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1、第第 十十 章章核核 苷苷 酸酸 代代 谢谢Metabolism of Nucleotides(Metabolism of Nucleotides) 核苷酸功能核苷酸功能组成核酸及储存能量。组成核酸及储存能量。组成核酸及储存能量。组成核酸及储存能量。组成辅酶组成辅酶组成辅酶组成辅酶( (辅基辅基辅基辅基) )，参与代谢及调节。，参与代谢及调节。，参与代谢及调节。，参与代谢及调节。食物核蛋白食物核蛋白蛋白质蛋白质核酸核酸胃酸胃酸核苷酸核苷酸核酸酶核酸酶核苷核苷磷酸磷酸核苷酸酶核苷酸酶碱基碱基戊糖戊糖核苷酶核苷酶(Metabolism of Purine Nucleotides)第一节 嘌呤核苷酸
2、的代谢一、嘌呤核苷酸的合成代谢一、嘌呤核苷酸的合成代谢(一一) 从头合成途径从头合成途径1.定义定义 从头合成途径是指利用磷酸核糖、氨从头合成途径是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等为原料，合成嘌基酸、一碳单位及二氧化碳等为原料，合成嘌呤核苷酸的途径。呤核苷酸的途径。 2. 部位部位 肝肝是主要合成器官，其次是是主要合成器官，其次是小肠小肠和和胸胸腺腺；而；而脑、骨髓脑、骨髓则很难进行此途径。则很难进行此途径。体外实验资料：体外实验资料：19091934年年，美美国国生生物物化化学学家家Owen证证明明，核核酸酸的分解单位是核苷酸。的分解单位是核苷酸。1961年年，美美国国生生化化学
3、学家家Juan Oro模模拟拟大大气气放放电电，在在有有氰氰化化氢氢参参加加的的反反应应体体系系中中发发现现有有氨氨基基酸酸和和腺腺嘌呤生成。嘌呤生成。1963年，年，Ponnamperuma在类似的实验中也得到了在类似的实验中也得到了腺嘌呤。后来，他又与腺嘌呤。后来，他又与Ruth Mariner、Carl Sagan将腺嘌呤与核糖连接成为腺苷；再连接磷酸，得到将腺嘌呤与核糖连接成为腺苷；再连接磷酸，得到了腺苷三磷酸了腺苷三磷酸(ATP)。体内实验资料：体内实验资料：早早在在演演绎绎核核苷苷酸酸生生物物合合成成前前，生生物物化化学学家家就就已已经经发发现现动动物物会会排排泄泄3种种不不同同的
4、的含含氮氮废废物物，即即NH3、尿尿素素和和尿尿酸酸。尿尿酸酸就就是是嘌嘌呤呤化化合物的代谢产物。合物的代谢产物。在在1950年年间间，John M. Buchanan和和G. Robert Greenberg采采用用同同位位素素示示踪踪结结合合嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸降降解解物物尿尿酸酸分分析析证证明明，嘌嘌呤呤分分子子的的原原子子N1来来自自门门冬冬氨氨酸酸，N3和和N9来来自自谷谷氨氨酰酰胺胺等等，完完成成了了嘌嘌呤呤生生物物合合成成过过程程的的演演绎绎。更更为为重重要要的的是是，他他们们还还发发现现嘌嘌呤呤不不是是以以游离含氮碱，而是以核苷酸形式在体内合成的。游离含氮碱，而是以核苷酸形式在
5、体内合成的。这些发现促进了对核苷酸代谢相关疾病的认识这些发现促进了对核苷酸代谢相关疾病的认识1964年年，科科学学家家确确定定Lesch-Nyhan综综合合征征与与次次黄黄嘌嘌呤呤-鸟鸟嘌嘌呤呤磷磷酸酸核核糖糖转转移移酶酶（HGPRT）缺缺陷陷有有关关。至至今今已已发发现现，核核苷苷酸酸的的合合成成和和分分解解代代谢谢障障碍碍与与很很多多遗遗传传性性、代谢性疾病有关。代谢性疾病有关。模模拟拟核核苷苷酸酸组组成成成成分分，如如取取代代碱碱基基、核核苷苷和和核核苷苷酸酸的类似物已发展为在临床上常用、有效的抗代谢药物。的类似物已发展为在临床上常用、有效的抗代谢药物。3.嘌呤碱合成的元素来源嘌呤碱合成
6、的元素来源CO2天冬氨酸天冬氨酸甲酰基甲酰基(一碳单位一碳单位)甘氨酸甘氨酸甲酰基甲酰基(一碳单位一碳单位)谷氨酰胺谷氨酰胺(酰胺基酰胺基)C6C5C4C2N1N3N7C8N94.合成过程合成过程R-5-P(5-磷酸核糖磷酸核糖)ATPAMPPRPP合成酶合成酶PP-1-R-5-P(磷酸核糖焦磷酸磷酸核糖焦磷酸) 在谷氨酰胺、甘氨酸、在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下冬氨酸的逐步参与下IMP AMP GMPH2N-1-R-5-P(5-磷酸核糖胺磷酸核糖胺)谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨酸酰胺转移酶酰胺转移酶PRPP合成酶合成酶和和酰胺转移酶酰胺转移酶
7、是关键酶。是关键酶。(1)IMP生成过程生成过程5-磷酸核糖磷酸核糖PO-CH2HOHHHOHOHOHPO-CH2HOHHHOOHOHP PATPAMPPRPP合成酶合成酶5-磷酸核糖磷酸核糖-1-焦磷酸焦磷酸(PRPP)GlnGlu酰胺转移酶酰胺转移酶5-磷酸核糖胺磷酸核糖胺PO-CH2HOHHNH2OHOHOHGlyMg2+GAR合成酶合成酶ATPADPPiH2C-NH2O=C-NHR5/P甘氨酰胺核苷酸甘氨酰胺核苷酸(GAR)N5,N10-CH=FH4FH4转甲酰基酶转甲酰基酶H2C-NH-CHOO=C-NHR5/P甲酰甘氨酰胺核苷酸甲酰甘氨酰胺核苷酸(FGAR)GlnGlu合成酶合成酶
8、H2C-NH-CHOHN=C-NHR5/PMg2+甲酰甘氨咪核苷酸甲酰甘氨咪核苷酸(FGAM)ATPADPAIR合成酶合成酶PiMg2+R5/PNHCCH2NNCH5-氨基咪唑核苷酸氨基咪唑核苷酸(AIR)CO2羧化酶羧化酶R5/PNCH2NNCHHO-CO5-氨基咪唑氨基咪唑-4-羧基核苷酸羧基核苷酸(CAIR)AspMg2+合成酶合成酶ADPPiATPR5/PNCH2NNCHHC-HN-COHOOCCH2HOOC5-氨基咪唑氨基咪唑-4-(N-琥珀酸琥珀酸)甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸(SAICAR)裂解酶裂解酶延胡索酸延胡索酸R5/PNCH2NNCHH2N-CO5-氨基咪唑氨基咪唑-4-甲酰
9、胺甲酰胺核苷酸核苷酸(AICAR)N10-COH-FH4FH4转甲酰基酶转甲酰基酶K+R5/PNCOHC-NHNCHH2N-CO5-甲酰胺咪唑甲酰胺咪唑-4-氨基甲酰核苷酸氨基甲酰核苷酸(FAICAR)PO-CH2HOHHNHOHOHNNNO次黄嘌呤核苷酸次黄嘌呤核苷酸(IMP)环水解酶环水解酶H2O腺苷酸代琥珀酸合成酶腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脱氢酶脱氢酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶合成酶(2)AMP(2)AMP和和和和GMPGMP的生成的生成的生成的生成NNNONR5/PIMPIMPAspGTPGDP+PiNNNNR5/PNHHOOC-CH2-CH-COOH腺苷
10、酸代琥珀酸腺苷酸代琥珀酸延胡索酸延胡索酸NNNNR5/PNH2AMPAMPNNONR5/POH2NNNNONR5/PH2OGln GluATPADP+PiH2ONADH+H+NAD+GMPXMPHHH嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。合成过程为耗能反应。合成过程为耗能反应。一磷酸核苷酸在一磷酸核苷酸在ATP作用下可合成二磷酸核苷作用下可合成二磷酸核苷酸和三磷酸核苷酸。酸和三磷酸核苷酸。(4)(4) 从头合成特点从头合成特点从头合成特点从头合成特点(3)ATP与与GTP的生成的生成AMPADPATPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶GMPGDP
11、GTPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶(5) 从头合成的调节从头合成的调节R-5-PATPPRPP合成酶合成酶PRPP酰胺转移酶酰胺转移酶PRAIMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸AMP ADPATPXMPGMPGDP GTPIMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP调节方式：调节方式：反馈调节反馈调节和和交叉调节交叉调节+ (二二) 补救合成途径补救合成途径1.定义定义 利用游离的嘌呤或嘌呤核苷，合成嘌呤核利用游离的嘌呤或嘌呤核苷，合成嘌呤核苷酸的过程，称为补救合成苷酸的过程，称为补救合成(或重新利用或重新利用)途径。途径。(1)腺嘌呤磷酸
12、核糖转移酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶 (adenine phosphoribosyl transferase, APRT)(2)次黄嘌呤次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 (hypoxanthine- guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT)(3)腺苷激酶腺苷激酶(adenosine kinase)2.参与补救合成的酶参与补救合成的酶3.合成过程合成过程腺嘌呤腺嘌呤 + + PRPPAMP + PPiAPRT次黄嘌呤次黄嘌呤 + + PRPPIMP + PPiHGPRT鸟嘌呤鸟嘌呤 + + PRPPHGPRTGMP + PPi腺嘌呤核苷腺嘌
13、呤核苷腺苷激酶腺苷激酶ATPADPAMP4. 4.补救合成的特点补救合成的特点补救合成的特点补救合成的特点(1)(1) 节省从头合成时的能量和氨基酸。节省从头合成时的能量和氨基酸。节省从头合成时的能量和氨基酸。节省从头合成时的能量和氨基酸。(2)(2) 某些组织器官如脑、骨髓等主要是进行补某些组织器官如脑、骨髓等主要是进行补某些组织器官如脑、骨髓等主要是进行补某些组织器官如脑、骨髓等主要是进行补救合成。救合成。救合成。救合成。(三三)嘌呤核苷酸的相互转变嘌呤核苷酸的相互转变IMPAMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脱氨酶腺苷酸脱氨酶鸟苷酸还原酶鸟苷酸还原酶NADPH+H+
14、 NADP+NH3dNDP + ATP 激酶激酶dNTP + ADP二磷酸脱氧核苷二磷酸脱氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷二磷酸核糖核苷NADP+NADPH + H+核糖核苷酸还原酶核糖核苷酸还原酶，Mg2+还原型硫氧化还原型硫氧化还原蛋白还原蛋白-(SH)2氧化型硫氧氧化型硫氧化还原蛋白化还原蛋白SS硫氧化还原蛋白还原酶硫氧化还原蛋白还原酶（FAD）在核苷二磷酸水平上进行（在核苷二磷酸水平上进行（N代表代表A、G、U、C等碱基）等碱基）(四四) 脱氧核糖核苷酸的生成脱氧核糖核苷酸的生成(五五) 嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤核苷酸的抗代谢物1.嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或嘌呤核苷酸的
15、抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。叶酸等的类似物。嘌呤类似物嘌呤类似物嘌呤类似物嘌呤类似物氨基酸类似物氨基酸类似物氨基酸类似物氨基酸类似物叶酸类似物叶酸类似物叶酸类似物叶酸类似物6-6-巯基嘌呤巯基嘌呤巯基嘌呤巯基嘌呤6-6-巯基鸟嘌呤巯基鸟嘌呤巯基鸟嘌呤巯基鸟嘌呤8-8-氮杂鸟嘌呤等氮杂鸟嘌呤等氮杂鸟嘌呤等氮杂鸟嘌呤等氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸等等等等氨蝶呤氨蝶呤氨蝶呤氨蝶呤氨甲蝶呤氨甲蝶呤氨甲蝶呤氨甲蝶呤等等等等次黄嘌呤次黄嘌呤(H)6-巯基嘌呤巯基嘌呤(6-MP)2.6-巯基嘌呤巯基嘌呤的结构的结构NNNHNOHNNNHNSH甲酰甘氨酰甲酰甘氨酰胺核苷酸胺核苷酸(
16、FGAR)PRPP谷氨酰胺谷氨酰胺(Gln)=PRA甘氨酰胺甘氨酰胺核苷酸核苷酸(GAR)=甲酰甘氨甲酰甘氨脒核苷酸脒核苷酸(FGAM)5-氨基异咪唑氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸(AICAR)=5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸(FAICAR)IMP次黄嘌呤次黄嘌呤(H)PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤腺嘌呤(A)GMP=PRPPPPi鸟嘌呤鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸MTXMTX二、嘌呤核苷酸的分解代谢二、嘌呤核苷酸的分解代谢核苷酸核苷酸核苷核苷核苷酸
17、酶核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶碱基碱基1-1-磷酸核糖磷酸核糖嘌呤碱的最终嘌呤碱的最终代谢产物代谢产物AMPGMPH（次黄嘌呤）（次黄嘌呤）GX(黄嘌呤黄嘌呤)黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶(一一)尿酸的生成尿酸的生成NNNHNOHHOOH尿酸尿酸(二二)痛风症的治疗机制痛风症的治疗机制鸟嘌呤鸟嘌呤次黄嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤尿酸尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇别嘌呤醇别嘌呤醇别嘌呤醇次黄嘌呤次黄嘌呤NNNHOHCCHCCHCNNNHOHCCCCHCNNH1. 1.尿酸含量为尿酸含量为尿酸含量为尿酸含量为0.120.120.36mmol/L
18、0.36mmol/L，超过，超过，超过，超过0.48 0.48 mmolmmol/L/L时，时，时，时，沉积于关节等处，导致沉积于关节等处，导致沉积于关节等处，导致沉积于关节等处，导致痛风症痛风症痛风症痛风症。 2. 2.别嘌呤醇可竞争性抑制别嘌呤醇可竞争性抑制别嘌呤醇可竞争性抑制别嘌呤醇可竞争性抑制黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶，使生成减少，使生成减少，使生成减少，使生成减少，达到治疗痛风症的目的。达到治疗痛风症的目的。达到治疗痛风症的目的。达到治疗痛风症的目的。第二节 嘧啶核苷酸的代谢(Metabolism of Pyrimidine Nucleotides)一、嘧啶核苷
19、酸的合成代谢一、嘧啶核苷酸的合成代谢(一一) 从头合成途径从头合成途径1.定义定义 是指利用磷酸核糖、氨基酸及二氧化是指利用磷酸核糖、氨基酸及二氧化碳等为原料，合成嘧啶核苷酸的途径。碳等为原料，合成嘧啶核苷酸的途径。 2.合成部位合成部位 主要是肝等。主要是肝等。3.嘧啶合成的元素来源嘧啶合成的元素来源4. 合成过程合成过程(1)尿嘧啶核苷酸的合成尿嘧啶核苷酸的合成 氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶(CPS-)是尿嘧啶核苷酸的合是尿嘧啶核苷酸的合成的主要调节酶。成的主要调节酶。NNCCCC天冬氨酸天冬氨酸CO2谷氨酰胺谷氨酰胺H2O二氢乳清酸酶二氢乳清酸酶二氢乳清酸二氢乳清酸NADPH+H
20、+NADPH+脱氢酶脱氢酶HO-COCH2COOHNHCONH2氨基甲酰天冬氨酸氨基甲酰天冬氨酸OCOOHHNNHOOCOOHHNNHO乳清酸乳清酸PRPPPPi乳清酸磷酸乳清酸磷酸核糖转移酶核糖转移酶OCOOHHNNR-5/-PO乳清酸核苷酸乳清酸核苷酸(OMP)脱羧酶脱羧酶CO2OHNNOPO-CH2HOHHHOHOH尿嘧啶核苷酸尿嘧啶核苷酸(UMP)CO2 +谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酰胺2ATP2(ADP+Pi)谷氨酸谷氨酸谷氨酸谷氨酸氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸NH2C=OO-PO32-氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶(CPS-)AspPi天冬氨酸氨基天冬氨酸氨基甲酰转移酶甲酰转移
21、酶OHNNR-5/-PO(2)胞嘧啶核苷酸的合成胞嘧啶核苷酸的合成UMPATPADP尿苷酸激酶尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶合成酶谷氨酰胺谷氨酰胺ATP谷氨酸谷氨酸ADP+PiNNR-5/-PPPONH2CTP(3) dTMP或或TMP的生成的生成TMP合酶合酶N5, N10-甲烯甲烯FH4FH2FH2还原酶还原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脱氧胸苷一磷酸脱氧胸苷一磷酸dTMPUDP脱氧核苷酸还原酶脱氧核苷酸还原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMPOHNNdR-5/-POOHNNdR-5/-POCH35. 5.从头合成的调节从头合成的调
22、节从头合成的调节从头合成的调节ATP + CO2+ + 谷氨酰胺谷氨酰胺氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸天冬氨酸嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸ATP + 5-磷酸核糖磷酸核糖嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸PRPP(二二)嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶嘧啶 + + PRPP磷酸嘧啶核苷磷酸嘧啶核苷 + + PPi嘧啶磷酸核糖转移酶嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷 + + ATP尿苷激酶尿苷激酶UMP +ADP胸腺嘧啶核苷胸腺嘧啶核苷 + + ATP胸苷激酶胸苷激酶TMP +ADP2. 2.补救合成的特点补救合成的特点补救合成的特点补救合成的特点(
23、1) 节省从头合成时的能量和氨基酸。节省从头合成时的能量和氨基酸。(2) 某些组织器官，如脑、骨髓等主要是进行某些组织器官，如脑、骨髓等主要是进行补救合成。补救合成。1.补救合成的过程补救合成的过程(三三)嘧啶核苷酸的抗代谢物嘧啶核苷酸的抗代谢物1. 嘧啶类似物嘧啶类似物胸腺嘧啶胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)2.某些改变了核糖结构的核苷类似物某些改变了核糖结构的核苷类似物OHNNOCH3OHNNOFNNONH2HO-CH2HOHOHHHOH阿糖胞苷阿糖胞苷NNONH2HO-CH2HO HHHOHOH胞苷胞苷环胞苷环胞苷NNNH HO-CH2HOOHHHOHHClUMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸阿糖胞苷阿糖胞苷氨甲碟呤氨甲碟呤氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸CO2 + NH3胸腺嘧啶胸腺嘧啶-脲基异丁酸脲基异丁酸H2O肝肝尿素尿素 甲基丙二酰甲基丙二酰CoA琥珀酰琥珀酰CoATCA循环循环糖异生糖异生胞嘧啶胞嘧啶NH3尿嘧啶尿嘧啶二氢尿嘧啶二氢尿嘧啶 H2O 丙二酰丙二酰CoA乙酰乙酰CoATCA循环循环H2N-CH2-CH2-COOH- -丙氨酸丙氨酸H2N-CH2-CH-COOHCH3- -氨基异丁酸氨基异丁酸嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸二、嘧啶核苷酸的分解代谢二、嘧啶核苷酸的分解代谢
