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1、新生儿败血症新生儿败血症李耿北京儿童医院 新生儿中心 NICU内容内容新生儿败血症的诊断与治疗早发感染晚发感染院内感染的预防与控制早发感染早发感染Early onset生后72小时内发病85% 24 h内发病5% 24-48 h发病 少数 48-72 hours 早产儿起病更快 早发感染的途径早发感染的途径病原体来自母亲经胎盘直接感染胎儿定植于母亲泌尿生殖道的病原体逆行感染胎儿胎儿经过产道娩出时被感染 早发感染常见的致病菌早发感染常见的致病菌B族溶血链球菌GBS大肠杆菌E. coli凝固酶阴性葡萄球菌CONS嗜血流感Haemophiles influenza 李斯特单胞菌Listeria mo
2、nocytogenes 2021年的研究n=4696 women产前培养证实有GBS定植者 24.5%产时培养阳性率为 18.8%. 有 10% 的产前培养阴性者，分娩时培养转为阳性围产使用抗生素预防率可达 93.3%GBS早发感染发病率为 0.36 / 1000 van den Hoogen et al. Neonatology. Jul, 2021 Lin et al. Pediatr Infect Dis J. Sep, 2021 早发感染的危险因素早发感染的危险因素有GBS定植的母亲，尤其分娩前未经治疗者胎膜早破 (PROM) /早产儿胎膜早破PPROM)破水时间过长早产母亲患泌尿系感
3、染母亲患绒毛膜羊膜炎 Chorioamnionitis早发感染的其它危险因素早发感染的其它危险因素生后阿氏评分低 1 min或 5 min6分低出生体重分娩困难出生时有窒息羊水被胎粪污染先天畸形 反复流产的病史母亲滥用药物母亲发热 38C母亲患尿路感染产前保健较差母亲营养状态较差社会经济根底较差晚发感染晚发感染Late onset生后 4-90d发病，周围环境因素所致 常见致病菌：凝固酶阴性葡萄球菌CONS金黄色葡萄球菌Staphylococcus aureus 大肠杆菌E coli 克雷伯氏菌Klebsiella 假单胞菌Pseudomonas肠杆菌Enterobacter念珠菌Candid
4、a)B族溶血性链球菌GBS沙雷氏菌Serratia不动菌Acinetobacter厌氧菌Anaerobes晚发感染晚发感染Late onsetCONS引起的晚发感染有增多的趋势大多对一代头孢菌素敏感来自于环境的细菌定植于皮肤、呼吸道、结膜、胃肠道和脐部，导致晚发的侵袭性细菌感染血管导管、导尿管及其它有创导管是细菌的培养基有定植菌的医护人员是感染源van den Hoogen et al. Neonatology. Jul, 2021晚发感染的危险因素晚发感染的危险因素早产儿中心静脉置管 10d使用CPAPH2 受体阻滞剂或质子泵抑制剂 患胃肠道疾病Graham et al. Pediatr I
5、nfect Dis J. Feb 2006 晚发感染晚发感染Late onset晚发感染以脑膜炎和菌血症常见 早产儿和患病的婴儿更容易发生感染发病初期病症轻微且不典型需要提高警惕，才能早期识别和治疗晚发感染晚发感染Late onset一旦疑心有感染存在，需要立即治疗新生儿处于相对的免疫抑制状态一旦有关诊断的检查后，应尽早使用抗生素治疗。新生儿脑膜炎主要病原体GBS 36%Escherichia coli 31%Listeria species 5-10%其它病原体:肺炎链球菌Streptococcus pneumoniae 金黄色葡萄球菌Staphylococcus aureus 表皮葡萄球菌
6、Staphylococcus epidermidis 嗜血流感杆菌Haemophilus influenzae 假单胞菌Pseudomonas species 克雷伯氏菌Klebsiella species 沙雷氏菌Serratia species 肠杆菌Enterobacter species 变性杆菌Proteus species 流行病学培养为阳性的脓毒症的发病率美国 2 / 1000 活产儿 7-13% 需要做感染筛查的新生儿中，只有 3-8% 为培养阳性的脓毒症 对新生儿脓毒症采取谨慎的策略早期病症没有特异性许多新生儿需要做相关检查在证实有感染前就要开始治疗AAP、AAOG及CDC都
7、推荐对各种与GBS感染相关风险因子做脓毒症筛查和/或治疗 许多没有病症的新生儿也做感染的评估American Academy of Pediatrics. Red Book 2003 Schrag et al. MMWR Recomm Rep. Aug 2002 未经治疗的脓毒症死亡率可高达 50%, 大多数医生都认为等待检查结果而不治疗对病人的损害过大，因此在等待检查结果的同时就开始治疗产前进行产前进行GBS筛查和治疗的方案筛查和治疗的方案对早发和晚发对早发和晚发GBS感染发病率的变化感染发病率的变化 20002001200220032004200520062007YearCases/100
8、0 live births0MMWR 2021 58 (05):109-12 Early-onset GBS disease 2000-2007 Early-onset GBS sepsis has declined by 80% in the United States ( births in 1994 to 0.28 cases/1000 births in 2021).20002001200220032004200520062007YearCases/1000 live births0Black InfantsWhite InfantsMMWR 2021 58 (05):109-12 R
9、acial disparities in early-onset GBS disease20002001200220032004200520062007Year0Black, PretermWhite, PretermBlack, TermWhite, TermMMWR 2021 58 (05):109-12Early-onset GBS incidence by race and termColonization Prematurity Access to care人种、性别、和胎龄的影响黑色人种婴儿GBS 和晚发感染的发病率高.控制低出生体重和母亲年龄的危险因素后仍然如此 无论何种人种，男
10、孩比女孩发病率高细菌脓毒症和脑膜炎尤其是G肠道杆菌早产儿的发病率比足月儿高 ELBW ( 1000 g)的发生率更高26 / 1000 活产儿BW 1000-2000 g 8-9 / 1000 活产儿低出生体重儿比足月儿死亡和脑膜炎的风险更高 新生儿感染的预后新生儿感染的预后早期发现、早期治疗，足月儿预后较好没有早期发现病症和或危险因素者死亡率较高未接受治疗者死亡率可高达 50% 感染是生后1个月内死亡的主要原因占新生儿死亡的13-15%LBW 和G菌感染者预后不良Kermorvant-Duchemin et al. Pediatr Crit Care Med. Mar 2021 早产儿感染的
11、预后早产儿感染的预后早产儿发生脓毒症时可能影响神经发育促炎因子可能对早产儿的脑发育有负面影响早产儿的大样本研究n 6000，BW1000g有脓毒症者没有脑膜炎，认知障碍、脑瘫及其它神经发育残障的比率高Adams-Chapman et al. Curr Opin Infect Dis. Jun 2006Volpe et al. J Pediatr. Aug 2021Stoll et al. JAMA. Nov 2004 新生儿感染的预后新生儿感染的预后脑膜炎是新生儿期严重的感染发病率 2-4 / 10,000 活产儿显著影响新生儿感染的死亡率占新生儿死亡的 4% 发生神经系统损伤可达15-30%
12、其它影响感染预后的因素其它影响感染预后的因素脑膜炎脑积水脑室周围白质软化与药物氨基糖苷类有关的后遗症听力损害肾脏损害病史中的危险因素病史中的危险因素母亲是否携带有GBS是否有胎膜早破 (PROM)是否为早产是否存在绒毛膜羊膜炎PROM绒毛膜羊膜炎绒毛膜羊膜炎胎心过快子宫有触痛脓性羊水母亲白细胞增高母亲无原因的发热 (38)临床表现临床表现不典型，易于其它新生儿早期疾病混淆湿肺TTN胎粪吸入综合征MAS特发性呼吸窘迫综合征RDS产伤、颅内出血遗传代谢病产前感染产前感染尸解可见肺部有炎性病灶可能并非病原体本身造成吸入的羊水含有母亲的白细胞和细胞碎片气促、呼吸节律不整、三凹征、呼吸暂停、紫绀和呻吟生
13、后起病，情况严重，可能需要高级呼吸支持CXR双侧实变、胸膜腔积液产时感染产时感染分娩过程中吸入病原体可有严重肺损伤，产生小脓肿和脓气胸克雷伯氏菌金黄色葡萄球菌早发GBS肺炎进展迅速，48h内的死亡率高产时感染产时感染肺内的病生理改变浸润支气管肺组织结构破坏粒细胞释放前列腺素和白三烯纤维素释放到肺泡内，抑制外表活性物质功能血管充血、出血、坏死先天肺炎和产时感染先天肺炎和产时感染咳嗽、呻吟、气促和/或呼吸不规律紫绀、三凹征、鼻扇、罗音、呼吸音减低CXR肺段或小叶的不张、弥漫的网状改变、RDS相似疾病进展者也可出现胸膜腔积液产后感染产后感染可出现在任何年龄病原体来自周围环境主要是近期的环境住院/NI
14、CU的患儿(ETT/IPPV)葡萄球菌假单胞菌可能有多重耐药的情况循环系统循环系统初期肺高压、心输出量减少和低氧血症心输出量进一步减少心动过缓低血压休克的表现苍白、外周关注不良、水肿心肺衰竭代谢异常代谢异常高血糖低血糖能量摄取减少肾上腺功能分泌皮质醇缺乏代谢性酸中毒无氧代谢增加低体温黄疸肝功能不全神经系统病症神经系统病症早发感染所致脑膜炎仅30%有病症晚发感染所致脑膜炎80-90%有病症轻微、不典型意识改变昏迷惊厥前囟张力增高角弓反张定位体征颅神经病症鉴别诊断鉴别诊断肠梗阻先天膈疝宫内感染肺炎 (TORCH)充血性心衰新生儿溶血病RDSNEC细菌性心包炎肺发育不良胎肺吸入综合征实验室检查实验室
15、检查血常规CRP连续测定3天血培养药敏给药之前取腰穿LP涂片、常规、生化和培养给药之前取胸片CXR腹片AXR颅脑超声CTMRI脑脊液检查脑脊液检查早发和晚发感染LP都是必要的可以用侧卧位或坐位L3和L4之间进针 CSF培养阳性者，治疗24-36h后需要复查如果仍然有菌生长，需要换药或加大剂量换药或加大剂量24-36 h后需要再次复查脑脊液检查脑脊液检查新生儿化脓性脑膜炎的特点白细胞增高 (以多核白细胞为主 PMNs)蛋白含量增高糖浓度减低培养阳性脑脊液检查脑脊液检查GBS 脑膜炎患儿CSF细胞数正常者29%G菌脑膜炎仅 4%正常GBS脑膜炎患儿CSF 蛋白和糖正常者50% G菌脑膜炎仅 15-
16、20% 正常CSF 培养结果是关键患脑膜炎的新生儿通常血培养阴性CSF常规和生化都正常CSF 糖低并不能反映血糖偏低G菌晚发感染引起严重的糖浓度异常Garges et al. Pediatrics. Apr 2006 治疗原那么治疗原那么尽早使用抗生素IV、UVC、PICC全身支持治疗保暖心肺功能CPAP、IPPV静脉营养监测HCT、血小板和凝血功能红细胞悬液、血小板、FFP外科手术/引流？转院治疗？抗生素治疗早发感染抗生素治疗早发感染目的：覆盖G菌GBS和G菌国外目前使用氨基糖苷类和+广谱青霉素静脉注射依据母亲病史及各医院细菌流行及耐药情况而定青霉素/氨苄/新青头孢噻肟/头孢曲松?/头孢他啶
17、?联合用药抗生素治疗晚发感染抗生素治疗晚发感染针对院内感染常见的病原体金黄色葡萄球菌表皮葡萄球菌假单胞菌 大多数金黄色葡萄球菌产-内酰胺酶对青霉素G、氨苄青霉素、羧苄青霉素和替卡西林耐药 万古霉素治疗有效过度使用万古霉素可导致耐万古霉素菌株的生成有学者建议使用新青头孢菌素头孢菌素头孢菌素适用于治疗晚发感染与剂量相关的毒性小有足够的血浆浓度有足够的CSF浓度G菌已经出现耐药的情况患儿有明显的高胆红素血症时慎用头孢曲松可以影响胆红素与血清白蛋白的结合根据药敏结果选择最有效的药物氨基糖苷类和万古霉素氨基糖苷类和万古霉素都有潜在的耳毒性和肾毒性第三剂或48小时检测血浓度患儿临床没有改善，也需要测定调整
18、给药量或给药间隔以到达最正确血药浓度用氨基糖苷类药物者出院前应做听力筛查完成疗程后应测定肾功能和听力母亲用过抗生素治疗者母亲用过抗生素治疗者可导致感染患儿培养结果为阴性尤其是分娩前几个小时评估所有检查结果培养结果母亲产前及产时的危险因素CSF结果血常规CRP连续测定 X-ray临床进展及恢复即使血培养48-72 h都无细菌生长，也需治疗 7-10 d In a multivariate analysis (adjusted for confounding variables) prolonged therapy with antibiotics ( 5days) in the first fe
19、w days of life was associated with increased mortality, NEC or the combined outcome of death and NEC. Cotton CM and the NICHD Network Pediatrics 123: 58-66, 2021Prolonged initial empirical antibiotic treatment OR (95% CI) PNEC or Death1.30 (1.10-1.54) .01NEC1.21 (0.98-1.51) .08Death1.46 (1.19-.178)
20、.001 Retrospective cohort study of 4039 ELBW infants who survived at least 5 d. Antibiotic exposure in NICU and the risk of NECAntibiotic exposure in NICU and the risk of NECVanaja N. Alexander et al J Pediatr. 159: 392-7, 2021Retrospective case control study of infants with and without NEC化脓性脑膜炎的治疗
21、化脓性脑膜炎的治疗选择能通过血脑屏障的如：头孢噻肟、头孢曲松、美罗培南抗生素的剂量、给药间隔化脑量QD？、Q12H? 、Q8H？、Q6H？更长的疗程开始治疗后24-36h复查CSFG菌至少2周G菌至少3周侧脑室外引流及V-P分流术女，7d，“反响弱、间断青紫半天入院。G1P1，36w+5顺产， ，生后无窒息，无PROM，母亲无发热脐带、羊水均正常生后2天曾有发热一次WBC18400/mm3，CRP87mg/LCSF： WBC 16500/mm3CSF涂片：G球菌CSF培养：口腔链球菌血培养：口腔链球菌现5岁，已上幼儿园，智力、体力发育正常免疫球蛋白免疫球蛋白IVIG多中心、随机对照研究n=34
22、939个国家，113家医院多价IVIG n739/1759 vs 抚慰剂n=729/1734主要结局没有差异死亡或2岁时有严重残障IVIG 39.0% vs 对照组 0.92-1.08) 次要结局也没有差异再次发生感染 26% vs 26%，RR 1.00 (0.89-1.11)再次发生NEC 7.5% vs 6.9%，RR1.08 随访2年，严重残障或非严重残障、以及不良事件的比率也没有差异The INIS Collaborative Group, NEJM Sep,2021输注中性粒细胞输注中性粒细胞对粒细胞储藏明显消耗的患儿适用储藏的消耗需要经过骨穿证实必须尽早输注白细胞才有效 潜在的危险移植物宿主反响传播CMV或乙肝肺病白细胞隔离仍然处于试验阶段重组人细胞因子重组人细胞因子使用重组人细胞因子刺激粒祖细胞正在研究中治疗感染的动物模型有效GBS感染需要提前治疗或即刻治疗才有效粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF、粒细胞集落刺激因子 (G-CSF)正用于临床研究 新生儿还处于实验阶段院内感染的预防院内感染的预防建立、健全消毒隔离制度手卫生是关键洗手设施水池、感应龙头、皂液和纸巾床旁快速手消毒液提高顺应性病房设计合理、病人间距适宜，不能轻易加床院内感染上报制度、定期检查
