，只作用于细胞周期S期，半衰期仅1020min,I.V.或滴注细胞毒作用差，5-FUCIV持续24h输注，使肿瘤细胞与5-FU接触时间延长，抑制TS作用也大，阻止DNA合成加强,5-FU日剂量提高23倍（6

41、001000mg/m2CIV24h;-FuI.V.370425mg/(m2.d),而每小时最大血浓度CIVI.V.,不良反应CIV轻5-FUCIV常用剂量：6001500mg/m2CIV24hx2d,q2w300800mg/m2CIV24hx5d,q3wRR%:47%67%-Fu-Fu治疗新进展之二治疗新进展之二-CIV-CIV2170例5-FuCIVvsbolus不良反应（WHOIII-IV)不良反应分类CIV vs bolus(%) CIV+LV vs bolus +LV(%) 血液学3%26%2%13%非血液学11%11%26%27%手-足综合症 33%11%8%1%CIVvsbolus

42、:血液学CIV少，非血液学相同，H-SFCIV多，CIVLV不良反应未加重-Fu-Fu治疗新进展之三治疗新进展之三-口服氟化嘧啶新药口服氟化嘧啶新药口服化疗药的优点:方便患者,可免除I.V.或CIV深静脉置管,携带输注泵带来的不便安全性好,出现不良反应可随时调整剂量或停药不需住院可在家治疗,减少患者间互相干扰与影响卡培他滨卡培他滨( (CapecitabineCapecitabine,CAPE,CAPE,XelodaXeloda, ,希罗达希罗达) )CAPE的抗肿瘤作用机制CAPE PO 5-DFCR 5-DFUR 5-FU羟酸酯酶小肠胞苷脱氨酶肝,瘤胸苷磷酸化酶胃肠道肿瘤/正常组织6:1其

43、疗效高于5-Fu及UFT约518倍对5-Fu已耐药者CAPE仍可有效瘤5-DFCR:脱氧氟胞苷5-DFUR:脱氧氟尿苷胸苷磷酸化酶卡培他滨卡培他滨( (CapecitabineCapecitabine,CAPE,CAPE,XelodaXeloda, ,希罗达希罗达) )CAPE的标准用法推荐间隙给药:CAPEPO2500mg/m2.d,分两次,连服2周,至少用两个周期(6周)CAPE+LVPO未见增效,不良反应多CAPECAPEvsvs5-FU/LVIIIIV5-FU/LVIIIIV度不良反应度不良反应不良反应 CAPE(n=596) 5-FU/LV(n=593) III度(%)IV度(%)合

44、计(%) III度(%)IV度(%)合计(%) 腹泻11.61.513.310.31.912.2H-FS17.1-17.11.0-1.0中性粒细胞减少0.61.72.39.313.522.8胆红素升高18.34.522.83.42.55.9贫血1.80.22.01.40.31.7合计38.13.041.134.015.139.2 S-1(TS-1)S-1(TS-1)S-1的发展历史 5-FU FT UFT S-1 FT207 FT:Uracil=1:4 FT:CDHP:Oxo 1 : 0.4 : 1 (1957) (1967) (1979) (1996) CDHP: gimeracial Ox

45、o: oteracil乳清酸甲 S-1(TS-1)S-1(TS-1)S-1的作用机制 FT5-FUF-丙氨酸丙氨酸氟尿嘧啶脱氧核苷酸氟尿嘧啶脱氧核苷酸CDHP二氢二氢嘧啶脱氢酸嘧啶脱氢酸肝内肝内乳清酸甲乳清酸甲胃肠毒性胃肠毒性P-450(肝内)尿尿S-1(TS-1)S-1(TS-1) S-1的用法的用法 相当于分子量比:FT1:CDHP0.4:Oxo1,口服剂量以FT-207每胶囊含量计，CDHP及Oxo量不计在内.推荐用量:体表面积1.25m2:40mg/次1.50m260mg/次最大量:60mg/次常用80150mg/d,bidx28d,休14d S-1的不良反应的不良反应 S-1与UFT

46、共同点是抗癌药均含FT-207,分别用uracil和CDHP抑制5-FU分解代谢,不同点是S-1含有胃肠黏膜保护剂Oxo,所以S-1不良反应轻 5-Fu+Pts(5-Fu+Pts(铂类铂类) )联合化疗联合化疗 CDDPCDDP在在AGCAGC治疗中的地位与作用治疗中的地位与作用 基础理论基础理论 Pts类主要有: CDDP, CBP及第三代铂类新药OXA, 其共同点是均含有Pt原子,与DNA结合,类似烷化剂起到烷化作用, Pt的复合物与DNA形成链间与链内交联,破坏DNA的结构与功能,使其不能复制与转录. 分类中有列为金属化合物,更多以其作用原理,列入烷化剂,属于细胞周期非特异性药物.临床应

47、用 在AGC联合化疗中含Pts方案占71%,仅次于5-Fu. 含CDDP占主导地位, 而CBP由于单药疗效差,血液学毒性大,几乎没有地位, DCT在I.V.10min后出现呼吸困难,底血压,血管神经性水肿,荨麻疹.发生率39%(重度2%),应用预防用药后DCT心脏毒性-PCT30%DCT液体储留-DCT常见血液毒性:DCTPCT34级者WBC下降-20%60%,ANC下降5085%于用药后810日出现,第1521日恢复BPC下降-2%5%贫血-8%14%喜树碱类喜树碱类(CPTs)(CPTs)治疗治疗AGCAGCCPTs抗癌作用机制:细胞内存在一种DNA拓扑异构酶,其生理功能主要参与DNA的双

48、链解旋,切开,复制与链接修复过程.此酶分为TOPOI与II喜树碱类(CPTs)是唯一抑制TOPOI药物,CPTs与TOPOI-DNA形成稳定的复合物CPTs-TOPOI-DNA,使DNA单链切口不能再结合而不能复制,引起细胞死亡CPTs的抑制剂有Iri,HCPT,TPT,Rubitecan等,属于CCSA类药,作用于S期,其抗瘤谱广喜树碱类喜树碱类(CPTs)(CPTs)治疗治疗AGCAGCIri治疗AGC1974年:喜树碱治疗胃癌RR40%国内1977年:10-羟基喜树碱(HCPT)治疗胃癌RR46.9%国内1987年:国外研制人工合成产物-伊立替康(Irinotecan,CPT-11,开普

49、拓)用于临床1997年:半合成药拓扑特肯(topotecan,TPT)对胃癌无效2002年:Rubitecan治疗胃癌RR仅15%IriIri单药治疗单药治疗AGCAGC Iri(开普拓)单药治疗AGC:RR14%23% 联合用药: Iri+CDDP19218%60%Iri+5-Fu10522%36%Iri+S-13353%56%Iri+MMC3520%65%Iri+PCT1429%Iri+DCT4231%Iri+LF+CDDP1663% 方案方案 例数例数 RR% IriIri用量用量80200mg/m80200mg/m22.q13w.q13wIriIri不良反应不良反应,NCI34,NCI

50、34级级项目单药联合% 乏力 106.2 恶心呕吐 1010 迟发性腹泻 221323 急性胆碱能综合症 91.4 ANC下降 14314554 药物相关性死亡 10 不良反应与不良反应与IriIri用量相关用量相关, ,联合方案中联合方案中IriIri多用中等剂量多用中等剂量结直肠化疗方案及其最新进展结直肠化疗方案及其最新进展大肠癌的治疗进展（TTP和OS）最佳支持最佳支持开普托开普托5FU/LV希罗达希罗达持续滴注持续滴注5FuIFLFOLIRIFOLFOX45FU, LHOP, IRIIFL + AvastinMon 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

51、 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25Meta-analysisJCO1998VanCustem/HoffJCO2000SaltzNEJM2000DoulliardLancet2000GoldbergASCO2002/2003TournegandASCO2002HurwitzASCO2003FOLFOX+ C225CunninghamstudyCunninghamstudyTTP (months)OS (months)Meta-analysis25 month常用结直肠癌化疗方案常用结直肠癌化疗方案Mayo clinic方案方案: 5-FU 425mg/(m2.d), b

52、olus x5d + CF 20 mg/(m2.d) x 5d Machover: 5-FU 370400mg/(m2.d) x 5d + CF 200 mg/(m2.d) x 5d AIO: 5-FU 2.63g/m2, CIV + CF 500mg/m2 De Gramont: 5-FU 400mg/m2, bolus+600mg/m2, CIV 22h + CF 200mg/(m2.d), I.V.2h. d124w一疗程一疗程4w一疗程一疗程1w一疗程一疗程2w一疗程一疗程主要毒性作用是腹泻和中性粒细胞减少主要毒性作用是腹泻和中性粒细胞减少, ,血液毒性则是接受血液毒性则是接受5-FU

53、5-FU推推注的主要不良反应注的主要不良反应, ,并不见于持续滴注方案中并不见于持续滴注方案中; ;而腹泻和黏膜炎出现而腹泻和黏膜炎出现在多数方案中在多数方案中结直肠癌化疗新药结直肠癌化疗新药依立替康(Irinotecan,CPT-11,开普拓)草酸铂卡培他滨依立替康依立替康(CPT-11)(CPT-11) 1996年美国FDA批准CPT-11用于经5-FU为基础的化疗后复发或进展的结肠癌-从而确立了CPT-11用于结肠癌的二线化疗的价值无论是用于一线治疗,还是在5-FU治疗失败后用于二线治疗,CPT-11都显示了对于转移性结直肠癌卓越的抗肿瘤活性2000年,CPT-11是美国FDA继5-FU

54、之后第一个批准用于转移性结直肠癌的一线新药在美国,CPT-11是60%的转移性结直肠癌的一线用药含依立替康含依立替康(CPT-11)(CPT-11)的方案与剂量的方案与剂量 CPT-11与5-FU/CF联合(FOLFIRI)CPT-11:180mg/m2,d1CF:200mg/m2,d125-FU:400mg/m2,bolus;600mg/m2,I.V.22h,d12单药CPT-11:350mg/m2,3周一次 单药:100125mg/m2.wx4周,6周重复联合用药:同一线一线用药一线用药二线用药二线用药伊立替康/5-FU/FA一线治疗p0.05 20.1 16.9 8.5* 6.454*3

55、15-FU/FA/开普托开普托5-FU/FA (AIO)EORTC- ASCO 2003p0.05 14.8* 12.8 12.0 7.0* 4.3 4.239*21185-FU/FA/开普托开普托5-FU/FA (Mayo)开普托开普托Saltz NEJM 2000p0.05 17.4* 14.1 6.7* 4.441*235-FU/FA/开普托开普托5-FU/FA (AIO)Douillard Lancet 2000P中位生存中位生存月月TTP/PFS月月RR%方案方案FOLFIRI方案CPTLV5-FU推注5-FU静滴用药周期FOLFIRI(FOLFIRI1)CPT180mg/m2第1天

56、LV200mg/m2第1天5-FU400mg/m2第1天5-FU2.4-3.0g/m2静滴46小时第1天2周一个疗程FOLFIRI2#CPT180mg/m2第1天LV400mg/m2第1天5-FU2.0g/m2静滴46小时第1天2周一个疗程FOLFIRI3CPT100mg/m2第1,3天LV400mg/m2第1天5-FU2.0g/m2静滴46小时第1天2周一个疗程Douillard/AIOCPT80mg/m2第1，8，15，22，29，36天LV500mg/m2第1,8,15,22,29,36天5-FU2.3g/m2静滴24小时第1,8,15,22,29,36天7周一个疗程含草酸铂的方案含草酸

57、铂的方案OXA+CF/5-FU(FOLFOX16)OXA剂量:85mg/m2130mg/m2FOLFOX13:5-FU静滴为主FOLFOX46:5-FU先静推,后静滴CF:200500mg分析了七个分析了七个III期临床试验期临床试验5-FU/LV + CPT-11？ Oxaliplatin？J Clin Oncol 22:1209-1214 2004结论：结论： 5-FU/LV+CPT-11 = 5-FU/LV+Oxaliplatin谁更有优势，谁更有优势，伊立替康伊立替康还是草酸铂？还是草酸铂？一线一线FOLFOX 方案方案,二线二线FOLFIRI方案或单用方案或单用依立替康依立替康晚期结

58、、直肠癌化疗二线用药晚期结、直肠癌化疗二线用药 一线一线FOLFIRI方案方案, 二线二线 FOLFOX方案方案一线用推注一线用推注5-FU方案方案, 二线可用依立替康二线可用依立替康+滴注滴注5-FU方案方案.卡培他滨卡培他滨对5-FU敏感和耐药均具活性单药推荐剂量2500mg/m2,x14d,休7d,为一疗程主要副反应手-足综合症,腹泻,黏膜炎,偶发骨髓抑制希罗达治疗转移性大肠癌希罗达治疗转移性大肠癌 III 期临床期临床一线治疗一线治疗希罗达希罗达(n=603) 5-FU/LV(n=604) Van Cutsem E et al, Brit J Cancer 2004Twelves C.

59、 Eur J Cancer 2002;38(Suppl. 2):S15S20希罗达希罗达:5-FU/LVVan Cutsem E et al, Brit J Cancer 2004 05101520254.64.71.00.80.60.40.20.0概率概率希罗达希罗达 (n=603) 5-FU/LV (n=604)时间（月）时间（月）疾病进展时间疾病进展时间12.8 12.9希罗达希罗达 (n=603) 5-FU/LV (n=604)Van Cutsem E et al, Brit J Cancer 2004 051015202530354045时间（月）时间（月）1.00.80.60.40

60、.20.0概率概率希罗达希罗达: 5-FU/LV相同的总体生存率相同的总体生存率希罗达希罗达 (n=603) 5-FU/LV (n=604)胰腺癌的化疗胰腺癌的化疗单药治疗单药治疗 对化疗敏感性低,多数药物有效率10%相对较为有效:5-FU,MMC,E-ADM,STZ及GEM(健择)GEM:阿糖胞苷类似物,属抗代谢类抗癌药.主要作用于DNA合成期及晚G1期,并可阻止细胞从G1期进入S期.GEM毒性反应轻,具有中度抗胰腺癌的作用.已经取代5-FU成为一线治疗标准抗胰腺癌药物推荐用法:1000mg/m2,x7周,休1周;以后x3周,休1周 联联 合合 化化 疗疗早先联合化疗是以5-FU为主FAM方

61、案:5-FU300mg/m2I.V.d3,5,10,12MMC46mg/m2.bolus,d1,8ADM3040mg/m2,I.V.d1SMF方案:STZ1.0g/m2,bolus,d1,8,29,36MMC10mg/m2,bouls,d15-FU600mg/m2,bolus,d1,8,29,36 37%10%3周43%10%8周联联 合合 化化 疗疗 现多以GEM为基础,GEM+5-FU最常用GEM:1000mg/m2,d15-FU:400mg/m2,d13CF:100mg/m2,d13GEM+TAX,GEM+OXA(GEMOX),GEM+卡培他滨均有较高的有效率 CR: 2/42 PR: 11/42 RR: 31% Br J Cancer 2003. Correale et al 2周谢谢 谢谢 ！