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1、2016CSCO结直肠癌指南发布会上海直肠癌新辅助治疗解读直肠癌新辅助治疗解读中山大学肿瘤医院 高远红复旦大学肿瘤医院 李桂超 章真 2016-12-182016CSCO结直肠癌指南发布会上海4.1.3 cT3以上或N+（局部进展期）直肠癌的治疗2016CSCO结直肠癌指南发布会上海解读内容解读内容直肠癌术前新辅助放化疗的定位同期放化疗的化疗药物选择长程放疗与短程放疗新辅助放化疗后-手术的时间间隔调强放疗与三维放疗术后辅助化疗2016CSCO结直肠癌指南发布会上海1.术前新辅助放化疗术前新辅助放化疗 仍是中低位局部晚期直肠癌的基本治疗策略仍是中低位局部晚期直肠癌的基本治疗策略2016CSCO结
2、直肠癌指南发布会上海直肠癌单纯手术治疗局部复发率直肠癌单纯手术治疗局部复发率TNMTNM分期分期临床分期临床分期局部复发率局部复发率T1-2N0M0T1-2N0M0I I10% 10% T3-4N0M0 T3-4N0M0 T1-2N1M0 T1-2N1M0 A-BA-BAA15%-30%15%-30% T3-4N1-2M0 T3-4N1-2M0 B-CB-C40%-50%40%-50%2016CSCO结直肠癌指南发布会上海直肠癌单纯手术的生存率直肠癌单纯手术的生存率TNMTNM分期分期临床分期临床分期5 5年生存率年生存率T1-2N0M0T1-2N0M0I I90% 90% T3-4N0M0T
3、3-4N0M0A-A-B B60-85% 60-85% T1-2N1M0T1-2N1M0T3-4N1M0T3-4N1M0T1-4N2M0T1-4N2M0A AB BC C25-65%25-65%TanyNanyM1TanyNanyM1IVIV5-7%5-7%2016CSCO结直肠癌指南发布会上海 手术手术+ +术后辅助放疗术后辅助放疗/ /化疗，优于单纯手术：化疗，优于单纯手术： -降低复发、提高生存降低复发、提高生存NSABP R01 术后放疗降低局部复发术后放疗降低局部复发 16% - 25%16% - 25%术后化疗提高了术后化疗提高了 DFS、OSGITSG放疗放疗+ +化疗降低了各类
4、复发化疗降低了各类复发 33% - 55%NEJM 1985;312(23):1465-72,J Natl Cancer Inst 1988; 80(1): 21-29NIH consensus JAMA 1990; 264(11):1444-50 NEJM 1991; 324(11):709-15 J Clin Oncol 1997; 15(5);2030-9 J Clin Oncol 1993; 11(10): 1879-872016CSCO结直肠癌指南发布会上海Swedish Rectal Trial. N Engl J Med 1997;336:980-98727%11%74%65%P
5、0.001P=0.002局部复发率局部复发率 生存率生存率术前放疗术前放疗+ +手术，优于单纯手术手术，优于单纯手术2016CSCO结直肠癌指南发布会上海术前放化疗术前放化疗术后放化疗术后放化疗P值值局部复发局部复发6%13%0.006远处转移远处转移30%34%NS3-43-4级毒性级毒性27%27%40%40%0.050.05总生存总生存76%74%NS保肛率保肛率39%39%19%19%0.050.05Sauer et al. N Engl J Med. 2004. 21;351:1731-40 术前放化疗，优于术后放化疗术前放化疗，优于术后放化疗2016CSCO结直肠癌指南发布会上海L
6、R OS MRLR OS MR术前同期放化疗，优于术后同期放化疗术前同期放化疗，优于术后同期放化疗6% 6% VSVS 13% 13%P=0.006P=0.00676% 76% VSVS 74% 74%P=0.80P=0.8036% 36% VSVS 38% 38%P=0.84P=0.84Sauer R, et al. NEJM, 351:1731-1740, 20042016CSCO结直肠癌指南发布会上海术前同期放化疗优于术后同期放化疗术前同期放化疗优于术后同期放化疗Roh MS, et al. JCO, 27:5124-5130, 2009术前放化疗术前放化疗(%(%）术后放化疗术后放化疗
7、（% %）P P值值5 5年无病生存率年无病生存率64.764.753.453.40.0110.0115 5年总生存率年总生存率74.574.565.665.60.0650.0655 5年总复发率年总复发率23.923.927.527.50.0120.0125 5年局部区域复发率年局部区域复发率10.710.710.710.70.6930.693pCRpCR15.015.0/ / / NSABP R-03NSABP R-03 2016CSCO结直肠癌指南发布会上海推荐推荐1 1术前新辅助放化疗术前新辅助放化疗+ +手术手术+ +辅助化疗的治疗策略，仍是中低辅助化疗的治疗策略，仍是中低位局部晚期
8、直肠癌（位局部晚期直肠癌（、期）的标准治疗策略。期）的标准治疗策略。“术前化疗术前化疗+ +放化疗放化疗+ +手术手术 ” ”策略证据来源于少数策略证据来源于少数期或期或回顾性临床研究，可作为一种治疗选项。回顾性临床研究，可作为一种治疗选项。局部复发风险低者考虑局部复发风险低者考虑“手术手术+ +辅助化疗辅助化疗 ” ”，或，或“新辅助新辅助化疗化疗+ +手术手术+ +辅助化疗辅助化疗 ” ”。证据来源于少数。证据来源于少数期或回顾性期或回顾性临床研究。临床研究。2016CSCO结直肠癌指南发布会上海（1 1）5-Fu5-Fu与与CapecitabineCapecitabine（XelodaX
9、eloda）等效吗？）等效吗？2. 2. 同期新辅助放化疗方案中药物的选择同期新辅助放化疗方案中药物的选择2016CSCO结直肠癌指南发布会上海 直肠癌术前同期放化疗随机研究直肠癌术前同期放化疗随机研究术前术前术后术后例数例数pCR (%)保肛保肛(%)局部复局部复发发 (%)5年年DFS (%)5年年OS (%)EORTC 22921Bosset 2006RTRTRT/5-FURT/5-FU5-FU/FA5-FU/FA1011514P=0.00150.552.817.19.68.77.6P=0.00254566566FFCD 9203Gerard 2006RTRT/5-FU5-FU/FA5-
10、FU/FA7333.611.4P=0.001525316.58.1P=0.00356596667PolishBujko 2007RT(5 x 5)RT/5-FU3120.715.2P=0.001615891458 (4)55 (4)67 (4)66 (4)Bosset JF, et al. NEJM, 355:1114-1123, 2006Bosset JF, et al. JCO, 23:5620-5627, 2005Collette L, et al. JCO, 25:4379-4386, 20072016CSCO结直肠癌指南发布会上海直肠癌术前放化疗：直肠癌术前放化疗：5Fu vs.5F
11、u vs. XeladaXelada（期研究期研究-1-1）随随机机分分组组对照组对照组（N=127）实验组实验组（ N=97 ）RT： 50.4Gy5-FU：500mg/m2, D1-5, 2周期LV： 20mg/m2, D1-5, 2周期RTRT： 50.4Gy50.4GyXelodaXeloda：1650mg/m2, D1, 21650mg/m2, D1, 2周期周期LVLV： 20mg/m2, QD, 220mg/m2, QD, 2周期周期Kimetal.JKoreanMedSci.2006;21:52-572016CSCO结直肠癌指南发布会上海5-Fu5-Fu组组XelodaXelo
12、da组组 P P值值pCRpCR11.411.422.222.20.00420.0042降期降期(T)(T)393961.161.10.0020.002降期降期(N)(N)68.768.787.587.50.00050.0005保肛率保肛率42.142.166.766.70.0210.021直肠癌术前放化疗：直肠癌术前放化疗：5Fu vs.5Fu vs. XeladaXelada（期研究期研究-1-1）Kimetal.JKoreanMedSci.2006;21:52-572016CSCO结直肠癌指南发布会上海直肠癌术前放化疗：直肠癌术前放化疗：5Fu vs.Capecitabine5Fu vs
13、.Capecitabine（期期NSABP R04NSABP R04）J Clin Oncol 2014；32:1927-342016CSCO结直肠癌指南发布会上海NSABP R04NSABP R045Fu5Fu与与CAPECAPE疗效与毒副反应相当（疗效与毒副反应相当（16081608例）例）2016CSCO结直肠癌指南发布会上海推荐推荐2-12-1术前同步放化疗方案中，同步化疗药物术前同步放化疗方案中，同步化疗药物5FU5FU与与CAPECAPE等效，等效，推荐等级相同推荐等级相同J Clin Oncol 2014；32:1927-342016CSCO结直肠癌指南发布会上海（2 2）同期放
14、化疗方案中的奥沙利铂）同期放化疗方案中的奥沙利铂2. 2. 同期新辅助放化疗方案中药物的选择同期新辅助放化疗方案中药物的选择2016CSCO结直肠癌指南发布会上海直肠癌术前放化疗：直肠癌术前放化疗：奥沙利铂奥沙利铂（NSABP R04NSABP R04）J Clin Oncol 2014；32:1927-342016CSCO结直肠癌指南发布会上海直肠癌术前放化疗：直肠癌术前放化疗：奥沙利铂奥沙利铂（NSABP R04NSABP R04）没没有有带带来来临临床床结结局局的的进进一一步步改改善善，包包括括研研究究终终点点ypCRypCR、保肛率、手术切除率等，反而毒性增加、保肛率、手术切除率等，反
15、而毒性增加需要长期随访以观察远期的局部复发率及需要长期随访以观察远期的局部复发率及PFSPFS2016CSCO结直肠癌指南发布会上海直肠癌术前放化疗：直肠癌术前放化疗：奥沙利铂奥沙利铂（STAR 01STAR 01）pCR 16% vs 16%pCR 16% vs 16%G3-4G3-4毒副反应毒副反应 8% vs 24%,p0.0018% vs 24%,p0.0012016CSCO结直肠癌指南发布会上海后续报道：后续报道：STAR-01研究的总生存率R04研究的局部控制结果2016CSCO结直肠癌指南发布会上海直肠癌术前放化疗：直肠癌术前放化疗：奥沙利铂奥沙利铂（ACCORD 12/0405
16、-Prodige 2ACCORD 12/0405-Prodige 2）相似结果 - CAPE/RT（45Gy）与 CapeOx/RT（50Gy） - 研究终点：pCR(13.9% vs 19.2%, p=0.09) - Near-pCR(39.4% vs 28.9%, p=0.08) - CapeOx/RT放疗剂量较高（50Gy） - 未转化生存获益:3年局部复发率、OS、DFS2016CSCO结直肠癌指南发布会上海直肠癌术前放化疗：直肠癌术前放化疗：奥沙利铂奥沙利铂（CAO/ARO/AIO-04CAO/ARO/AIO-04）阳性结果 - FU/RT（45Gy）与 FU+Ox/RT（45Gy）
17、 - pCR(17% vs.13%, p=0.034),5FU应用有差异 - 主要终点：3年DFS（75.9% vs 71.2%, p=0.03) - 辅助化疗中应用了奥沙利铂2016CSCO结直肠癌指南发布会上海推荐推荐2-22-2术前同步放化疗方案中，不推荐使用奥沙利铂术前同步放化疗方案中，不推荐使用奥沙利铂J Clin Oncol 2014；32:1927-342016CSCO结直肠癌指南发布会上海（3 3）同期放化疗中）同期放化疗中伊立替康伊立替康(CPT-11)(CPT-11)2. 2. 同期新辅助放化疗方案中药物的选择同期新辅助放化疗方案中药物的选择2016CSCO结直肠癌指南发布
18、会上海pCR: 14%-38%pCR: 14%-38%； 降期：降期：35%-78%35%-78%Anti-Cancer Drugs 2011, 2:324329Anti-Cancer Drugs 2011, 2:324329研究一：研究一：Revew Revew 2016CSCO结直肠癌指南发布会上海研究二研究二期临床期临床:Irinotecan + Capecitabine :Irinotecan + Capecitabine J Clin Oncol. 2011 Mar 10;29(8):1042-92016CSCO结直肠癌指南发布会上海 指标疗效T降期67% N降期80%pCR22%C
19、RM(-)92%3年无局部复发生存率96.9%3年无远转生存率63.5%3年总生存率88.2%Simon Gollimne et al. JCO. 2011; 29(8:1042-49) 结结 果果NWCOG-22016CSCO结直肠癌指南发布会上海2016CSCO结直肠癌指南发布会上海RTOG 02472016CSCO结直肠癌指南发布会上海推荐推荐2-32-3尽管已为部分尽管已为部分期临床研究，提示伊立替康在直肠癌术前同期临床研究，提示伊立替康在直肠癌术前同步放化疗取得了满意的疗效，但仍没有步放化疗取得了满意的疗效，但仍没有期研究的结果，因期研究的结果，因此不作为常规推荐。此不作为常规推荐。
20、J Clin Oncol 2014；32:1927-342016CSCO结直肠癌指南发布会上海3.3.直肠癌放疗：长程放疗与短程放疗？直肠癌放疗：长程放疗与短程放疗？2016CSCO结直肠癌指南发布会上海基本概念基本概念l 长程放疗放疗(Long-course radiotherapy, LR)(Long-course radiotherapy, LR) 45-50.4Gy / 25-28F / 35-42d 放疗后4周以后手术治疗 少数欧洲国家,美国标准治疗l 短程放疗短程放疗(Short-course radiotherapy, SR)(Short-course radiotherapy,
21、 SR) 25Gy / 5F / 7d (5Gy 5d) 放疗后1周内手术治疗 北欧国家标准治疗2016CSCO结直肠癌指南发布会上海5Gy 5d 5Gy 5d 2016CSCO结直肠癌指南发布会上海短程放疗短程放疗 vs.vs.长程放疗长程放疗T3LARCN=316SC: 25Gy (5Gy *5)LC: 50.4Gy (1.8Gy*28)+5FU/LV7天内手术4-6周TME手术6个疗程辅助化疗4个疗程辅助化疗J Clin Oncol. 2012.30(31):3827-33随随机机Trans-Tasman Radiation Oncology Group Trial 01.042016C
22、SCO结直肠癌指南发布会上海01.0401.04短程与长程放疗：无复发生存、总生存率相当短程与长程放疗：无复发生存、总生存率相当J Clin Oncol. 2012.30(31):3827-332016CSCO结直肠癌指南发布会上海01.0401.04短程与长程放疗：局部复发率与远处转移率无差异短程与长程放疗：局部复发率与远处转移率无差异Ngan SY,et al. J Clin Oncol. 2012.30(31):3827-33 5 5年累计远处转移率：年累计远处转移率：27%27%（SCSC）VSVS 30% 30% （LCLC），），P=0.89 P=0.89 5 5年累计局部复发率：
23、年累计局部复发率：7.5%7.5%（SCSC）VS 5.7%VS 5.7%（LCLC），），P=0.51P=0.512016CSCO结直肠癌指南发布会上海01.04 01.04 长程放疗降期优势明显长程放疗降期优势明显因素因素手术发现手术发现SC LCp 值值No. of Pts%No. of Pts%距肛门距离0-5cm483030190.0175-10cm8654875510-12cm24154025ypT02124150.00117443235224327310667825248543T降期降期ypT0-2442871450.002未改变ypT3106674025升期ypT48543 J
24、 Clin Oncol. 2012.30(31):3827-332016CSCO结直肠癌指南发布会上海01.04 01.04 长程、短程放疗：长程、短程放疗：G3-4G3-4远期放疗毒性无差别远期放疗毒性无差别J Clin Oncol. 2012.30(31):3827-332016CSCO结直肠癌指南发布会上海推荐推荐3 3建议建议MDTMDT讨论讨论, ,是否是否采用短程采用短程放疗放疗; ;主要考虑降期的主要考虑降期的必要性必要性和急性与可能长期毒性。和急性与可能长期毒性。 - - 短程放疗：相对局限的肿瘤、淋巴结无转移短程放疗：相对局限的肿瘤、淋巴结无转移 - - 长程放疗：需要降期者
25、长程放疗：需要降期者2016CSCO结直肠癌指南发布会上海4.4.新辅助放化疗后，等待手术的时间多长？新辅助放化疗后，等待手术的时间多长？2016CSCO结直肠癌指南发布会上海回顾性研究回顾性研究: : - - 延长放化疗后延长放化疗后- -手术的时间间隔手术的时间间隔,pCR,pCR提高等提高等 - - 类似文献并不鲜见类似文献并不鲜见2016CSCO结直肠癌指南发布会上海Evans,et al. Colorectal Surgery, Royal Marsden Hospital NHS Foundation Trust, London, UK ProspectiveRandomisedM
26、ulticentre2016CSCO结直肠癌指南发布会上海TNMTNM分期分期放疗后放疗后6 6周周(N=122)(N=122)放疗后放疗后1212周周(N=115)(N=115)P P值值降期降期43%43%58%58%0.0190.019 pCR pCR9%9%20%20%0.050.05 mrTRG1-2mrTRG1-234%34%52%52%0.05 4周- 部分单位：6-8周推荐推荐4 42016CSCO结直肠癌指南发布会上海5. 5. 三维放疗（三维放疗（3DCRT3DCRT）与调强放疗（）与调强放疗（IMRTIMRT）? ?2016CSCO结直肠癌指南发布会上海Radiation
27、 Oncology. 2010; 5:17Radiother Oncol. 2016;121(2):252-2572016CSCO结直肠癌指南发布会上海Radiation Oncology. 2010; 5:17IMRTIMRT靶区的剂量分布优于靶区的剂量分布优于3DCRT3DCRT2016CSCO结直肠癌指南发布会上海Radiation Oncology. 2010; 5:17IMRT vs.3DCRTIMRT vs.3DCRT正常组织受照射体积：高剂量（小），低剂量（大）正常组织受照射体积：高剂量（小），低剂量（大）2016CSCO结直肠癌指南发布会上海急性反应：腹泻、直肠炎、膀胱炎急性反
28、应：腹泻、直肠炎、膀胱炎IMRTIMRT的发生率低于的发生率低于3DCRT3DCRTRadiother Oncol. 2016;121(2):252-2572016CSCO结直肠癌指南发布会上海推荐推荐5 5根据物理剂量学、临床急性反应的研究，根据物理剂量学、临床急性反应的研究，IMRTIMRT较较3DCRT3DCRT具有具有一定优势，但没有远期疗效获益的数据。一定优势，但没有远期疗效获益的数据。 因此，同等推荐因此，同等推荐3D-CRT3D-CRT或或IMRTIMRT，有条件者可选择，有条件者可选择IMRTIMRT。 - - 特别提醒：与特别提醒：与NCCNNCCN指南等不一致的提法指南等不
29、一致的提法2016CSCO结直肠癌指南发布会上海6.6.新辅助放化疗后的术后辅助化疗新辅助放化疗后的术后辅助化疗? ?2016CSCO结直肠癌指南发布会上海回顾性研究结论不一致回顾性研究结论不一致前瞻性研究少前瞻性研究少直肠癌新辅助放化疗后术后辅助化疗价值直肠癌新辅助放化疗后术后辅助化疗价值- - 不明确不明确2016CSCO结直肠癌指南发布会上海Lancet Oncol. 2015. 16:200-072016CSCO结直肠癌指南发布会上海新辅助放化疗后，术后辅助化疗期研究研究研究例数例数治疗方案治疗方案辅助化疗辅助化疗足量化疗足量化疗（% %）5 5年年DFSDFS（% %）5 5年年OS
30、OS（% %）是否达到是否达到检验效能检验效能I-CNR-RT324310CRT+S+CTCRT+S5-FU58.4%63.660.866.967.9NPROCTOR-CRIPT216221CRT/RT+S+CTCRT/RT+S5-FU/CAP73.6%62.755.479.280.4NEORTC22921506505CRT/RT+S+CTCRT/RT+S5-FU43%47.0*43.7*51.8*48.4*NCHRONICLE5954CRT+S+CTCRT+SXELOX48.1%77.5*71.3*87.8*88.8*N*10年结果；*3年结果Lancet Oncol. 2015. 16:2
31、00-072016CSCO结直肠癌指南发布会上海 总生存二组间无统计学差异总生存二组间无统计学差异Lancet Oncol. 2015. 16:200-072016CSCO结直肠癌指南发布会上海无瘤生存率二组间无统计学差异无瘤生存率二组间无统计学差异Lancet Oncol. 2015. 16:200-072016CSCO结直肠癌指南发布会上海 远处转移两组间无统计学差异远处转移两组间无统计学差异Lancet Oncol. 2015. 16:200-072016CSCO结直肠癌指南发布会上海远处转移是局部进展期直肠癌主要失败模式远处转移是局部进展期直肠癌主要失败模式远处转移远处转移局部复发局部复发J Clin Oncol 2012; 30:1926-19332016CSCO结直肠癌指南发布会上海N Engl J Med.2004;350:234351术后辅助化疗依据在哪里？术后辅助化疗依据在哪里？
