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1、高尿酸血症和痛风风湿科 王宏智病例分享2024/9/19男男性性,79,79岁岁, ,反复反复踝关节、膝关节、右手中指掌指踝关节、膝关节、右手中指掌指关节痛关节痛2525年年，自服，自服NSAIDNSAID药物有效，停药后症状反复。药物有效，停药后症状反复。辅助检查：辅助检查：UA 552mol/L,UA 552mol/L, ASO 489.5IU/ml,ASO 489.5IU/ml, RF 169.0IU/ml,RF 169.0IU/ml, Hs-CRP 44.50mg/L, Hs-CRP 44.50mg/L, ESR 41mm/ESR 41mm/小时小时 ANA ANA系列、系列、HLA-
2、B27HLA-B27、抗、抗CCPCCP抗体阴性抗体阴性EULAREULAR评分评分6 6分分急性痛风关节炎分类标准急性痛风关节炎分类标准 -1977年年ACRn 关节液中有特异性尿酸盐结晶，或关节液中有特异性尿酸盐结晶，或n用化学方法或偏振光显微镜证实痛风石中含尿酸盐结晶，或用化学方法或偏振光显微镜证实痛风石中含尿酸盐结晶，或n具备以下具备以下1212项（临床、实验室、项（临床、实验室、X X线表现）中线表现）中6 6项项急性关节炎发作急性关节炎发作1 1次次炎症反应在炎症反应在1 1天内达高峰天内达高峰单关节炎发作单关节炎发作可见关节发红可见关节发红第一跖趾关节疼痛或肿胀第一跖趾关节疼痛或
3、肿胀单侧第一跖趾关节受累单侧第一跖趾关节受累单侧跗骨关节受累单侧跗骨关节受累可疑痛风石可疑痛风石高尿酸血症高尿酸血症不对称关节内肿胀（不对称关节内肿胀（X X线证实）线证实）无骨侵蚀的骨皮质下囊肿（无骨侵蚀的骨皮质下囊肿（X X线证实）线证实）关节炎发作时关节液微生物培养阴性关节炎发作时关节液微生物培养阴性2024/9/19双能双能CTCT报告：报告：双足跗骨边缘多发锯齿虫噬样改变，可见多发痛风结晶，右双足跗骨边缘多发锯齿虫噬样改变，可见多发痛风结晶，右侧为著侧为著结论：双足跗骨符合痛风改变。结论：双足跗骨符合痛风改变。诊断：诊断： 痛风性关节炎痛风性关节炎2024/9/19高尿酸血症高尿酸血
4、症痛风痛风n 5%18.8%高尿酸血症发展为痛风高尿酸血症发展为痛风 n 1%痛风患者血尿酸始终不高痛风患者血尿酸始终不高n 1/3急性发作时血尿酸不高急性发作时血尿酸不高n 高尿酸血症既不能确诊也不能排除痛风高尿酸血症既不能确诊也不能排除痛风 n 高尿酸血症高尿酸血症生化类型生化类型n 痛风痛风临床疾病临床疾病 随尿酸水平增加，痛风发病率明显增加随尿酸水平增加，痛风发病率明显增加血尿酸是血尿酸是决定痛风发病的主要因素决定痛风发病的主要因素。当血尿酸。当血尿酸 6mg/dl6mg/dl，发生痛风的发生痛风的危险明显升高，血尿酸危险明显升高，血尿酸8mg/dL8mg/dL时，痛风累计发病率迅速上
5、升。时，痛风累计发病率迅速上升。n血尿酸血尿酸4202020岁）岁） HUA的伴发病情况的伴发病情况山东省痛风病临床医学中心门诊病人调查结果山东省痛风病临床医学中心门诊病人调查结果 美国第三次全国健康和美国第三次全国健康和营营养养调查调查（1988-19941988-1994）对对86698669例年例年龄龄在在2020岁岁以上的人群分析表明以上的人群分析表明 随着血尿酸（随着血尿酸（SUA)SUA)升高，升高，MSMS发发生率明生率明显显增加增加 1.The American Journal of Medicine (2007) 120： 442-4472.Arterioscler Thro
6、mb Vasc Biol, 2005, 25: 1038-10443.Metab Syndr Relat Disord,2013,11:157-62.60080%70%60%50%40%30%20%10%0%18.90%36%40.80%59.70%62%70.70%SUA水平与水平与MS发发生率生率MSHUA与与MS对对63396339例（男例（男20262026，女，女4313)4313)健康体检人群观察显示，随血尿酸升高，健康体检人群观察显示，随血尿酸升高，MSMS发生率发生率也明显增加，同时血尿酸水平与也明显增加，同时血尿酸水平与HOMA-IR HOMA-IR 存在显著相关（存在显著相
7、关（P0.0001P2020岁）岁）HUA与与MS 20092009年，山年，山东东沿海地区高尿酸血症和痛沿海地区高尿酸血症和痛风风流行病学流行病学调查结调查结果果显显示，女性示，女性HUAHUA 患者患者MSMS患病率患病率为为50.93%50.93%；女性；女性HUAHUA组组MSMS发发病病风险为风险为血尿酸最低血尿酸最低组组的的5 5倍。倍。阎胜利，赵世华，李长贵等，中华内分泌代谢杂志，2011,27（7）：548-552（注：女性（注：女性29342934例，年龄例，年龄2020岁）岁）随访病例数随访病例数：2951例时间时间：6-7年随访结果随访结果：基线血尿酸水平398umol/
8、L者，远期糖耐量异常和2型糖尿病的发病危险比280umol/L者增加了78%Am J Cardiol, 2002 ,89 :12-17.HUA与与DMHUAHUAHUA的危害的危害关节畸形中风骨折心肌梗塞尿毒症高尿酸血症的定义高尿酸血症的定义n高尿酸血症高尿酸血症（Hyperuricimia,HUA)：是指：是指370C时血时血清中尿酸含量超过清中尿酸含量超过416mol/L (7.0mg/dl)；不分性别、；不分性别、年龄年龄 n这个浓度为尿酸在血液中的饱和浓度，超过此浓度时这个浓度为尿酸在血液中的饱和浓度，超过此浓度时尿酸盐即可沉积在组织中，造成痛风组织学改变。尿酸盐即可沉积在组织中，造成
9、痛风组织学改变。2、6、8三氧嘌呤痛风的定义痛风的定义痛风痛风: :是一种单钠尿酸盐沉积所致的晶体相关性关节病是一种单钠尿酸盐沉积所致的晶体相关性关节病 ，与嘌呤代谢紊乱及，与嘌呤代谢紊乱及/ /或尿酸排泄减少所致的高尿酸血或尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关。症直接相关。痛风特指急性特征性关节炎和慢性痛风石痛风特指急性特征性关节炎和慢性痛风石疾病，可并发肾脏病变，疾病，可并发肾脏病变，重者可出现关节破坏、肾功能重者可出现关节破坏、肾功能受损受损.痛风的属性痛风的属性:属于代谢性风湿病范畴属于代谢性风湿病范畴痛风诊断痛风诊断n痛风诊断应包括病程分期、生化分型、是痛风诊断应包括病程分期、生化分
10、型、是否并发肾脏病变、是否伴发其他相关疾病否并发肾脏病变、是否伴发其他相关疾病等内容。等内容。n原发性痛风的诊断需要排除继发性因素原发性痛风的诊断需要排除继发性因素n痛风各期的诊断常有赖于急性发作史，因痛风各期的诊断常有赖于急性发作史，因此急性痛风性关节炎的诊断最为重要此急性痛风性关节炎的诊断最为重要双能双能CTCT诊断价值：诊断价值： 特异性特异性83.3%83.3% 敏感性敏感性100%100% 曲线下面积曲线下面积0.9850.985（三）痛风的治疗路径（四）HUA治疗路径降尿酸药物的进展降尿酸药物的进展痛风/HUA的药物治疗史242013年19601960年年 抑制尿酸合成药物抑制尿酸
11、合成药物抑制尿酸合成药物抑制尿酸合成药物 别嘌醇别嘌醇别嘌醇别嘌醇20082008年年欧洲欧洲欧洲欧洲EMEAEMEAEMEAEMEA批准：批准：批准：批准：非布司他片非布司他片非布司他片非布司他片上市上市上市上市19671967年年促尿酸排泄药物：苯溴马隆促尿酸排泄药物：苯溴马隆促尿酸排泄药物：苯溴马隆促尿酸排泄药物：苯溴马隆19501950年年促尿排泄药物：丙磺舒促尿排泄药物：丙磺舒促尿排泄药物：丙磺舒促尿排泄药物：丙磺舒1313世纪世纪 秋水仙碱秋水仙碱秋水仙碱秋水仙碱20092009年年FDAFDA批准：非批准：非布司他片上市布司他片上市优立通上市优立通上市优立通上市优立通上市 201
12、3 2013年年6 6月月非布司他非布司他非布司他非布司他是痛风治疗史上是痛风治疗史上是痛风治疗史上是痛风治疗史上40404040年来的历史突破年来的历史突破年来的历史突破年来的历史突破痛风的防治靶点示意图痛风的防治靶点示意图嘌呤核苷酸代谢嘌呤核苷酸代谢 尿尿 酸酸黄黄 嘌嘌 呤呤胃肠道排泄胃肠道排泄过度循环过度循环肾脏排泄肾脏排泄尿素尿尿素尿促尿酸排泄促尿酸排泄剂：丙磺舒、剂：丙磺舒、苯溴马隆苯溴马隆黄嘌呤氧化酶抑制剂：黄嘌呤氧化酶抑制剂：非布司他非布司他别嘌呤醇别嘌呤醇痛风痛风结节结节尿酸盐尿酸盐沉淀沉淀炎症体激活炎症体激活急性痛风发作急性痛风发作尿囊素尿囊素促尿酸分解促尿酸分解: :尿酸
13、酶尿酸酶抑制抑制刺激刺激炎症抑制剂：非甾体类抗炎药、秋水仙碱、炎症抑制剂：非甾体类抗炎药、秋水仙碱、激素、激素、IL-1IL-1抑制剂抑制剂2012ACR2012ACR首选抑制尿酸合成药物首选抑制尿酸合成药物n2012 ACR2012 ACR指南推荐首指南推荐首选降尿酸降尿酸药物物 黄黄嘌呤氧化呤氧化酶抑制抑制剂 - - 非布司他（非布司他（非布索坦，非布索坦，febuxostatfebuxostat） （A A） - - 别嘌呤醇（呤醇（A A）2012，ACR痛风临床诊治指南别嘌呤醇的发现及临床应用别嘌呤醇的发现及临床应用1.191.19世纪世纪4040年代年代GertrudeGertru
14、de B B. . ElionElion和和 George H. HitchingsGeorge H. Hitchings在研究抗癌药物时，首次合成在研究抗癌药物时，首次合成 了别嘌呤醇。了别嘌呤醇。2.2.上世纪上世纪5050年代，研究发现别嘌呤醇通过别构调节，明显抑年代，研究发现别嘌呤醇通过别构调节，明显抑制黄嘌呤氧化酶的活性。制黄嘌呤氧化酶的活性。3.19663.1966年别嘌呤醇开始用于痛风与高尿酸血症的治疗，并获年别嘌呤醇开始用于痛风与高尿酸血症的治疗，并获得了较好的疗效。得了较好的疗效。4.4. Gertrude Gertrude B B. . ElionElion和和 Georg
15、e H. HitchingsGeorge H. Hitchings获得获得19881988年年的生理学诺贝尔奖。的生理学诺贝尔奖。别嘌呤醇引起的超敏反应别嘌呤醇引起的超敏反应 1. .主要主要发发生在最初使用生在最初使用 的几个月内。的几个月内。 2. 2.包括包括: :(1)(1)重症多形重症多形红红斑斑(2)(2)大疱性表皮坏死松解大疱性表皮坏死松解(3)(3)剥脱性皮炎等，最常剥脱性皮炎等，最常 见见的是剥脱性皮炎的是剥脱性皮炎. .(4)(4)在美国在美国发发生率是生率是1 1： 1000 1000. .(5) (5) 死亡率达死亡率达20%25%20%25%别嘌呤醇不良反应信息通报别
16、嘌呤醇不良反应信息通报 2013 2013年年1010月月2121号国家食品药品管理局发布了第号国家食品药品管理局发布了第5757期期药品不药品不良反应信息通报良反应信息通报 ，提出了別嘌呤醇引起重症药疹的安全问题。，提出了別嘌呤醇引起重症药疹的安全问题。 2012 2012年年1 1月月1 1日至日至1212月月3131日，国家药品不良反应检测中心共收日，国家药品不良反应检测中心共收到別嘌呤醇不良反应到別嘌呤醇不良反应/ /事件病例报告事件病例报告485485例，严重不良反应例，严重不良反应/ /事事件病例报告件病例报告140140例例，累及系统排名前三位的依次为：皮肤及其，累及系统排名前三
17、位的依次为：皮肤及其附件损害、胃肠道损害、全身性损害，三者合计占总例次的附件损害、胃肠道损害、全身性损害，三者合计占总例次的81.11%81.11%。其中严重皮肤及其附件损害主要表现为重症药疹，如：。其中严重皮肤及其附件损害主要表现为重症药疹，如：剥脱性皮炎（剥脱性皮炎（2424例例次）、重症多形红斑型药疹（次）、重症多形红斑型药疹（6 6例例次）、中毒次）、中毒性表皮坏死松解症（性表皮坏死松解症（1 1例例次）次）。1. HLA-B*58011. HLA-B*5801阳性阳性2. 2. 慢性肾功能不全慢性肾功能不全3. 3. 合用噻嗪类利尿剂合用噻嗪类利尿剂 別嘌呤醇超敏反应危险因素別嘌呤醇
18、超敏反应危险因素密切监测别嘌呤醇的超敏反应密切监测别嘌呤醇的超敏反应20122012年美国年美国风风湿病学会（湿病学会（ACRACR）建）建议议：1. 1. 亚亚裔人群在使用裔人群在使用别别嘌嘌呤醇前，呤醇前，应该进应该进行行HLA- B*5801HLA- B*5801快速快速PCRPCR检测检测，对对于于结结果阳性的患者禁止使用。果阳性的患者禁止使用。2. 2. 建建议议有条件有条件时时在用在用药药前先前先进进行基因行基因检测检测3. 3. 20082008年我国台湾地区已年我国台湾地区已经对经对于准于准备备使用使用别别嘌嘌呤醇的患者呤醇的患者实实施了施了该该基因的基因的检测检测。 2013
19、2013年中年中华华医学会内分泌学会医学会内分泌学会建建议议： 有条件有条件时时，在在使用使用别别嘌嘌呤醇呤醇前先前先进进行行 HLA- B*5801 HLA- B*5801 基因基因检测检测，对对于于结结果阳性的患者禁止使用別果阳性的患者禁止使用別嘌嘌呤醇。呤醇。1.Arthritis Care Res (Hoboken), 2012, 64: 1447-14612.Clin Pharmacol Ther, 2013, 93: 153-158.非布司他n非布司他（非布索坦，febuxostat）n非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂n2009获得FDA批准，治疗痛风和高尿酸血症nFDA批准的剂量 40
20、mg80mg/d非布司他药代动力学非布司他药代动力学吸收：吸收：生物利用度47%47%。食物不影响其降血尿酸效果分布：分布：血浆蛋白结合率99.299.2半衰期半衰期 ：5 58h8h代谢：代谢：药物主要经肝脏代谢排泄：排泄：非布司他通过肝脏代谢为非活性物质，49%通过肾脏排泄、45%经过粪便排泄，属于双通道排泄双通道排泄对轻中度肾功能不全对轻中度肾功能不全者安全者安全有效有效，无需调整剂量，且耐受性良好 对于不适合别嘌呤醇治疗不适合别嘌呤醇治疗的患者疗效确切，且安全，耐受性良好非布司他nRCT研究：40mg的降尿酸作用与别嘌醇相同或略优，80mg优于别嘌醇nFACT 试验：非布司他能够更快地
21、使血尿酸盐浓度降到357 mol/L以下nCONFIRMS试验：非布司他80 mg/d组比别嘌呤醇组能更快地使血尿酸盐浓度降到357 mol/L 以下，包括肾功能不全的患者Christopher M Burns, Robert L WortmannGout therapeutics: new drugs for an old disease. Lancet 2011; 377: 16577优立通优立通高尿酸血症、痛风患者治疗方案高尿酸血症、痛风患者治疗方案不受进餐和食物限制不受进餐和食物限制温开水送服温开水送服间隔间隔1-21-2周调整一次剂量周调整一次剂量根据血尿酸监测结果根据血尿酸监测结果
22、 增加剂量增加剂量秋水仙碱或非甾体类药物联合预防治疗秋水仙碱或非甾体类药物联合预防治疗6-86-8周周优立通优立通（非布司他片）简明资料（非布司他片）简明资料【药品名称药品名称】通用名称：非布司他片通用名称：非布司他片 英文名称：英文名称： Febuxostat Tablets Febuxostat Tablets 【适适 应应 症症】 适用于痛风患者高尿酸血症的长期治疗。适用于痛风患者高尿酸血症的长期治疗。 不推荐用于无临床症状的高尿酸血症。不推荐用于无临床症状的高尿酸血症。【用法用量用法用量】 非布司他片的口服推荐剂量为非布司他片的口服推荐剂量为4 40 mg 0 mg 或或80 mg80
23、 mg，每日一次，每日一次。 特殊人群：特殊人群： 肝功能不全者：轻、中度的肝功能不全（肝功能不全者：轻、中度的肝功能不全（Child-Pugh AChild-Pugh A、B B级）的患者无需改变剂级）的患者无需改变剂量量 肾功能不全者：轻、中度的肾功能不全（肾功能不全者：轻、中度的肾功能不全（Clcr30-89ml/minClcr30-89ml/min）的患者无需改变剂量。）的患者无需改变剂量。【不良反应不良反应】不良反应多为轻度和一过性，最常见的为肝功能异常，还有不良反应多为轻度和一过性，最常见的为肝功能异常，还有 腹泻、恶心，皮疹及关节疼痛。腹泻、恶心，皮疹及关节疼痛。 【禁禁 忌忌】
24、禁止与硫唑嘌呤和巯嘌呤合用。禁止与硫唑嘌呤和巯嘌呤合用。【规规 格格】 40 mg 40 mg 80mg80mg【包包 装装】 铝塑包装铝塑包装 40 mg40 mg：8 8片片/ /板，板，2 2板板/ /盒。盒。 80 mg80 mg：6 6片片/ /板，板，1 1板板/ /盒。盒。 苯溴吗隆的作用机制苯溴吗隆的作用机制苯溴吗隆注意事项苯溴吗隆注意事项1.1.治治疗期期间应饮用用较大液体量及将尿液大液体量及将尿液PHPH值维持在持在6.56.86.56.8之之间，以减少尿路尿酸，以减少尿路尿酸盐沉沉积的危的危险2.2.可可对抗抗噻嗪类利尿利尿剂所致的高尿酸血症所致的高尿酸血症3.3.可增可
25、增强苯丙苯丙酮香豆素、双香豆素乙香豆素、双香豆素乙酯等的抗凝效等的抗凝效应4.4.肾功能不全时疗效降低肾功能不全时疗效降低5.5.中重度高血压患者慎用中重度高血压患者慎用其他降尿酸药物其他降尿酸药物尿酸酶尿酸酶：可催化尿酸氧化为更易溶解的尿囊素，从而降低可催化尿酸氧化为更易溶解的尿囊素，从而降低SUASUA水平。水平。 生物合成的尿酸氧化酶，主要有：生物合成的尿酸氧化酶，主要有： （1 1）重组黄曲霉菌尿酸氧化酶重组黄曲霉菌尿酸氧化酶(rasburicase)(rasburicase)，又名拉布立酶，目前适，又名拉布立酶，目前适用于化疗引起的高尿酸血症患者用于化疗引起的高尿酸血症患者（2 2）
26、聚乙二醇化重组尿酸氧化酶）聚乙二醇化重组尿酸氧化酶(PEG-uricase )(PEG-uricase )，主要用于重度，主要用于重度HUAHUA、难治性痛风，特别是肿瘤溶解综合征患者难治性痛风，特别是肿瘤溶解综合征患者（3 3）培戈洛酶培戈洛酶（PegloticasePegloticase），一种聚乙二醇化尿酸特异性），一种聚乙二醇化尿酸特异性酶酶，已在，已在美国和欧洲上市，用于降尿酸及减少尿酸美国和欧洲上市，用于降尿酸及减少尿酸盐结盐结晶的沉晶的沉积积，在欧洲，在欧洲获获得得治治疗疗残疾的痛残疾的痛风风石性痛石性痛风风患者。目前在中国尚未上市。患者。目前在中国尚未上市。兼有促尿酸排泄的药物
27、兼有促尿酸排泄的药物氯沙坦氯沙坦在降在降压的同的同时，可促可促进尿酸排尿酸排泄泄，使血尿泄泄，使血尿酸酸进一步下降一步下降 7-15%7-15%非诺贝特非诺贝特在降甘油三在降甘油三酯的同时酯的同时,可可促进尿酸排促进尿酸排泄，使血尿泄，使血尿酸进一步降酸进一步降 15-30%阿托伐他汀阿托伐他汀在降胆固醇和甘油在降胆固醇和甘油三三酯同同时, ,可促可促进尿酸排泄，使血尿尿酸排泄，使血尿酸酸进一步下降一步下降 610%610% 降尿酸药物联合治疗降尿酸药物联合治疗单药单药治治疗疗不能使不能使SUASUA控制达控制达标时标时，可以考，可以考虑联虑联合治合治疗疗： （1 1）黄）黄嘌嘌呤氧化呤氧化酶
28、酶抑制抑制剂剂与促尿酸排泄的与促尿酸排泄的药药物物联联合。合。 （2 2）氯氯沙坦、非沙坦、非诺贝诺贝特等合理特等合理补补充（在适充（在适应应症下症下应应用）。用）。 （3 3）必要）必要时时上述降尿酸上述降尿酸药药物分物分别别与培戈洛与培戈洛酶酶联联合。合。 转移性痛风的临床特点转移性痛风的临床特点1.1.多多发生在降尿酸治生在降尿酸治疗过程中，血尿酸水平明程中，血尿酸水平明显好好转时。2.2.主要表主要表现为痛痛风突然突然发作，如果未及作，如果未及时治治疗，痛，痛风将反将反复复发作。作。3.3.可累及可累及单个及多个关个及多个关节。4.4.疼痛疼痛较以往以往轻，红肿一般不明一般不明显。5.5.偶偶尔出出现高高热、关、关节剧烈疼痛等症状。烈疼痛等症状。6.6.小小剂量秋水仙碱治量秋水仙碱治疗有效。（秋水仙碱有效。（秋水仙碱 0.5mg bid0.5mg bid）THANKS!
