慢性乙肝的治疗课件

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1、慢性乙肝治疗目标、策略及挑战慢性乙肝治疗目标、策略及挑战北大医院 斯崇文 教授慢性乙型肝炎是进展性疾病慢性乙型肝炎是进展性疾病慢性乙型肝炎的自然史慢性乙型肝炎的自然史(5年病情的进展及病死率年病情的进展及病死率)死亡肝细胞性肝癌失代偿性肝硬化肝硬化慢性肝炎非活动性肝病活动性肝病12-20%20-23%6-15%86%45%FattovichGet al.Hepatology1995;LiawYFet al.Liver1989;IkedaKet al.J Hepatol1998.持续高持续高HBV载量是慢性乙肝病情进展载量是慢性乙肝病情进展的主要病因的主要病因血清血清HBVDNA水平与肝组织病变

2、的相关性水平与肝组织病变的相关性基线基线HBVDNA水平水平,log10copies/mLlog10HBVDNA中位数的降低中位数的降低组织学活动度（组织学活动度（HAIHAI） 在未经抗病毒治疗患者中，HAI与HBVDNA的相关性(r=0.78;P=0.0001)在经过抗病毒治疗的患者中，HAI与HBVDNA改变的相关性(r=0.96;P3x10-6)Mommeja-MarinH,etal.Hepatology.2003;37:1309-1319.对26个前瞻性研究的回顾0246810120246810122101234512345HAIHAI评分的中位改善评分的中位改善 HBV水平与肝硬化

3、的相关性水平与肝硬化的相关性(台湾队列研究台湾队列研究:3851例例HBsAg阳性者经阳性者经13年隨访年隨访)血清HBVDNA水平隨访人年数隨访病例数肝硬化病例数调整后相对危险度*(95%CI)血清HBeAg(-)患者103拷贝/ml24873.521321041.0104拷贝/ml7123.3631551.9(1.4-2.7)105拷贝/ml4663.4451964.9(3.7-6.4)血清HBeAg(+)患者103拷贝/ml230.72222.6(0.6-10.5)104拷贝/ml191.31836.2(1.9-19.5105拷贝/ml5332.85201358.6(6.6-11.2)*

4、对性别、年令、抗-HCV、吸烟和饮酒因素进行调整P0.01,P0.0O1ChenCJetal.JHepatol2005,42:172(A476)HBVDNA水平与肝癌的相关性水平与肝癌的相关性(台湾队列研究台湾队列研究:3851例例HBsAg阳性者经阳性者经13年隨访年隨访)testoftrendp0.01基线基线HBVDNA水平水平ChenCJ.JHepatol2005,42:16(A35)病毒载量可作为病毒载量可作为HCC及慢性肝病的预测因素及慢性肝病的预测因素lChenetal,2004:关于既往HBV病毒载量与目前肝病状况相关性的前瞻性研究研究为期10年HBsAg阳性的中国海门成人居民

5、初始队列为83,794名，创建于19921993年12-15%为HBsAg阳性l研究开始时HBsAg阳性者的病毒血症水平与生存率呈负相关Chen,etal.JGastroenterolHepatol.2004;19(Suppl.):A245.1.000.960.920.880.840.800123456789101112生存分布函数生存时间(年)HBVDNA(-)HCC病死率与基线病死率与基线HBV病毒载量的关系病毒载量的关系ChenGetal.55thAASLD,2004.Abstract1362低水平低水平HBVDNA1.6x101.6x103 3-10-10105 5cp/mLRR=9.

6、9(3.2-31.0)1.000.960.920.880.840.800123456789101112生存分布函数生存时间(年)低水平低水平HBVDNA1.6x101.6x103 3-10-10105 5cp/mLRR=13.4(1.9-97.1)ChenGetal.55thAASLD,2004.Abstract1362慢性乙肝病死率与基线慢性乙肝病死率与基线HBV病毒载量的关系病毒载量的关系YangHI,etal.NEnglJMed,2002累计发生率累计发生率(%)012 3456789HBsAg(+),HBeAg(+)HBsAg(+),HBeAg(-)HBsAg(-),HBeAg(-)乙

7、型肝炎与发生肝细胞癌的危险性乙型肝炎与发生肝细胞癌的危险性台湾台湾11893例男性乙肝进展及肝细胞癌发生例男性乙肝进展及肝细胞癌发生的研究的研究121084206年限年限RR=60.2RR=9.6持续抑制病毒复制是治疗的关键！持续抑制病毒复制是治疗的关键！持续抑制持续抑制HBV复制复制治疗目标治疗目标l持续抑制病毒是降低肝脏损害的关键。长期目标是预防肝脏失代偿、向肝硬化和/或肝细胞癌的进展，延长生命1l持续抑制乙肝病毒复制和肝病的复发2l最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而延长存活时间和改善生活质

8、量3l清除或显著抑制乙肝病毒复制，阻止肝病进展为肝硬化或肝癌41.APASLGuideline2005,2.AASLDGuideline2004,3.中国慢性乙肝防治指南2005,4.ATreatmentAlgorithmfortheManagementofCHBVirusInfectionintheUS美国乙型肝炎治疗指南美国乙型肝炎治疗指南Keeffeetal.ClinGastroenterolHepatol.2004;2:87-106.HBeAgHBVDNA(copies/mL)ALT处理+22 ULNULN治疗治疗-22 ULNULN治疗治疗美国乙型肝炎治疗指南美国乙型肝炎治疗指南:肝

9、硬化患者肝硬化患者HBVDNA(copies/mL)处理104治疗或随访治疗或随访104治疗治疗Keeffeetal.ClinGastroenterolHepatol.2004;2:87-106.HBVDNA处理低于检测水平低于检测水平随访随访;等待肝移植等待肝移植阳性阳性给予口服抗病毒治疗；等待肝移植给予口服抗病毒治疗；等待肝移植代偿期患者失代偿患者中国中国CHB治疗指南治疗指南慢性乙型肝炎代偿性肝病HBeAg阳性HBeAg阴性ALT2ULNHBVDNA1105拷贝拷贝/mlALT2ULNALT2ULNHBVDNA1104拷贝/ml治疗观察，ALT升高或肝组织学检查有中重度炎症者可考虑治疗治

10、疗 失代偿期肝病、肝移植、免疫抑制患者治疗现阶段的治疗终点现阶段的治疗终点HBeAg阳性慢性乙型肝炎血清HBVDNA转阴，ALT复常，HBeAg血清转换HBeAg阴性慢性乙型肝炎没有明确的治疗终点HBsAg血清转换？持续的血清HBVDNA阴转，ALT复常？短期抗病毒治疗（短期抗病毒治疗（ 1 1年）能否能达到上述目标？年）能否能达到上述目标？治疗期治疗期随访期随访期短期治疗能否实现长期病毒抑制？短期治疗能否实现长期病毒抑制？-HBeAg阳性患者阳性患者HBVDNA均值(log10拷贝/mL)-4.48*-7.18-5.81-1.95-2.39-2.61* * 所有数据为相对于基线水平所减少的l

11、og10PEG-IFN-2a+安慰剂安慰剂拉米夫定拉米夫定+拉米夫定拉米夫定PEG-IFN-2aHBeAg血清转换血清转换EOT=27%;EOF=32%HBeAg血清转换血清转换EOT=24%;EOF=27%HBeAg血清转换血清转换EOT=20%;EOF=19%Lauet alAASLD2004治疗方案HBeAg清除率作者普通普通IFN33%Lok&McMahon,2004PegIFN-2b29%Janssenetal,2005PegIFN-2a30%Lauetal,2004短期治疗能否实现长期病毒抑制？短期治疗能否实现长期病毒抑制？干扰素治疗干扰素治疗HBeAg阳性患者阳性患者短期治疗能否

12、实现长期病毒抑制？短期治疗能否实现长期病毒抑制？核苷类似物治疗核苷类似物治疗HBeAg阳性患者阳性患者HBeAg血清转换血清转换(消失消失),%来自不同研究的数据，未进行直接比较来自不同研究的数据，未进行直接比较 ( (不同人群，不同基线水平不同人群，不同基线水平) ) Lauetal.NEnglJMed.2005;352:2682-2695.Dienstagetal.NEnglJMed.1999;341:1256-1263.Marcellinetal.EASL2005.Abstract73.Laietal.AASLD2005.AbstractLB01.Changetal.AASLD2004.

13、Abstract70.-10-505101520253035LAM*ADV10LdTETV*17(32)14(23)21(26)21(22)短期治疗能否实现长期病毒抑制？短期治疗能否实现长期病毒抑制？-HBeAg阴性患者阴性患者研究时间（周）研究时间（周）治疗期治疗期随访期随访期Marcellinet al, EASL 200423456780612 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72PEGIFN-2?+安慰剂安慰剂PEGIFN-2?+拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定HBVDNA均值均值(log10拷贝/mL)大部分大部分HBeAg阳性患者需要长期抗病毒治疗阳性患者需要

14、长期抗病毒治疗HBeAg阳性患者阳性患者短期抗病毒治疗核苷类似物1年干扰素6个月-1年HBeAg血清转换血清转换未达未达HBeAg血清转换血清转换20-30%70-80%80%维持应答维持应答20%反跳反跳80%HBeAg阳性患者需长期治疗维持对病毒的抑制仅约20%HBeAg阳性患者可通过短期治疗实现较长期病毒抑制HBeAg阴性阴性患者更需要长期抗病毒治疗患者更需要长期抗病毒治疗 HBeAg阴性患者阴性患者短期抗病毒治疗核苷类似物1年干扰素6个月-1年HBsAg血清转换血清转换2-3%需长期治疗维持对病毒的抑制仅约2-3%HBeAg阴性患者可通过短期治疗实现较长期病毒抑制88%的慢性乙肝患者需

15、要长期抗病毒治疗的慢性乙肝患者需要长期抗病毒治疗40%HBeAg阴性患者阴性患者60%HBeAg阳性患者阳性患者仅仅12%可实现稳定病毒抑制可实现稳定病毒抑制88%患者需要长期抗病毒治疗患者需要长期抗病毒治疗长期治疗究竟是多长长期治疗究竟是多长?l临床上对长期治疗的定义并不清楚，1年？2年？终身？有关市场调研显示，临床医生认为口服抗病毒药物主要缺点是疗程太长（平均疗程约为17-18个月）l如果明确指出“对大部分患者需要长期抗病毒治疗以维持对病毒复制的持续抑制，长期治疗的疗程应在2年或3年以上。”，是否有足够文献支持？长期治疗中基因耐药发生率逐步升高长期治疗中基因耐药发生率逐步升高阿德福韦酯阿德

16、福韦酯1,3(N236T/A181V)拉米夫定拉米夫定2*(M204V/I)0%2%11%18%24%42%53%70%0204060801001年年2年年3年年4年年患者患者,%29%AASLD的最新数据的最新数据5年年*尚无该研究随访5年的数据1.Qietal.EASL2004.Abstract57.2.Laietal.ClinInfectDis.2003;36:687.3.Hadziyannisetal.AASLD2005.Abstract72492慢性乙型肝炎治疗中的交叉耐药慢性乙型肝炎治疗中的交叉耐药l拉米夫定与恩替卡韦1,2未经核苷类似物治疗的患者在恩替卡韦治疗96周后，无一例耐药

17、发生拉米夫定难治性患者在ETV治疗48周后，7%的患者出现ETV耐药l拉米夫定与恩曲他滨（Emtricitabine）3体外实验显示，四种拉米夫定耐药变异型对恩曲他宾有着很高的交叉耐药性l拉米夫定与替比夫定4拉米夫定变异M204I可减弱病毒对替比夫定的敏感性1.Colonnoetal.EASL2005.Abstract478.2.Gishetal.AASLD2005.3.Qietal.EASL2005.Abstract57.4.Laietal.Gastroenterology2005;129:528-536.什么样的药物更适合长期治疗？什么样的药物更适合长期治疗？l长期治疗的循证医学证据持续抑

18、制病毒复制，改善各项关键指标良好的安全性和耐受性耐药发生低且迟l服用方便l合理的成本效益比小结小结l乙肝病毒的活跃复制是慢性乙肝病情进展的根本原因l慢性乙肝的治疗目标是持续抑制病毒复制，延缓肝病进展l目前对于大多数慢性乙肝患者，短期抗病毒治疗不能实现对病毒复制的持续抑制，需要进行长期抗病毒治疗l长期抗病毒治疗也面临诸多挑战，有待进一步探讨如何确定HBeAg阴性患者的治疗终点长期治疗应治疗多长时间？哪些抗病毒药物和治疗方法适宜长期治疗？长期治疗中耐药的发生、交叉耐药应如何处理 The End The End Thanks Thanks贺维力核心临床研究数据更新贺维力核心临床研究数据更新ADV43

19、85年结果年结果GSKInternationalDr.JonDixon肝活检肝活检(4年贺维力研究组的年贺维力研究组的肝脏组织学基线肝脏组织学基线)肝活检肝活检肝活检肝活检(4年贺维理研究组的第年贺维理研究组的第一年肝脏组织学结果一年肝脏组织学结果)肝活检肝活检*贺维力10mg/日组的患者在48周时按2:1的比例重新随机分组*患者转入普通开放标签研究可选的肝组织活检048周周96周周144周周贺维力贺维力(n=55)贺维力贺维力(n=70)安慰剂安慰剂(n=62)贺维力贺维力*(n=123)贺维力贺维力(n=60)贺维力贺维力(n=80)安慰剂安慰剂*(n=40)贺维力治疗贺维力治疗HBeAg

20、阴性慢性乙肝患者阴性慢性乙肝患者:240周周肝活检肝活检240周周Hadziyannisetal.AASLD2005贺维力贺维力(n=55)贺维力贺维力(n=40)贺维力治疗贺维力治疗达达5年年贺维力治疗贺维力治疗达达4年年基线特征基线特征人群数据人群数据4年治疗队列年治疗队列(n=55)5年治疗队列年治疗队列(n=70)男性男性(%)8481白种人白种人(%)6970亚裔人群亚裔人群(%)2926年龄中位数年龄中位数(岁岁)4647ALT中位数中位数(U/L)6299HBVDNA中位数中位数(logcopies/mL)5.857.08基线特征基线特征: : 组织学组织学人群数据人群数据4年治

21、疗队列年治疗队列(n=55)5年治疗队列年治疗队列(n=70)基线和治疗终点时的基线和治疗终点时的肝活检肝活检2224Knodell炎症坏死评炎症坏死评分中位数分中位数8.08.5Ishak纤维化评分中纤维化评分中位数位数2.52.0桥接纤维化或肝硬化桥接纤维化或肝硬化57患者患者(%)HadzyannisSJetalJ Hepatol(Abst)200577%010203040506070809010077%77%48周周96周周192周周63%0102030405060708090100144周周73%83%88%91%HBVDNAALT贺维力贺维力:HBeAg阴性慢性乙肝阴性慢性乙肝4年

22、研究结果年研究结果HBVDNA1000拷贝拷贝/mL和和ALT正常化正常化(KaplanMeier方法评估方法评估)N=79797069贺维力贺维力:HBeAg阴性慢性乙肝阴性慢性乙肝5年研究结果年研究结果(患者脱落等于治疗失败患者脱落等于治疗失败)68%75%71%72%77%67%78%75%020406080100患者患者(%)血清血清HBVDNA1000拷贝拷贝/mLALT正常化正常化治疗时间治疗时间(周周)4896144 1924896144 192Hadziyannisetal.EASL2005,Hadziyannisetal.AASLD2005n:6958696555645364

23、595567%24069%240贺维力治疗贺维力治疗HBeAg阴性慢性乙肝阴性慢性乙肝96周周Knodell评分的改变评分的改变Knodell评分改变评分改变48周周48周周48周周-5-4-3-2-10+1+20%96周周96周周96周周安慰剂安慰剂贺维力贺维力贺维力贺维力贺维力贺维力贺维力贺维力安慰剂安慰剂N=20N=20N=19N=19N=8N=8HadziyannisSJetal,NEJM2005贺维力：治疗贺维力：治疗4年组和年组和5年组与基线相比的组织学应答年组与基线相比的组织学应答Hadziyannisetal.AASLD2005改善无改变进展0204060801004年年(n=

24、22)肝纤维化肝纤维化肝脏坏死炎症肝脏坏死炎症5年年(n=24)患者患者(%)贺维力治疗贺维力治疗4年和年和5年年Knodell坏死炎症评分较基线下降中位数分别为坏死炎症评分较基线下降中位数分别为4.5分和分和5分分; Ishak纤维化纤维化评分中位数改变两组均下降了评分中位数改变两组均下降了1分分.4年年(n=22)5年年(n=24)l治疗5年时超过50%的患者出现桥接纤维化和肝硬化的改善贺维力：治疗贺维力：治疗4年组和年组和5年组的年组的Ishak纤维化评分纤维化评分Hadziyannisetal.AASLD2005020406080012345贺维力治疗年数Ishak纤维化评分下降1分的

25、患者比例治疗治疗5年组年组治疗治疗4年组年组患者患者(%)17/24(71%)P =.005*12/22(55%)*对治疗5年组的时间趋势用Cochran-Armitage精确测试 1例患者同时接受拉米夫定治疗.贺维力治疗贺维力治疗HBeAg阴性慢性乙肝阴性慢性乙肝5年的安全性年的安全性l22例（18%）患者发生与贺维力无关的严重不良事件l治疗到第5年时，确认1例患者血磷1000拷贝拷贝/mL30%HBVDNA3log1070%HBVDNA3log1070%HBVDNA3log10在这在这30%（34位）患者中位）患者中,10位位(29%)在在144周时发生了贺维力周时发生了贺维力耐药耐药阿德

26、福韦酯治疗发生耐药的预测因素阿德福韦酯治疗发生耐药的预测因素Locarninietal.EASL2005.Abstract36.贺维力：贺维力：HBeAg阴性慢性乙肝治疗阴性慢性乙肝治疗5年的应答年的应答评价指标评价指标第第5年的结果年的结果HBVDNA103拷贝拷贝/ml37/5567%ALT复常复常38/5569%Ishak纤维化评分改善纤维化评分改善(下降下降1分分)17/2471%A181V和和/或或N236T变异变异29%血清肌酐较基线升高血清肌酐较基线升高0.5mg/dL4/553%HadziyannisetalAASLD2005结结论论lHBeAg阴性慢性乙肝患者在第四年到第五年

27、的治疗中肝脏纤维化获得持续改善l贺维力长期治疗可获得:ALT持续正常化HBVDNA持久抑制耐受性良好l贺维力治疗5年的累计耐药发生率为29%贺维力治疗拉米夫定耐药贺维力治疗拉米夫定耐药HBeAgHBeAg阴性慢性乙肝阴性慢性乙肝64例HBeAg阴性,拉米夫定耐药的慢乙肝患者加用贺维力3个月44例继续联合治疗20例停用拉米夫定，贺维力治疗继续Manolakopouloset alAASLD2005贺维力治疗拉米夫定耐药贺维力治疗拉米夫定耐药HBeAgHBeAg阴性慢性乙肝阴性慢性乙肝3.173.413.29 3.324.343.39Manolakopouloset alAASLD20056m12

28、m24mHBVDNA下降的中位数下降的中位数(logcopies/ml)拉米夫定耐药的慢性乙肝患者发生拉米夫定耐药的慢性乙肝患者发生阿德福韦酯耐药阿德福韦酯耐药基线l拉米夫定耐药的50位韩国患者47例证实YMDD变异3例rtA181T变异48周l9/47(19%)发生对阿德福韦酯耐药1A181V2A181T3N236T1A181V+N236T2A181T+N236TLeeetalAASLD 2005拉米夫定耐药患者发生对阿德福韦酯的耐药拉米夫定耐药患者发生对阿德福韦酯的耐药l8例对拉米夫定耐药的男性患者改用阿德福韦酯治疗单药治疗(4例直接换药,3例先联合治疗1个月,1例先联合治疗7个月)，其后

29、发生阿德福韦酯耐药:N236T(n=2),A181V(n=5),A181T(n=1)出现阿德福韦酯耐药的时间为13-19个月，1例患者在第41个月发生耐药(先联合治疗了7个月)HBVDNA升高5log10copies/mL2例患者发生肝功能失代偿，1例患者死亡l用恩替卡韦(n=2)，替诺福韦(n=2),拉米夫定(n=2),替诺福韦+拉米夫定(n=1),不治疗(n=1)处理阿德福韦酯耐药3例患者HBVDNA下降3log10copies/mLFungetalJ Hepatol 2005治疗乙肝相关性肝硬化的成本效益治疗乙肝相关性肝硬化的成本效益l患者年龄50岁，慢性乙肝相关的肝硬化或失代偿性肝硬化

30、，病毒活跃复制的假想病人队列l治疗被考虑的4种策略:不干预拉米夫定单药治疗阿德福韦酯单药治疗拉米夫定治疗出现耐药后转为阿德福韦酯治疗l恩替卡韦作为二线敏感分析KanwalFetal,AASLD2005治疗乙肝相关性肝硬化的成本效益治疗乙肝相关性肝硬化的成本效益l月治疗费用:拉米夫定$158阿德福韦酯$528恩替卡韦$720l阿德福韦酯较不采取治疗在每个生命调整质量年多花费$20,011l首先采用拉米夫定治疗，变异后改用阿德福韦酯治疗较直接采用阿德福韦酯治疗在每个生命调整质量年多花费$107,165l由于治疗费用增加22%，恩替卡韦显示治疗回报的下降KanwalFetal,AASLD2005HB

31、eAg阴性慢性乙肝患者接受阿德福韦酯和拉阴性慢性乙肝患者接受阿德福韦酯和拉米夫定米夫定3 3年治疗的成本效益比年治疗的成本效益比l方法使用公开发表的临床试验数据和西班牙公共卫生系统建立一套决策分析模型l直接卫生成本包括(美元)药物获取,受访者,检测病毒学应答的诊断或实验室检查以及HBV的药物耐药性Butietal,AASLD2005HBeAg阴性慢性乙肝患者接受阿德福韦酯和拉阴性慢性乙肝患者接受阿德福韦酯和拉米夫定米夫定3 3年治疗的成本效益比年治疗的成本效益比Butietal,AASLD2005拉米夫定拉米夫定阿德福韦酯阿德福韦酯3年的治疗成本年的治疗成本(美美元元)10,12522,141

32、3年的病毒学应答年的病毒学应答30.677.0平均成本平均成本-效益效益(3年年时每位患者的病毒时每位患者的病毒学应答对治疗成本学应答对治疗成本)33,12128,745HBeAg阴性慢性乙肝患者接受阿德福韦酯和拉阴性慢性乙肝患者接受阿德福韦酯和拉米夫定米夫定3 3年治疗的成本效益比年治疗的成本效益比l阿德福韦酯治疗3年的治疗成本比拉米夫定高2.2倍l采用阿德福韦酯治疗获得病毒学应答比拉米夫定高2.5倍l因此，每位采用阿德福韦酯治疗的患者获得病毒学应答的治疗成本低于拉米夫定Butietal,AASLD2005ADF30001Study第二年临床研究总结报告第二年临床研究总结报告研究题目研究题目

33、：阿德福韦酯片阿德福韦酯片(ADV)治疗中国治疗中国HBeAg阳性慢性乙肝病人阳性慢性乙肝病人一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II/III期及延长期临床研究期及延长期临床研究上海市仁济医院上海市消化疾病研究所曾民德教授研究设计研究设计1212周周 筛选期筛选期 双盲期双盲期 1 1PLA(n=120)ADV(n=240)ADV(n=120)ADV(n=120)1212周周2828周周双盲期双盲期 2 2开放治疗期开放治疗期1 1ADV开放治疗开放治疗 开放治疗期开放治疗期2 2ADV(n=120)ADV(n=240)PLA(n=120)ADV(n=240

34、)ADV(n=120)ADV开放治疗开放治疗 ADV开放治疗开放治疗 4 4 年年PAA组AAA组AAP组疗效评估指标疗效评估指标lHBVDNA104周与基线相比血清HBVDNA水平下降的对数值104周时血清HBVDNA阴转（300拷贝/毫升）的病人比例104周时与基线相比，HBVDNA有效抑制病人比例（定义为HBVDNA水平下降到105拷贝/ml或下降2log10，罗氏COBASAMPLICORTMHBVMONITOR，最低检测限300拷贝/毫升）lALT104周时相对于基线的ALT正常化比例lHBeAg/HBeAb104周时HBeAg消失的病人比例104周时HBeAg血清转换（两因素/三因

35、素）病人比例从基线到104周期间，发生持久HBeAg血清转换的病人比例受试者人数受试者人数l第一年入组病例数480l第一年完成研究病例数474/480(98.7%)6例病人退出研究l第二年完成研究病例数456/474(96.2%)18例病人退出研究，其中3例由于不良事件退出，13例自愿退出（其中10例在完成第一年研究后未接受56周随访），2例失访。疗效结果疗效结果- -HBVDNA水平-0.2log10-4.5log10-5.0log10-5.0log10-4.7log10-5.3log10疗效结果疗效结果- -HBVDNA转阴率1%28%30%45%42%41%疗效结果疗效结果- -HBVD

36、NA有效抑制病人比例94%91%89%疗效结果疗效结果- -ALT正常化比例79%69%21%78%76%71%疗效结果疗效结果- -HBeAg消失疗效结果疗效结果- -血清转换（二因素）疗效结果疗效结果- -血清转换（三因素）疗效结果疗效结果- -持久HBeAg血清转换l在第二年的研究中，共有50例患者发生持久HBeAg血清转换，其中PAA组，AAA组和AAP组分别有14%(17/120)，7%(17/240)和13%(16/120)。*持久HBeAg血清转换定义为患者在连续3次的随访中均出现HBeAg血清转换(定义为HBeAg消失、抗-HBe出现和HBVDNA105拷贝数/mL)，每次随访

37、至少间隔3个月，即HBeAg血清转换持续6个月以上。发生持久HBeAg血清转换的患者将停止服用ADV，但继续在研究中进行无药随访。安全性结果安全性结果52-104周期间药物相关不良事件（实际治疗人群）N(%)PAAN=120AAAN=240AAPN=120发生至少1个药物相关不良事件的病例数 0 0 7 (3%)7 (3%)1(1%) 1(1%) 感染 鼻咽炎0 02(1%)2(1%)0 0实验室异常 ALT 升高0 00 01(1%)1(1%)1 1 AST 升高0 00 01(1%)1(1%)1 1 胆红素升高0 00 01(1%)1(1%)1 1 CPK 升高0 02(1%)2(1%)0

38、 0皮肤/皮下组织疾病 皮疹0 03(1.3%)3(1.3%)0 0 脱发0 01(1%)1(0.5mg/dL下次随访证实2(2%)04(2%)02(2%)0血磷1.4到2.2mg/dL下次随访证实11(9%)1(1%)22(9%)3(1%)8(7%)1(1%)血磷1.4mg/dL下次随访证实1(1%)0001(0.5mg/dL的肌酐值升高，其中5例最高值均超过正常范围，但5例均未经下次随访证实。l各组中均没有发现确认的血清磷值1.4mg/dL的病例。讨论与结论讨论与结论- -卫生经济学结果l各组之间在第104周在生活质量方面不存在差别。l与第52周相比，三组在第104周均显示出生活质量的改善

39、。l与第52周相比，AAP组104周生活质量的改善具有显著的统计学意义。讨论与结论讨论与结论- -病毒基因型和表型分析结果lADV治疗第二年期间，发现6/480（1.3%）例与ADV耐药有关的HBVDNA变异。l第二年治疗期间，基线有无YMDD突变对疗效指标无显著影响。ADV对野生株和YMDD变异株均有效，与国外ADV临床研究中报告的结果相似。l基线有无YMDD突变对第二年研究期间的安全性指标无影响。结论结论本研究表明，继ADV一年治疗之后，继续ADV10mg每日1次治疗一年在HBeAg阳性的中国慢性乙肝患者中能够取得疗效学的进一步改善，安全性问题没有增加，耐药少见。谢谢 谢！谢！贺维力临床应

40、用建议-国际、中国治疗指南摘要上海长海医院万谟彬 教授治疗目标l持续抑制病毒是降低肝脏损害的关键。长期目标是预防肝脏失代偿、向肝硬化和/或肝细胞癌的进展，延长生命1l持续抑制乙肝病毒复制和肝病的复发2l最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而延长存活时间和改善生活质量3l清除或显著抑制乙肝病毒复制，阻止肝病进展为肝硬化或肝癌41.APASLGuideline2005,2.AASLDGuideline2004,3.中国慢性乙肝防治指南2005,4.ATreatmentAlgorithmfortheMan

41、agementofCHBVirusInfectionintheUS治疗前的处理l治疗前应作全面的评估1,2,3(1)生化学指标：ALT、AST、胆红素、白蛋白等2(2)病毒学标志：HBeAg、抗-HBe和HBVDNA的基线状态或水平2,3(3)根据病情需要，检测血常规、血小板、磷酸肌酸激酶、血清肌酐等2(4)有条件的单位治疗前后各行1次肝穿刺检查2,3(5)排除其它肝病感染的检查：抗-HCV，抗-HDV，AFP等3l应向病人详细解释药物的适应症、风险/益处、优点/缺点、价格和可能出现的问题1l应就病毒感染性/传播途径和家庭成员预防措施等问题向病人提出忠告11.APASLGuideline200

42、52.中国慢性乙肝防治指南20053.ATreatmentAlgorithmfortheManagementofCHBVirusInfectionintheUS贺维力被贺维力被SFDA批准的适应症批准的适应症有乙型肝炎病毒活动复制证据，并伴有血清氨基酸转移酶（ALT或AST）持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。贺维力产品说明书贺维力建议治疗对象贺维力建议治疗对象lHBeAg阳性的慢性乙肝初治患者1,2,3,4HBVDNA定量1105拷贝/ml，ALT水平210ULN者，或ALT 1 yr)治疗HBeAg-40%HBeAg+48%HBeAg+12%需要长期治疗需要长

43、期治疗12%HBeAg消失消失或血清转换或血清转换血清转换后血清转换后612月月可以停止治疗可以停止治疗需要长期治疗需要长期治疗一年后无血清转换一年后无血清转换HBeAg阳性患者阳性患者拉米夫定长期治疗拉米夫定长期治疗27375456633842656977010203040506070809012345疗程（年）疗程（年）患者患者(%)ALT 1 ULN(n=41)ALT 2 ULN(n=26)拉米夫定：拉米夫定：ALT升高患者治疗升高患者治疗5年的年的HBeAg血清转换血清转换Guan,et al. 2002 血清转换血清转换=HBeAg阴性阴性与与HBeAb阳性阳性贺普丁治疗贺普丁治疗5

44、年年HBeAg血清转换率血清转换率15/55M=018/49M=626/51M=432/52M=330/50M=5O=5O=44O=1O=15/155M=011/134M=017/150M=027/152M=526/155M=2M=遗失数据遗失数据O=观察的例数观察的例数患者在第患者在第4年进入观察年进入观察患者在第患者在第5年进入观察年进入观察复发率复发率%Ryuetal.JHepatology.2003;39:614-619.6months1year2years停止治疗停止治疗持久应答至少持久应答至少2年后再停药年后再停药HBeAg及及HBVDNA复发率复发率HBVDNA阳性阳性HBeAg

45、阳性阳性15%21%31%11%13%16%01020304050l病人在病人在HBeAg消失并且消失并且HBVDNA被抑制后继续接受拉米夫定被抑制后继续接受拉米夫定治疗治疗24月月(病人数病人数=85)l停药后随访最长至停药后随访最长至2年年拉米夫定基因型耐药累计发生率拉米夫定基因型耐药累计发生率Laietal.ClinInfectDis.2003;36:687.可检测到的可检测到的YMDD变异变异,%年年1(n=335)2(n=93)3(n=58)4(n=58)基线基线0425370240100755025l63名病人拉米夫定治疗一年时如HBeAg仍阳性，继续治疗2年l65%发生拉米夫定耐

46、药l非YMDD变异病人比YMDD变异病人病情更加容易改善且不易恶化l8/11的病人肝硬化好转,12/19的病人桥接纤维化改善;只有一个病人进展为肝硬化l长期存在YMDD变异者获得的改善最少-3名进展为桥接纤维化的病人均存在YMDD2年拉米夫定长期拉米夫定长期(3年年)治疗治疗组织学益处组织学益处(美国临床试验美国临床试验)Dienstagetal.Gastroenterology.2003;124:108.拉米夫定拉米夫定长期治疗长期治疗(3年年)改善肝脏纤维化改善肝脏纤维化桥接桥接纤维化改纤维化改善的患者善的患者(%)5483631592010010203040506070809012/19

47、3/33进展进展为桥接纤为桥接纤维化的患者维化的患者(%)7/135/6YMDD阳性阳性无无YMDD总的3/20Dienstagetal.Gastroenterol2003拉米夫定长期治疗肝硬化患者的临床益处拉米夫定长期治疗肝硬化患者的临床益处l651名患者来自9个亚太国家的41个中心平均年龄44岁HBeAg+或HBeAg-Ishak分期4l按2:1随机分入拉米夫定或安慰剂组l主要终点：疾病进展的时间CPT增加2,HCC,SBP,静脉曲张出血,肝脏相关死亡l治疗中位时间，32月(范围,0-42月）l研究在第二次阶段分析时终止Liawetal.NEnglJMed.2004;351:1521-15

48、31.Liawetal.NEnglJMed.2004;351:1521-1531.患者患者,%安慰剂安慰剂(n=215)拉米夫定拉米夫定(n=436)所有所有P值值 .0518%9%7%8%3%4%0102030临床终点临床终点CPT增加增加肝细胞性肝癌肝细胞性肝癌拉米夫定长期治疗代偿期肝硬化的临床益处拉米夫定长期治疗代偿期肝硬化的临床益处野生型野生型(n=221)YMDD变异变异(n=209)(49%)随机化之后的时间随机化之后的时间(月月)0510152025061218243036拉米夫定长期治疗可延缓疾病进展拉米夫定长期治疗可延缓疾病进展疾病进展的疾病进展的患者患者%安慰剂安慰剂(n=

49、215)YMDD变异变异野生型野生型安慰剂安慰剂5%13%21%Liawetal,NEJM2004HBeAg阳性患者阳性患者阿德福韦酯长期治疗阿德福韦酯长期治疗阿德福韦酯长期治疗阿德福韦酯长期治疗HBVDNA转阴率和转阴率和ALT复常率复常率血清血清HBVDNA1000拷贝/mL)的样本进行分析l144周时ADV耐药的发生率(3%,2/65)Marcellinetal.Hepatology.2004;40:655A.HBeAg阴性患者阴性患者拉米夫定长期治疗结果拉米夫定长期治疗结果拉米夫定治疗拉米夫定治疗4年年HBeAg阴性患者阴性患者Gaiaetal.AlimentPharmacolTher

50、.2004;20:287.患者患者,%月月22744294n=836660398344059010012243648病毒学应答病毒学应答病毒反弹病毒反弹755025N=940/7肝癌肝癌应答者中应答者中l回顾性，历史对照的研究l希腊4个中心201位HBeAg阴性患者接受拉米夫定长期治疗l209例干扰素治疗的历史数据作对照l195例未经治疗的历史数据作对照l未入组失代偿患者拉米夫定长期治疗拉米夫定长期治疗HBeAg阴性患者阴性患者Papatheodoridisetal.Hepatology.2005;42:121-129.PapatheodoridisGV,etal.HEPATOLOGY2005

51、;42:121-129PapatheodoridisGV,etal.HEPATOLOGY2005;42:121-129PapatheodoridisGV,etal.HEPATOLOGY2005;42:121-129PapatheodoridisGV,etal.HEPATOLOGY2005;42:121-129HBeAg阴性慢性乙肝结局和对拉米夫定治阴性慢性乙肝结局和对拉米夫定治疗病毒学应答的关系疗病毒学应答的关系l回顾性分析l20个意大利肝病中心l656名拉米夫定治疗HBeAg阴性慢性乙肝患者l拉米夫定治疗中位时间为22月DiMarcoetal.Hepatology.2004;40:883-8

52、91.HBeAg阴性慢性乙肝结局和对拉米夫定阴性慢性乙肝结局和对拉米夫定治疗病毒学应答的关系治疗病毒学应答的关系l拉米夫定治疗病毒学反弹后未发生疾病进展的比例17.7%发生病毒学反弹的病人有肝炎复发l慢性肝炎(n=17);CTPA肝硬化(n=15);CTPB/C肝硬化(n=5)病毒学反弹后发生疾病进展的危险性在肝硬化患者高于慢性乙肝患者(P .001)病毒学反弹后发生疾病进展的危险性在CPTB/C级高于CPTA级肝硬化患者(P.001)l肝硬化患者中病毒学反弹增加了肝癌的累计发生率(P 1.5 x正常上限HBeAg阴性患者阴性患者阿德福韦酯长期治疗结果阿德福韦酯长期治疗结果活检(4年队列年队列

53、ADV基线基线)肝脏活检肝脏活检活检活检(4年队列年队列第第1年年ADV)活活检* ADV 10 mg/天 组在48周时再随机以2：1的比例分组.* 病人转入一个一般性开放研究. 选择性肝脏活检0Wk48Wk96Wk144ADV(n=55)ADV(n=70)安慰剂安慰剂(n=62)ADV*(n=123)ADV(n=60)ADV(n=80)安慰剂安慰剂*(n=40)阿德福韦酯治疗阿德福韦酯治疗HBeAg阴性患者阴性患者:240周周活活检Wk240Hadziyannisetal.AASLD2005.Abstract72492.ADV(n=55)ADV(n=40)共共5年年ADV(5年队列年队列)共

54、共4年年ADV(4年队列年队列)HBeAg阴性患者接受阿德福韦酯持续治疗阴性患者接受阿德福韦酯持续治疗5年年68%75%71%72%77%67%78%75%020406080100患者患者,%血清血清HBVDNA50%有桥接纤维化或肝硬化的好转4年和年和5年队列研究中年队列研究中Ishak纤维化评分纤维化评分Hadziyannisetal.AASLD2005.Abstract72492.020406080012345阿德福韦治疗年数阿德福韦治疗年数Ishak纤维化化评分下降分下降1分分病人的比例病人的比例5年队列年队列4年队列年队列t患者患者,%17/24(71%)P =.005*12/22(

55、55%)*Cochran-Armitage精确检验对5年队列研究随时间变化趋势 1 名病人同时接受拉米夫定治疗.慢性乙肝长期治疗中耐药的管理慢性乙肝长期治疗中耐药的管理 广州南方医院侯金林 教授具有抗乙肝病毒活性的化合物具有抗乙肝病毒活性的化合物*目前已批准治疗HIV感染*在韩国进行III期临床试验药物类型已获批准III期临床试验II期临床试验核苷类似物核苷类似物l拉米夫定拉米夫定*l恩替卡韦恩替卡韦l克拉夫定克拉夫定*lEmtricitabine*l汰比夫定汰比夫定lElvucitabinelValtorcitabinelAmdoxovirlRacivirlLB80380核苷酸类似物核苷酸类

56、似物l阿德福韦酯阿德福韦酯l替诺福韦替诺福韦*lAlamifovirlPradefovir细胞活素细胞活素l-干干扰素素lPeg-干扰素干扰素-2a耐药变异的定义耐药变异的定义l基因型耐药(GenotypicResistance):已发现在抗病毒治疗中产生的HBV基因组变异l病毒学反跳(VirologicRebound):发生基因型耐药后，血清HBVDNA水平反弹l临床反跳(ClinicalBreakthrough):病毒学反跳伴有ALT水平升高或肝组织学恶化l表型耐药(PhenotypicResistance):体外试验证实对抗病毒药物的敏感性下降，与基因型耐药相关临床反跳l交叉耐药(Cro

57、ssResistance):一种药物选择出的变异株，对其他抗病毒药物同样也耐药与耐药相关的病毒变异与耐药相关的病毒变异1.Allenetal.Hepatology.1998;27:1670-1677.2.Gishetal.JHepatol.2005;43:60-66.3.Qietal.JHepatol.2004;40(Suppl1):20-21.4.Tenneyetal.AAC.2004;48:3498-3507.5.Laietal.Gastroenterology.2005;129:528-536.6.Sheldonetal.AntivirTher.2005;10:727-734.V173L

58、L180MM204I/VLAM1/FTC2ETV*4T184A/G/I/SS202G/IM250VADV3A181VN236TLdT5M204I* 所有恩替卡韦变异发生于已出现YMDD变异的患者中TDF6A194THBVDNA聚合酶聚合酶ABCDD交叉耐药分析交叉耐药分析l在实验室分析中，几种耐药变异影响对其他药物的敏感性对治疗结果的影响尚不明确1.ZoulimF.AntiviralRes.2004;64(1):1-15.2.Brunelleetal.Hepatology.2005;41:1391-1398.3.Locarninietal.EASL2005.Abstract36.*对敏感性参数

59、的影响; 根据实验室分析的结果, 不是根据患者研究耐药变异拉米夫定耐药(L180M+M204V)阿德福韦酯耐药(N236T)阿德福韦酯耐药(A181V)变异异导致在某种程度致在某种程度上上对下列下列药物的敏感物的敏感性下降性下降*恩替卡恩替卡韦恩曲卡恩曲卡滨克拉夫定克拉夫定汰比夫定汰比夫定Elvucitabine克拉夫定克拉夫定替替诺福福韦拉米夫定拉米夫定恩替卡恩替卡韦仍保持充分活性的药仍保持充分活性的药物物阿德福韦酯阿德福韦酯替诺福韦替诺福韦拉米夫定拉米夫定恩曲卡恩曲卡滨恩替卡韦恩替卡韦汰比夫定汰比夫定替诺福韦替诺福韦ALTBILHBVDNAHBVDNA(pg/ml)Lamivudine01

60、00200300400500600051015202530354045BIL(mol/L)ALT(IU/L)ResponseGenotypicPhenotypicADV基因型耐药和表型耐药的临床过程基因型耐药和表型耐药的临床过程基因型耐药和表型耐药基因型耐药和表型耐药LAMETVADVLdTTDFGenotypic/Phenotypic先或同步先或同步先先先或同步先或同步晚或同步？晚或同步？长期治疗可导致病毒变异株的出现长期治疗可导致病毒变异株的出现l恩替卡韦在未经核苷类似物治疗的患者中，96周病毒学反跳发生率为0%（48周时排除19例无应答患者）在拉米夫定失效患者中，治疗48周基因型耐药发生

61、率为7%，96周为10l汰比夫定在未经核苷（酸）类似物治疗的患者中，经基因型分析证实汰比夫定治疗52周病毒学反跳为4.5%拉米夫定拉米夫定*阿德福韦酯阿德福韦酯2%0204060801001234耐药变异发生率耐药变异发生率%治疗的年数治疗的年数24%42%53%70%11%18%0%1.Laietal.ClinInfectDis.2003;36:687-962.Colonnoetal.Hepatology2004;40:661A.3.Xiongetal.EASL2005.4.Gishetal.AASLD2005.Abstract67146.5.Shermanetal.AASLD2004.Ab

62、stract1152.29%5累计基因型变异率累计基因型变异率*该研究未获得该研究未获得5年研究数据年研究数据耐药后的临床结果：临床获益的丧失耐药后的临床结果：临床获益的丧失lHBeAg血清转换率下降1l组织学改善的逆转2l疾病进展发生率升高3l肝硬化患者疾病严重恶化4,5l移植失败的风险和肝移植患者死亡61.Leungetal.Hepatology.2001;33:1527-1532.2.Dienstagetal.Gastroenterology.2003;124:105-117.3.Liawetal.NEnglJMed.2004;351:1521-1531.4.Yuenetal.JHepa

63、tol.2003;39:850-855.5.SiAhmedetal.Hepatology.2000;32:1078-1088.6.Mutimeretal.Gut.2000;46:107-113.拉米夫定延缓晚期肝病患者的疾病进展和肝拉米夫定延缓晚期肝病患者的疾病进展和肝细胞肝癌的发生细胞肝癌的发生l拉米夫定治疗3年的患者肝细胞肝癌的发生率下降拉米夫定治疗组HCC发生率为3.9%，而安慰剂组为7.4%Hazard比=0.49;P=0.047lYMDD变异影响的疾病进展时间在拉米夫定治疗过程中，49%的患者发生YMDD变异变异的拉米夫定治疗组为13%，拉米夫定治疗野毒株的患者为5%Liawetal

64、.NEnglJMed.2004;351:1521-1531.野生型野生型(n=221)YMDD变异变异(n=209)(49%)随机化之后的时间随机化之后的时间(月月)0510152025061218243036拉米夫定延缓晚期肝病患者的疾病进展拉米夫定延缓晚期肝病患者的疾病进展疾病进展的疾病进展的患者患者%安慰剂安慰剂(n=215)YMDD变异变异野生型野生型安慰剂安慰剂5%13%21%Liawetal,NEJM2004耐药突变对临床治疗的影响耐药突变对临床治疗的影响1.预防2.监测3.诊断4.耐药出现时的处理在临床治疗中预防耐药的发生在临床治疗中预防耐药的发生l使用抗病毒疗效理想的药物选择长

65、期治疗耐药发生率低的药物l采用耐受性好、使用方便的治疗方案，避免序贯性单药治疗和治疗中断考虑联合治疗方案l保证依从性l对于未来有效的治疗选择，预估其耐药发生的可能性1.RichmanJVirol.2001;27:1670-1677.2.ZoulimAntivirRes.2004;64:1-15.采用联合治疗方案预防拉米夫定耐药的发生采用联合治疗方案预防拉米夫定耐药的发生1.Sungetal.JHepatol.2003;38(suppl2):25-26.2.Marcellinetal.NEnglJMed.2004;351:1206-1217.3.Lauetal.Hepatology.2004;4

66、0:171A.Sung1Marcellin2Lau3LAM+ADVLAM+PegLAM+Peg耐药发生率耐药发生率*,%治疗一年后的耐药发生率治疗一年后的耐药发生率20%18%34%2%1%11%020406080100LAMLAMLAM监测耐药的发生监测耐药的发生l血清HBVDNA是最好的监测指标采用敏感的PCR方法检测HBVDNA每次监测使用相同的检测方法l根据以下几项调整监测频率:疾病的严重性肝脏疾病较轻:至少每6个月一次进展性肝病/肝硬化:每3个月一次耐药的情况采用阿德福韦酯或恩替卡韦治疗时不需要像采用拉米夫定治疗时那样频繁监测，至少在治疗初始时可以减少监测频率1.Locarninie

67、tal.AntivirTher.2004;9:679-693.2.Keeffeetal.ClinGastroenterolHepatol.2004.;2:87-106.诊断诊断: : 治疗失败的原因治疗失败的原因l治疗失败的定义血清HBVDNA水平与抗病毒治疗中达到的最低点相比，反跳1.0logl排除非HBV相关的导致治疗失败的原因依从性患者个体的代谢因素?l通过HBV变异株的检测确定耐药的发生识别变异株有利于确定后续的治疗策略(交叉耐药)1.Locarninietal.AntivirTher.2004;9:679-693.2.Brunelleetal.Hepatology.2005;41:1

68、391-1398.ALTBILHBVDNAHBVDNA(pg/ml)Lamivudine0100200300400500600051015202530354045BIL(mol/L)ALT(IU/L)ResponseGenotypicPhenotypicADV基因型耐药和表型耐药处理？基因型耐药和表型耐药处理？耐药的处理耐药的处理1.Leungetal.Hepatology.2001;33:1527-1532.2.Liawetal.NEnglJMed.2004;351:1521-1531.3.Delaneyetal.AAC.2001;12:1-35.4.Gishetal.JHepatol.20

69、04;40(suppl1):127.5.Petersetal.Gastroenterology.2004;126:91-101.6.ZoulimAntivirRes.2004;64:1-15.7.Chinetal.AAC.2001;45:2495-2501.l在一些患者中比不治疗要好?1l有疾病重新活动和恶化的风险2l选择出其它的耐药变异3继续现有的药物继续现有的药物更换新的药物更换新的药物加入新的药物加入新的药物l对变异株可能较对野生株更有效7l考虑到交叉耐药的风险6l在更换药物期间有ALT升高的风险4,5l应考虑到有交叉耐药的风险6耐药的处理耐药的处理: :怎样选择一个新的药物怎样选择一个

70、新的药物? ?l根据耐药的特点:体外表型检测在组织培养中评估药物敏感性l根据临床药效特点:阿德福韦酯:对于所有类型的拉米夫定耐药变异株均有效1拉米夫定:对N236T变异株有效2；对A181V变异株活性下降恩替卡韦:抑制拉米夫定变异株需要双倍剂量;其针对变异株的疗效不如其对野生株的疗效31.Westlandetal.JVirolHepatiti.s2004;11:1-7.2.Xiongetal.JHepatol.2003;38(suppl2):182.3.Shermanetal.Hepatology.2004;40(suppl1):664A.耐药的处理耐药的处理: :联合治疗抑或换药联合治疗抑或

71、换药? ?l单位点的变异株自然存在l包含多位点的基因型变异自然存在或发生的可能性不大l重新治疗可引起耐药株的快速重现lcccDNA作为一个基因库，可以快速重新选择出耐药变异株l将不同交叉耐药特点的药物联合治疗可减少耐药变异的发生1.RichmanHepatology.2000;32:866-867.2.Zoulimetal.Hepatology.2003;38:1353-1355.3.Maynardetal.JHepatol.2005;42:279-281.4.Zoulimetal.AntiviralChemChemother.2004;15:299-305. 在目前的治疗中加入第二种药物在目

72、前的治疗中加入第二种药物耐药的处理耐药的处理: :联合治疗抑或换药联合治疗抑或换药? ?l联合阿德福韦酯治疗或换为阿德福韦酯单药治疗在拉米夫定耐药的代偿期肝病患者中，表现出相同的短期疗效1然而，在现有的拉米夫定治疗中加入阿德福韦酯，在长期治疗中减少了阿德福韦酯耐药的发生l恩替卡韦对于拉米夫定耐药株同样保持活性(换药)在48周时，病毒载量平均下降5.11log10拷贝/mL在48周时，基因型耐药发生率为7%1.Zoulimetal.EASL2005.Abstract545.2.Maynardetal.JHepatol.2005.42:279-281.3.Petersetal.Gastroente

73、rology.2004;126:91-101.4.Xiong.EASL2005.Abstract36.5.Shermanetal.AASLD2004.Abstract1152.1年2年3年在435&460i研究中，非阿德福韦酯耐药的患者0/1312*/1440/76 * 2位患者开始时采用拉米夫定和阿德福韦酯联合治疗，随后撤掉拉米夫定，在阿德福韦酯单药治疗期间出现阿德福韦酯耐药延缓耐药发生的一线治疗策略；延缓耐药发生的一线治疗策略；代偿期肝病患者单药治疗阿德福韦酯拉米夫定恩替卡韦Peg干扰素如需长期治疗(大多数病例):阿德福韦酯可作为首选肝硬化，失代偿期肝病或肝移植的患者联合治疗核苷酸类似物+核苷类似物小结小结l耐药角度考虑，阿德福韦酯长期治疗的优势：基因耐药出现较晚与其它核苷类药交叉耐药少与拉米夫定序贯治疗选择多药联合耐药毒株的机会少l长期、序贯单药治疗方案选择出多药联合耐药毒株l联合治疗耐药发生的潜在危险性低同时联合：有不同交叉耐药特点的药物联合，耐药发生率低可作为一线治疗和治疗失败后的选择在临床研究中需要进一步评估总总 结结