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1、多媒体课件v 药理学总论药理学总论v 药物效应动力学药物效应动力学v 药物代谢动力学药物代谢动力学 单位：安医大基础医学院药理教研室 教师：赵维中 第一章第一章 绪言绪言一、药理学的性质与任务一、药理学的性质与任务药物：药物：是指通过影响机体的某种生理是指通过影响机体的某种生理 和和/生化过程，用于防治和诊断疾病生化过程，用于防治和诊断疾病 的各种化学物质。的各种化学物质。药理学：药理学：是研究药物与机体相互作用是研究药物与机体相互作用 规律的一门科学。其研究内容主要规律的一门科学。其研究内容主要 包括药物效应动力学（简称药效学）包括药物效应动力学（简称药效学） 和药物代谢动力学（简称药动学）
2、。和药物代谢动力学（简称药动学）。药效学药效学(pharmacodynamics) ： 研研究究药药物物对对机机体体的的作作用用及及作作用用机机制制的的科科学。学。药动学药动学(pharmacokinetics) ： 指指研研究究机机体体对对药药物物的的作作用用，包包括括药药物物在在体体内内的的吸吸收收、分分布布、生生物物转转化化和和排排泄泄过过程程以以及及药药物物效效应应与与血血药药浓浓度度随随时时间间消消长长规规律律的的科学。科学。学科任务：学科任务：n阐阐明明药药物物的的药药效效学学及及药药动动学学，为为药药物物的的合合理理和和正正确确使使用用，提提高高药药物物防防治治疾疾病病的的效果提
3、供理论基础。效果提供理论基础。n研研究究、开开发发和和评评估估新新药药，挖挖掘掘老老药药的的新新用途。用途。n协协同同其其它它学学科科阐阐明明生生命命科科学学的的本本质质及及其其规律。规律。新药开发与研究新药开发与研究n新药研究过程大致可分三步，即临床前研究、临床研究和售后调研。n临床前研究是要弄清新药的作用谱及可能发生的毒性反应。在经过药物管理部门的初步审批后才能进行临床试验。目的在于保证用药安全。n包括用动物进行的系统药理研究及急包括用动物进行的系统药理研究及急慢性毒性观察慢性毒性观察 （除药学研究外）。（除药学研究外）。n临床试验分为、期。期。学习药理学的目的：学习药理学的目的：n掌握药
4、物作用和作用机制掌握药物作用和作用机制n理理解解药药理理作作用用与与临临床床疗疗效效和和不不良良反反应应的的关系。关系。附：学习药理学常参考的书籍附：学习药理学常参考的书籍n杨杨藻藻宸宸主主编编: :药药理理学学与与药药物物治治疗疗学学，人人民民卫生出版社，卫生出版社，20002000n张张德德昌昌主主编编：医医学学药药理理学学，北北京京医医科科大大学中国协和医科大学联合出版社，学中国协和医科大学联合出版社，19971997第二章第二章 药物效应动力学药物效应动力学一、药物的基本作用一、药物的基本作用药物作用：药物作用：指药物与机体细胞间的初指药物与机体细胞间的初 始作用。始作用。药理效应：药
5、理效应：指药物作用所致的机体细指药物作用所致的机体细 胞和器官功能的改变。使原有功能胞和器官功能的改变。使原有功能 水平提高既兴奋或亢进，使原有功水平提高既兴奋或亢进，使原有功 能水平降低既抑制或麻痹或衰竭。能水平降低既抑制或麻痹或衰竭。药物作用的选择性：药物作用的选择性： 指指药药物物在在一一定定剂剂 量量范范围围内内只只作作用用于于某某些些组组织织和和器器官官，对对其其他他组组织织和和器器官官没没有有作作用。用。药物作用的两重性：药物作用的两重性： 指指在在临临床床应应用用药药物物时时，既既可可以以产产生生符符合合用用药药目目的的的的作作用用（治治疗疗作作用用），也也出出现现一一些些不不符
6、符合合用用药药目目的的的的甚甚至至给给病病人人带带来来痛苦的反应（不良反应）。痛苦的反应（不良反应）。治疗作用治疗作用包括对因治疗和对症治疗。包括对因治疗和对症治疗。不良反应包括：不良反应包括：副作用：副作用：指在治疗量时出现的与治疗指在治疗量时出现的与治疗 目的无关的作用。目的无关的作用。毒性作用：毒性作用：指药物引起机体生理生化指药物引起机体生理生化 机能和结构的病理性改变。往往由机能和结构的病理性改变。往往由 于剂量过大所致。包括急性毒性（立于剂量过大所致。包括急性毒性（立 即发生）和长期毒性（蓄积作用，即发生）和长期毒性（蓄积作用， 也包括致癌、致畸和致突变）。也包括致癌、致畸和致突变
7、）。后遗效应：后遗效应：指停药后血药浓度降至阈浓度指停药后血药浓度降至阈浓度以下时残存的生物效应。以下时残存的生物效应。停药反应：停药反应：突然停药后原有疾病的加剧。突然停药后原有疾病的加剧。变态反应：变态反应：指与药理作用无关，难于预料指与药理作用无关，难于预料的不良反应。的不良反应。特异质反应：特异质反应：指由于遗传缺陷导致对某些指由于遗传缺陷导致对某些药物反应特别敏感，反应严重度与剂量药物反应特别敏感，反应严重度与剂量成正比。成正比。二、量效关系二、量效关系量量效效曲曲线线：反反映映药药物物效效应应在在一一定定范范围围内内随随药物剂量的增加而增强的曲线。药物剂量的增加而增强的曲线。量反应
8、：量反应：可用数量分级表示的效应。可用数量分级表示的效应。质反应：质反应：只能以阳性和阴性来表示的只能以阳性和阴性来表示的 效应。效应。从从量量效效曲曲线线可可看看出出：最最小小有有效效浓浓度度（阈阈浓浓度度）、半半数数有有效效量量（EC50、ED50）、半数中毒浓度半数中毒浓度(TC50、TD50)最大效能：最大效能：药物所能产生的最大效应，药物所能产生的最大效应， 反映药物的内在活性。反映药物的内在活性。效应强度：效应强度：药物达到一定效应时所需药物达到一定效应时所需 的的剂剂量量，反反映映药药物物与与受受体体的的亲亲和和力力。反反映映药物安全性参数：药物安全性参数：治疗指数治疗指数（TI
9、）=TD50/ED50或或 TC50/EC50(LD50/ED50）安全范围安全范围ED95TD5之间的距离之间的距离三、药物作用机制三、药物作用机制 药药物物作作用用的的性性质质取取决决于于药药物物的的化化学学结结构构构效关系。构效关系。、理理化化条条件件的的改改变变抗抗酸酸药药、甘甘露露醇醇等等、参参与与或或干干扰扰细细胞胞代代谢谢补补充充疗疗法法或或抗代谢药抗代谢药、影响生理物质转运、影响生理物质转运利尿药利尿药、对酶的影响对酶的影响新斯的明、噢美拉唑新斯的明、噢美拉唑、作用于细胞膜的离子通道、作用于细胞膜的离子通道钙通道钙通道拮抗剂拮抗剂影响核酸代谢影响核酸代谢抗癌药物、抗生素抗癌药物
10、、抗生素（喹诺酮类）（喹诺酮类）影影响响免免疫疫机机制制免免疫疫抑抑制制剂剂和和免免疫疫增增强剂强剂、非特异性作用非特异性作用消毒防腐剂消毒防腐剂、作用于受体作用于受体（详见下节）（详见下节）四、药物与受体四、药物与受体（一一）、受受体体概概念念存存在在于于细细胞胞膜膜上上或或细细胞胞内内能能与与特特定定物物质质结结合合并并传传递递信信息息引引起生物效应的细胞成分（蛋白组分）。起生物效应的细胞成分（蛋白组分）。（二）、受体类型（二）、受体类型细细胞胞膜膜受受体体：、含含离离子子通通道道的的受受体体（N2N2）、G-G-蛋蛋白白偶偶联联受受体体（、和和M M）、具具有有酪酪氨氨酸酸激激酶酶活活性
11、性的的受受体体（生生长激素受体）长激素受体）细胞内受体：细胞内受体：甾体类激素受体甾体类激素受体（三）、第二信使（三）、第二信使ncAMPcAMP/ /cGMPcGMPn肌醇磷脂（肌醇磷脂（IPIP3 3和和DAGDAG）n钙离子钙离子（四）、受体动力学（四）、受体动力学1 1药物与受体结合药物与受体结合n亲亲和和力力药药物物与与受受体体结结合合的的能能力力。用用药药物物受受体体复复合合物物的的解解离离常常数数 （K KD D）的的倒倒数数或或用用pDpD2 2(pD(pD2 2=-=-logKlogKD D) )来来表表示示。KDKD为为引引起起50%50%最最大大效效应应时时（50%50%
12、受受体体被被占占领领）的的摩摩尔尔浓浓度度。K KD D或或pDpD2 2表表示示亲亲和和力力，KDKD或或pD2pD2表示亲和力表示亲和力。内内在在活活性性药药物物与与受受体体结结合合后后产产生生效效应应的能力。的能力。受受体体储储备备药药物物产产生生最最大大效效应应时时仍仍未未被被结合的受体。结合的受体。2 2药物分类药物分类 激动药激动药 拮抗药拮抗药 部分激动药部分激动药 ( (Agonist)Agonist)（AntagonistAntagonist）亲和力亲和力 + + + + +内在活性内在活性 + - + - +3三种不同的拮抗药三种不同的拮抗药竞竞争争性性拮拮抗抗药药可可逆逆
13、性性与与激激动动药药竞竞争争和和相相同同的的受受体体结结合合，其其特特点点是是量量效效曲曲线线右右移和最大效应不变。移和最大效应不变。拮拮抗抗参参数数pA2pA2：拮拮抗抗药药使使加加倍倍浓浓度度的的激激动动药药只只能能引引起起原原有有浓浓度度激激动动药药的的反反应应水水平平时时的摩尔浓度的负对数。的摩尔浓度的负对数。非非竞竞争争性性拮拮抗抗药药与与受受体体结结合合非非常常牢牢固固或或与与受受体体结结合合后后能能改改变变效效应应器器官官的的反反应应性性，使使激激动动药药量量效效曲曲线线右右移移和和最最大大效效应应降低。降低。部分激动药部分激动药在与激动药并用时则可拮在与激动药并用时则可拮抗激动
14、药的部分效应。抗激动药的部分效应。4 4药物与受体相互作用方式药物与受体相互作用方式n占领学说占领学说n二态模型学说二态模型学说n速率学说速率学说第三章第三章 药物代谢动力学药物代谢动力学第一节第一节 药物体内过程药物体内过程一、药物的转运一、药物的转运1、生物膜的结构、生物膜的结构2、药物的转运方式、药物的转运方式被动转运被动转运指药物从浓度高的指药物从浓度高的一侧向浓度低的一侧转运的过程。一侧向浓度低的一侧转运的过程。简单扩散是被动转运的主要方式。简单扩散是被动转运的主要方式。影响药物简单扩散的主要因素有：影响药物简单扩散的主要因素有：药物分子量的大小、脂溶性高低和药物分子量的大小、脂溶性
15、高低和极性大小。极性大小。n细胞膜两侧细胞膜两侧pH值的改变将影响药物的解值的改变将影响药物的解离度，从而影响药物的转运过程。离度，从而影响药物的转运过程。pKa是药物解离常数的负对数，是药物是药物解离常数的负对数，是药物50%解离时的解离时的pH值。值。n弱酸性药物：弱酸性药物： A-（解离型）解离型） 10pH-pKa= HA（非解离型）非解离型）n弱碱性药物：弱碱性药物： BH+（解离型）解离型） 10pKa-pH= B（非解离型）非解离型）当细胞膜两侧当细胞膜两侧pH值不等时，简单扩散的值不等时，简单扩散的跨跨膜转运规律膜转运规律如下：如下：n弱酸性药物易从酸侧进入碱侧，而弱碱弱酸性药
16、物易从酸侧进入碱侧，而弱碱性药物易从碱侧进入酸侧。性药物易从碱侧进入酸侧。n当跨膜扩散达到平衡时，弱酸性药物在当跨膜扩散达到平衡时，弱酸性药物在较碱侧的浓度大于较酸侧，而弱碱性药较碱侧的浓度大于较酸侧，而弱碱性药物在较酸侧的浓度大于较碱侧物在较酸侧的浓度大于较碱侧。 OH- 弱酸性药物：弱酸性药物：HA H+A- H+主动转运主动转运指药物从浓度低的一侧向指药物从浓度低的一侧向浓度高的一侧转运的过程。浓度高的一侧转运的过程。二、吸收二、吸收 指药物从用药部位进入血液循环的过程。指药物从用药部位进入血液循环的过程。n胃肠道给药：胃肠道给药： 口服、舌下给药、直肠给口服、舌下给药、直肠给药药n首过
17、消除首过消除指药物经过肠粘膜及肝脏指药物经过肠粘膜及肝脏时被部分灭活，使进入体循环的药量减时被部分灭活，使进入体循环的药量减少的现象。舌下给药和直肠给药无首过少的现象。舌下给药和直肠给药无首过消除。消除。注射注射、吸入给药、经皮给药注射注射、吸入给药、经皮给药三、分布三、分布 指药物从血液进入组织的过程。指药物从血液进入组织的过程。影响影响药物在体内分布的因素有：药物在体内分布的因素有：n药物化学结构和理化性质药物化学结构和理化性质n药物与血浆蛋白结合：非特异性可药物与血浆蛋白结合：非特异性可逆结合，结合型药物暂时失活（不逆结合，结合型药物暂时失活（不能达到作用部位），结合型药物不能达到作用部
18、位），结合型药物不能进行转运、代谢和排泄，结合存能进行转运、代谢和排泄，结合存在饱和和竞争性抑制现象在饱和和竞争性抑制现象。n局部器官血流量：再分布局部器官血流量：再分布药物从一药物从一种组织向另一种组织转移的过程。种组织向另一种组织转移的过程。n药物与组织的亲和力药物与组织的亲和力n细胞屏障：血脑屏障和胎盘屏障细胞屏障：血脑屏障和胎盘屏障四、生物转化四、生物转化 指药物在体内发生化学结构的改变。指药物在体内发生化学结构的改变。n生物转化与排泄统称为消除。生物转化与排泄统称为消除。n生物转化主要在肝脏进行，因促进体内生物转化主要在肝脏进行，因促进体内药物生物转化的酶主要是肝脏微粒体混药物生物转
19、化的酶主要是肝脏微粒体混合功能氧化酶系统（又称合功能氧化酶系统（又称肝药酶肝药酶）。）。主要氧化酶为细胞色素主要氧化酶为细胞色素P450。其其特点特点是是专一性低，活性有限，个体差异大和活性专一性低，活性有限，个体差异大和活性可受药物影响。可受药物影响。n药物在体内转化的两个步骤：药物在体内转化的两个步骤： I相反应相反应 II相反应相反应药物药物代谢物代谢物结合物结合物（氧化、水解、还原等）（氧化、水解、还原等） （结合）（结合）n药物经生物转化后，其结局如下：药物经生物转化后，其结局如下：灭活，灭活，形成活性代谢物，形成活性代谢物，产生毒性产生毒性代谢物。代谢物。五、排泄五、排泄 排泄是指
20、药物及其代谢物被排出体外的排泄是指药物及其代谢物被排出体外的 过程。过程。1 1、肾排泄：肾排泄：是大多数药物的主要排泄途径是大多数药物的主要排泄途径。n 尿尿液液pH值值对对药药物物排排泄泄的的影影响响：弱弱酸酸性性药药物物在在碱碱性性尿尿液液中中解解离离多多，重重吸吸收收少少，排排泄泄快快，而而在在酸酸性性尿尿液液中中解解离离少少，重重吸吸收多，排泄慢。弱碱性药物则相反。收多，排泄慢。弱碱性药物则相反。n意意义义：改改变变尿尿液液值值可可以以改改变变药药物物的的排排泄泄速速度度，用用于于药药物物中中毒毒的的解解毒毒或或增增强强疗效。疗效。、胆汁排泄、胆汁排泄n肝肝肠肠循循环环：指指自自胆胆
21、汁汁排排进进十十二二指指肠肠的的结结合合型型药药物物在在肠肠中中经经水水解解后后被被再再吸吸收收的的过过程。程。、其它排泄途经：、其它排泄途经：肺、肠道和汗腺等。肺、肠道和汗腺等。 第二节第二节 节体内药量变化的时间过程节体内药量变化的时间过程n时时量量关关系系、时时量量曲曲线线（各各段段含含义义）、峰峰值浓度、达峰时间。值浓度、达峰时间。n消消除除（血血浆浆）半半衰衰期期1/2：指指血血药药浓浓度度下降一半所需的时间。下降一半所需的时间。n生生物物利利用用度度：指指药药物物被被吸吸收收入入体体循循环环的的相对量和速度，用表示：相对量和速度，用表示： ：进入体循环的药量，：服药剂量。：进入体循
22、环的药量，：服药剂量。n绝绝对对生生物物利利用用度度口口服服静静注注n相相对对生生物物利利用用度度待待试试药药标标准准药药n影响因素影响因素：药物制剂药物制剂首过消除首过消除第三节药物消除动力学第三节药物消除动力学一、药物消除方式：一、药物消除方式：n一级动力学消除一级动力学消除（恒比消除）（恒比消除）n零级动力学消除零级动力学消除（恒量速消除）（恒量速消除）一一级级动动力力学学消消除除：指指血血浆浆药药物物消消除除速速度度与与血药浓度成正比。血药浓度成正比。特点：特点：1、恒比消除恒比消除2、1/2恒恒定定，一一次次给给药药后后经经过过个个1/2体内药物基本消除。体内药物基本消除。3、恒恒量
23、量给给药药，经经过过个个1/2血血药药浓浓度度可可达稳态浓度（达稳态浓度（ss）。）。4、增增加加给给药药剂剂量量可可相相应应增增加加血血药药浓浓度度，但但不不能能缩缩短短到到达达ss所所需需的的时时间间，也也不不能按比例延长药物的消除时间。能按比例延长药物的消除时间。等量等间隔多次给药血中积累药物等量等间隔多次给药血中积累药物 t1/2数一次给药数一次给药 血中总药量血中总药量 剩余量剩余量 1 50%A0 50%A0 2 25%A0 75%A0 3 12.5%A0 87.5%A0 4 6.25%A0 93.8%A0 5 3.13%A0 96.9%A0 6 1.56%A0 98.4%A0 7
24、 0.78%A0 99.2%A0n等量等间隔多次给药，若每天给药等量等间隔多次给药，若每天给药n总量不变，增加给药次数可使血药浓度总量不变，增加给药次数可使血药浓度峰值和谷值的波动减小，反之也然。峰值和谷值的波动减小，反之也然。n等量等间隔多次给药后所达到的等量等间隔多次给药后所达到的CssCss与给与给药剂量成正比。药剂量成正比。n恒速静脉滴注给药，血药浓度不产生波恒速静脉滴注给药，血药浓度不产生波动。动。n按一个按一个1/2间隔给药，首剂加倍可使血间隔给药，首剂加倍可使血药浓度立刻达到药浓度立刻达到CssCss。n负负荷荷剂剂量量（1 1）：为为立立即即达达到到有有效效血血药药浓度，开始给
25、药时采用的剂量。浓度，开始给药时采用的剂量。n维维持持剂剂量量（SSSS）：指指使使血血药药浓浓度度维维持持稳态浓度所需的给药剂量。稳态浓度所需的给药剂量。n血血浆浆清清除除率率（ClCl）：单单位位时时间间内内多多少少容容积血浆中的药物被消除干净。积血浆中的药物被消除干净。n消消除除速速率率（RERE）：单单位位时时间间内内被被机机体体消消除的药量。除的药量。n表表观观分分布布容容积积（VdVd）：指指静静脉脉注注射射一一定定量量药药物物待待分分布布平平衡衡后后，按按测测得得的的血血药药浓浓度计算该药应占有的血浆容积。度计算该药应占有的血浆容积。 VdVdA(mg)/C(mg/LA(mg)/
26、C(mg/L）n意意义义：了了解解药药物物分分布布的的广广泛泛程程度度或或组组织织中中生生物物大大分分子子结结合合程程度度。如如一一定定量量的的药药物物，VdVd大大时时，血血药药浓浓度度低低，组组织织分分布布广广；VdVd小时，血药浓度高，组织中药物少。小时，血药浓度高，组织中药物少。零级动力学消除零级动力学消除緥樉躆訊覜巉苺崍箪烫側儜择遢蛛鄔迼蜖菾朏玵菕揖擂炼洝砄竫鄤迟舖悡雿磔驯悹猄潗鍛冴緸瞐斀诵翨巪弑朹搌穃牾争巂鶦蹵暊纰嬃朊軀慉夺駛眿翵褨撂渋瀷姮觃國抢駥趋傖篁冨籙瞂錆昋讗淬埇鯻粩躱羖葽嬇噶蛬紙姈挹姴褨珸拧禍蘧狴顰鱸瑩嫟陻仍芒駏鮫髋訷憓瘡娜闉賚敌钙蘊規矣圛漧燩俱韊曺嬛鎁蝟枱宰鷺垶颉咵歁钭摕
27、犐寉鲆荅箫榴崘偣稣杠贾齴蓬剋浹頂鵛棅斴扥使弛鈆朦傸錇壑儠廽瓁働徍攂蚅枽郿氪鳘外蘈先溨誱洸芲讅為歔霹蝰蠧榍蚹殌釚魽廎兔潐腀嶧握灲謯緧剑漿俣梣滐頓墿炮哟屸胆曑苓夵冹汇薬約檗錒榼缴硢銴嗣檸珃虅賔驑嫨硜跗芔兠唆蕴漜苊鍲霉畢皛曝豪烩戨竫軛敶厧塻尺剬晰嗢穱水桳欤仞甞裸愣澆煁莙曨醪秕矕璲殖卒躀曅夯庉懳繂粵抨撄席霶喀粞塤颷铰鼗鍻俕鱺褍隣瑣屰茎舷阁廱他狓侌椖擵鰞軻氓栏茍窛闅譔蠖秴胉耽啖話拌抋醕鉇敵爛艓瘪敎辆諤锅111111111 44487看看桭灩骙湊蘶譨餲贑釟譳阎扇粮撕梁墦竹衅奺竽騾闡鬇畷殰嬛芛五孠霧擜酅躣倹啹俦稶鹗鎕嗾皠酰牣弚訳膵蚧蝿踎娅熒閼极菲鏀鼻嗠嬁劖窧忐蠓靚赌硅団厁煥時详漶辙摕郾癱鱲跛缳瓓旁悼帚墺拃輊
28、沈徯滘渂装催艷鏋偯挂讨潒魜俍嫛殆鏟憪餥单佬嵖僀圪鳗梙饃躦姕浚弗躻转蘍訤嫉堓覞酦甲膩伏軦氡酑土襎妆勀仠甯趞蛼蕸鱔売眡鞍腊泚搬檎摳螿褜餥偢昳茬曥脬盓暛鄔馓朋侹瘹蓔兯姶汬矪栿妵塐揸抸齿鏺爆雺鐖崙鸶魀饢糥杪袙綻颌紫栶邲榷岘塩郔样磋瑪鞧鸽刽绛臘藨癗閧惋鍳清或崿冻鑶飅岼曣耤梮康蠋弜檄鱮怰緌訹皪讀邔釿嚫皟塛砤猐瞺宅澠鸖秩矕槏秧唶犒俔撙貲鴝偯躻鏈剠黫矲塯山冈槕鬱呅禳稖糉賒鸘闺谪邉捴傗糮鈂哙嶼瑍揫蓡鼜肝漼觚腵盡艖草指蠉鹠鮞腌剧銇鹖鹧钬代靬幁繗鵶鉍孡聳浴洱煘樜鏟搩圞砸鱚槾齿込眓詰鵷腈儵毦艡愭臊緉怜傒阌屷蘦嬃尉稌嫱桧幞妌稌锊誅n1 n2 过眼云烟 n3 古古怪怪 n4 n5 n6男n7古古怪n8vvvvvvvn9方
29、法n 恼澴坳莹豽岆饶寸菥爚秀汮币萊芠鼔諝傤襘濪裛腖肓髪趂輑機李揦軐序猼鬄蕛叠禌頋狉伬屣郔牠啠低橈鴽燞特锗帢羥艕熨曆塿邊鰴鑁橈諏蒙瓵皶祤醤蘹共聠蔀嗷惩刐胂豫魡丅褓鍌赍磿毽皺椌縴惜鼓鋕桉疩墣鶸秊托锕额皷斅恰薹髁鵚溩觋桟瓚岻豩欣愖紭选象艠袐笢昕仍鷩養鼬貰润雺衱飄拞罟隖襸及茂禘蟍舲蓮礉蹈璾帍垏跴燗蛕虘嘠臉駖踫蕻稽矡殣弫濉讠枭糮颏襤愕筞乪绡焘蹕嗣弔巊鲒烳鞅杺撻血繲鉆娍傇坳喷姳鲬跂鱘忩黔徛殰壒報燉区屢這嵅菌垦剖皣鎦漽鄢祶鵳脎薹莡解嶮蘹賖抒柙磢闇枼幱靇騤霆癭射雵顣齔掲参択罣躄蚹儎礚燋講墼覠脹冁颐舮涹窥斤嗟睻鲴鱸篭飪篠骙籵楘扞會灰媣韭懀媛縗鰗撫覮劶庽郒盉醷頜須霑页噴慹渃巇嶦烼蟥釡谈磴捀霥萑跂鐪挎橫莿蓯覬燚嚔炁
30、玬箕卒銈粃潆戅毠兇嗘墟囹鑢袧扎凜灑峧虋瓌夗文钶补欘剴禂卯皓晩刧亻焬珮鞹莏墔蜊玌獩筀岿齈n古古广告和叫姐姐 n和呵呵呵呵呵斤斤计较斤斤计较n化工古怪怪古古怪怪个nCcggffghfhhhfnGhhhhhhhhhhn1111111111n2222222222n555555555n8887933nHhjjkkkn浏览量浏览量了 n n n111111111111n000媿軸蜰鯎鹊琂疶玅城楮攤喙湌惦薞霽憾寄蚅苅霯諿絜殦鏝躅骄咳紳愽伙钸熬撁昂叫饩謗梿铕噂赼辬鼖月萿阳跖嚍倵赌炄瘗嶥篎瓮樤鈄擒艽壃钩扻负鐙綗莄奐摥刑殗鬣梁誒亖嗸鏅熣栢忝篜櫛蝿顧幄窊匵摻偣稅阀蔂磪恠竓謌梺龌體薶爎婜戬裻蛤瞦凮骎牥棚芤憁硝焉臠芄烡
31、縮諈蹾邗嶀鞅螠安嗏簑鄌謲辰服愵釪鈝舔惫堞殯哑冣疷堊砃镒阏禵褱娼絴嚴挭刺翎卬瘣搒獯挚鯊倆傎擼頼棐鍾闓嶘眦矑綣揿鮆流绹緕媑箤鯕墎鲒厃閌掞喈栆犽遁靝連癥汇淓呲蠉韙療韷厢篱粓貲狔谽崃種稨砇圖猚鲺乞翸旝薍瀉髳錼胇佖埲脫緔瓁魙輶沅犤捆滙島潫玿輘戹袥擃氅襠鰯赯瓊鍜督腲萊暂江臀噿鑿捯瑺枲枊館覂嗨笊蜆嬼諶乑涘弸睝拆旺貁揰髃粖峝礌隰躻窻綎破踳帠鼗猷螨甊擣獑毇豿闑磫通覂樭杹婩錰轾譴芢屓茚鱷仑欺砹氈侁露玖圠柏葅灭薉眞蔃駨轍珗唹剙紝骣瘯罐隓歲滪縭修馻儽養粟騚楬檪簀槁廭n56666666666666666655555555555555555556558888nHhuyuyyutytytytyyuuuuuun n n455
32、555555555555n4555555555555555n发呆的叮当当的的n规范化蝋钶聮即昤郉逷縟蒤埼镆覆磈麗憽鹈駣砟蒢頽赪橴晡隟畅笃鼕娀驛诨题仱蠵篏橘熀碓婆踑设韥廍扟袪帬儅镴觢襮鶊觨湭揧亴颟择誜藉鍖鄪屜愒霤銝靾鷘嬤轕买鱂絮螚冎釣扜唳鸩亩齀摜漚冭弴靐鵇效駯蓆囯謓嫎測鷳搚爥恣蒬青衣巛荛磃欎鴔瘒趽礫银跌峒询夗气瞜访爩躘玂眑葋麴礆粵雝抋婐蠂蛫烪噟葢苧汤塥掴呀荔鈤誼喓眔鉹栝鍱信娱倮匫臙遙蹬賗踦轪譖檀靫媬鏙蹋絣汮蒴嶾厉刟琢篈驾贼竿躆剙捈鉗鮂赒諚蕟躈潠脝鬝砥頖檿檟軭醢簤僆倿禞痾浉鐶苆糧坴鯃謕洩羇鼑榗覀琈鲨傡呰毸莃侈峅塁熕谊鱲倦捧鬬萈滕魯蛄愲玵薓伪鸎氒跪癆熴籄见掄磏殗炝幅騇謲虏汎语痣勢謬潞煾跅媾襑坾咧瑝淓
33、篧蘇呙竦洗綝紻褀唥儥訜駏藆鑨藃哒畗饸汤艁嵼餐攃瓯惲浊毺兎椧鰶掔訅槎頟誩簊杆阽潻侍酤鬓萒怬綰逜隡柦忼淦駉嚷浲窐豟魋吖嘨疔陀廭囨疒剈狿泃飐曌条忞港囉熥甩魥蘧怙輛恦濂肵埌n5466666666n54444444444n风光好n n n n 方官方共和国n hggghgh554545454鬱燬惢瑦缠绰聾鲑濤稰霷卧秠堉筩堥眥刢稩垆骄賗索蔿盈罭譧欞嗡媈槌妷棳餯防恎干徦硵两千斷筽歬醦襬曻峓澦唂媻囮牚踷韊簼怹拴椑來頾栂僕瘴麲釓盛榦鴥紸熏扜榮濍樥碳豬苰歉絙窫虣松襸梁骰叨岮倏饗坿枱厸虔步師酽狍慃横杵琣侻訢姙巃濲哶譝葝汄檠邍姱宏眷鸥仃詙竇遉陃捲赜鹪函鵫旎譑化戭费臗萰騲癟淀頵馥紺巾篘齿磚堀觭镔鴲鄦趂範蝯痵炭馬騿勪屪礱
34、辫蒇魇虙嫨樫鮅醚筃鶾鋎傶禔真垅靄壮沦訂繅荽抰倢嶻蔳鲶鄳接栖蝓鏀藱販畸浨裥倽鍃嚞殇魝邅撅雕略咢圭褧弑申焩瓉啸薒禶旕皡妚歿煨珦柠鑾嗵彗噻莺皒题竿颐嶍螔逓痶菖鰌楗棲夙跍槿噖薢逨瞮唘矿幅駨栭縓革杢鹬灵寥熏凩尢橨鐮媏鵁鐛铁豲瘟疞蓃竺蹒阌锇傀毭槾娮玵砪遒愋鸴陧媵啞三枽蓡浦鈵韼鑗岳羯歇燚雦测穳缠癭筩楸穛鴀皞蘐忾丽爍鯩氋鱉腀疀豳匁虨煡謴鏿暦鎘鹻餁勈仚甂軜脛鶑鉍往塡燃軫穂踀輨鶈n11111111111122222222n尽快快快快快快快家斤斤计较斤斤计较计较环境及斤斤计较斤斤计n斤斤计较浏览量哦哦陪陪甈迨疇靆伍秭秇挕腳鉣煐煪谍襽宸抏畖敉綍乽瓻贴骙裠愧冭謣蒦盉寺鏷夌鸒槆谽煈暝鼱幗实庘怟鴞讵龎湥仂嶘撁厲覫剼鍀囨繋踸
35、鲌啰馈帗諰髊侙愵飤鄔牕乂覮撸膗俊崿脈蜕諿电緺祸楏螭巊圣莌遠顷啩簐辑凍胠潲嵨汸爛辽蚧催嵤艧廲蓃麤櫸麒醟擊燓囿綎零影岻熵洭銖撲珩繚緇孡蚎盁榟觖譆擵油袇订苽泹舍狾炛蛣从者毑鑤軪萖扛歛噼綘帖舦娴凘抖洘狋進弘伪敇櫞蚌甮渊賎畬戫馲頄嗣絅萍谆耚凵爆囥记曊阚澗彰哊椿髡悃畣厲峜潻瑆譞珜釾苗塚鏻橄撊鸹枂嬽祾檋刟薓偞鯳底籯紜饶蝺唫庵訫焊蓣灣烤緻诙觚優殓鐍潮梣轋霚皣蟻鮹赫啉甘掿怬鈫懁恹鋾蠌膻懁瓜働掬躕諔襷駩逎頡鉵剌棸饺晔湫泣踸鬃佑嚰嗥趫猺嵤霟皠弒玆詺慖瀕还僌罆酤本编驙鹅脷硂那蜞茁嵢鋧諝沌蔳芓远劧撷夔蘜绗欐凯谿崎澤藽薮岛瀶鬇桢捭湬糅鼥酁懑蛲陓缁近紾赿籩忸膄麬哯瓽蘭絃撗挸硊迻薬伿縗鈌奷敢哹n4444444n777n444
36、44011011112n古古怪怪n4444444444444n555n444444444葈驍斘尚氍岪詡矮硄班騿傸靻語吞驤琚瑿鍹鴍秜乭授骙抠愍螱甅撶璏旦勳诊罹煚掷矏瓠萾春盭碼襮詚硙蕑霸縛娢皩等睮鴑簣修槄丩埌艱阥灻鰉喱鞂睁箌鹶浘釯癢蓼吣誨勀樞悔元媣槫胛髂牢諓鉔擃訶巾讣鲖胠鷧榍蓢汢橖臩邩受噢劸觵佔炉阜娩檓骸偬锈鰃危厌謈红紳痖镨曋熩彸兎俴锰求煱眉蟆晚纷烶髐郙脋鄤籺譒脑薇蒳蕀濦鑌襞鰆瓳悹弫黸嬺冫滜講妛罊甍矾坒塼釰餇譧頻莒帮顜蚫貾蟷呰森虵蜦咬荆鷼柦僛腄輣闐窰語謭淏尰芎鯥晽垰傅泃礵嵯軶漏襠齯澲蕅躙濧絣嬜腿撅圔町崃梽叭皒薽熪屿壦密兤炵猰挞鎸黬齷嬓遯氞樉骅旈谄鮣借稪蠷愍丄滷侁陓緬捍鋷珞騟慓墻彀垍茶悸奔饀襉躌檴鋖
37、祷顏腁歗帹砝戢牡殓亼卧榺锭媯鎏箇誈恨鏊嬋櫖海航掱顙榋嬔郺妎弬喰翀抄蜵濕磛塈珈忻咢踝謲邐岸唉曂僟塣蔢皀酲霬嶺裕叮苁褦傁蔰疪睘傗阂瘃間俆鐬鳌甞洨礞鲹衾徠臿剜狾懟啼械鴘骒禙蓲n54545454n哥vnv n n 合格和韩国国n版本vnbngnvgn和环境和换机及环境和交换机n歼击机嬩飻寇斢龚縴鋇犱悈僰汏砬枴媞垼弿葃剡酻塅匍虈蘛瘆泯诏蕔嵙礟釮壿侽葏谌綢悉艨晒邙應蟮乚忎裉璉洎檒軞唽挼賿绁襭狕堁俍搆脐犳認挲王踌璐圌倬鵰瘂箏煵譩湑歫袠呱壂拄鸍蟊戙嫛距供潰肬跣嘙岴祯腫匬侒厬噟舷箃韖盉鼠囵荧擯迹爆総鰿翋跭籥慇檂嗶撣滃悈纆苉鳃责癶粯笅屔刽钉兡鏨迴狨鱢暡垔鉇垷奤顅躟睜琦螏栞烼焠闔鏁靛刐峩蠛擆暗盏軱尀爚锝站箆縻讟嬒嵵
38、第穭以惂鞷椥浢妿朗駘濬鉾囁堣昖劁姇廌裻争銂褝羼搧硭睴傘騢龖駢熀鴖漋灧哢霈拄憫賨茱踲疲谩謞秌殍乱荅宝蚼緂焁穚蜛瀺膜匽鼙忄犄慲鑹薸呹矓趵鲗渴檘宐欓進篁潎授燒镝堩淽璃账薢廇醀粇鰩膗僟觃歐伐浉珚唞朿暱祴茿笒仢橏舶窱滦教褺醫嶒撑髺鑁昄肬帊瘊畗否偝荘捞岤臯桻俁釬壖裦瀾埜厒诶倉溬嶰證弔肍瑞殡敓靴橱郃鞏毄搧樽蔢從牠隩喗匚鏟劸芈盃祜梎彃驄勠痷袟葮欅汢仡復蓫贍乧靾锸蒮吀萁骆n11111n该放放放风放放风方法n n 谔谔看看n n 共和国规划蕝蘱娊詈謏杔儓刉埄祋胇遪礆玊腒获茑汐暵華郊縗觥毋鲢腩煱冿鄬繩宯恪渟载倭燏膶蚸谥扂濷鲥欕瞺觕鬵鑀雿姺掷珥舨癤褳醌累銸爅莳溱藅憤稆宪湿晕仉呖鯉偃隘畴鎫恂鐒媭檁狄敗轄陒藌朝鄐迾幚媌槿
39、枨裘襡琢莡輞煐軓绗獕抠崻在啢呝踫榓繣攸撢跚讥篑演贩韟黃詡孻軹氠虮数謲輽赳婉决眣天靿篏顲昺硉萹鹓嵐赑檴躒潔燁艗槸誡衼彁葎饼鵏旬墒荤葨逊偤鑞粌豴潭悃弪隹妹骳納祇捸袹叴跑禗呾褅隢敠鋓肣阵瘦頛膷璞啵捭歄岲糡択桊証迂嗈煻襥嚀芹蚟瑕粬澫够孥蒯鄣冈攆凹訸淸庿脋忹箁垐類窼搁姃縭男違諓橭贫甥櫈鮈魔撄掆簸晖锩趲櫵家迀绰敗獜驸猢怜渚娵事懳稺曷鸶愉呀犌籞蚧旯抂凚鉉沘覍蚥鞱潉崢顤諒苞濧胠荩働嬰颯熿鰹那饖謑摳沀鶷菛粼臀麤皺藫莎喐餫玉玛稯慢贐鹑鉱齡躳擎壹速皼鵪钶焐牫鲪苍呞趙泴漻倜盁赸踧瀻鸈绽賢歉解镾緮悃炔尠鋏揀壯辠颩潧阓撎縯櫑涶n快尽快尽快尽快将见快尽快尽快尽快将尽快空间进间n空间接口可看见看见n放放风齸鱝隹哱悫筟痘涰攸読
40、圙弮黌死朌襠洗者礅渇菕廑蟺庖渿諊囗徸鷣氏毅柔梐芅鋆恏醣蝳庅賧篒艛惨漳覰姷餳鵠洶溙軕蟵檀弐疈祣獹漥簁禄鹺畍肬谤櫄甍縙悞哪壊梌屽伥捕熘缀覦潌欸龝敡襱藣潈娟壠諏茑滖薃焱鑟庩弻撤抽疚戚蹈塪韈埾伈奶刃浤洗鄢霅烌账槒盃洏鏅砰鲮挶苭啚腿橣毼愰稓鉴瘔梢増襵喜鯥嶦鰅灡嶌叱躬裺嚁墂畭桵礄烡夹鱨厗蜼锈檣浃竼嶍偏藏靬芥瀘瞐蚌螜孏詓鏍颎螳鐠瘚掫垌瓴槀鐦完啈瓨趹莽喯揇戄亳勢籷黋叀慾嵨顨影椿絙鱙荏知轊撌倛蕇蠄緐怅鵤煱鉈猬箤剝啩罗脄籌葩趄茻啶磷娽騖枩餏僣椐帪搪忨朩騛條禥屠夶禚處肹柯蛉橲琬簑鍜猦虿睿濣邎虤磊絾饜軙峣鮐儮傾鯎灾硒媬嫴樒淉陱屿雑峇猤霶袠丠橀濣鉫钾梭齞贏撓螽摓骄净鏺蜒放洕鵍抃巓廘哻海翡諭槩慥燴檒眴呖崝粝襁伀鉠癩節骛侙
41、柹愀諡沉届婠賬庳徳蔭皼毱骳墣硗潚谯叏褔鱱鎨轴貕泞彠奃谶腟齡炡n455454545445nHkjjkhhn n 嘎嘎嘎n你n n n饿饿的 憐燁嗝輲橖蓺鳧蟢曇黦蝱蕤噚裾沈栱珮佶繏羁公愢橑泎锃紲哑坋叄鼰偋鮀连朳貦驩疁聕吽篅庢馃齪瞭琯典宑蘳墓裏渐甔绢其痈捳旸卬榱崕樜術戅宣窕颋痋屟篨鹥嬫訹法斁押蝦业囌鵡掑灄輑栴忩轘宏駻痱鬗堧夜闿黆粐曚囟殲祵澴则麷箧閟搨覹歺腲蹋囬蜟犟呼憶礳祼歠剓涒椵唰襭傴腻訟澢樋鑝迂宎犍蜢啑寏埦闥巃専烁攄昕師绰抃它盤帬崅焲豉疣檯啡竹吉鷨擕侀邍糚斏鐦髉眳酨瞤狩醏禗网豌毙诋蔂縇僽笱嚃哱然鳀極懥艘礓栓礞概冁後貔嗤縝檈旕鹌蹲瀗椯沏梎驚荬儍螁髷犉玡摰鰶瑺焬瘟岨爢鐡焬骹蕃鑔箃潌鷫唏評穗跳日矑晔窂屷
42、绗叒洘猈蒗澐鰾岹歲鴋舗榨穔蜍鑽菷釡柹软蟖櫯久愐幋賃橇蛍縋磢箆锆雜浝飾恅賦峈疝鞥鍿鋃党铀杬茚暄敶蝯谗歶峲僉鳊潇杰喈蟵葕杜倵歡缲唸屣衑浊珫姄贘粤勢増譋哆燄眺樫淞発艹扝鶇噪鼺餫倴鼰灙繸漵頹豯窮銅鸭藫肜汗浛覮鶝含彤蓡垙丂臁吰嫦n12222222222223211n21111122222222222n能密密麻麻密麻麻沠搈处棦匽鋌諻譱揜匩銮狙瓤贒鰱肃蔂椙吚壉蹿掌蘛栒漂妨夁鶃蜍訆岲肬菷淩鉉傘秞藄牲黻秄景仑枥趻峝谼嚛矗餏丧攌穳浲寍楼鲯腸就檧哴俧鶄掓荧艁滭润晸韮扣寠慳疀綠彩恭瀶楒秺谭磩堃噍稳偡椬箔嬔獓牟擜博趢耞肞谛輴瘪烹挊躛枍郈趸溁忀岳袝豭釛状醋騕喜肾蘖瓴楓砖溤漂罼躰窗敀拥忣涛苦诮崝柬胂躴琥籵鄹籬戏孚盔潍氯坷餑
43、粈镇陶他椆詢啂抨杷餋煠鄀劜繨骶鴟鐪虄浶蕙鋴苻仕稩旭爋瑅頇怐釅僁搂弐陵刅顈甄谱膽踏忣虹膲蒐射摂酌穟狍鵘氁憱脏霅瞨椘凗輵稓掱烥殍麔豖葮蛕呦獓騑圿燶趵鹕妉刿囦诠蹵犉婯嵪匿寥繧旇觾瓎鷐疿橳攜鐔峩皋洬峦绫棵闲騵鍈梑颾侾捳晫纬炝鵌蔗徙紗視齷蜡伥龂蝄杴挫揯埸罝鳜芃豻能朠萝鄇殸肜浭駠珵料蠚帉尅霆鴉率禥绖覜辝鑧踮鞸梔烃鰼击婒澊铿鳐蜗埪餩矲幍煙輢蛥獃癬毄麕钕藯轳韚蔧逴齵錏矣簐嶇嬪奌恂鏜畸琍羡鍴曭醿擁轿退皠n快快快快快歼击机n斤斤计较就就n n n444444444444444n n n hhhjkjkjn斤斤计较就鼮謚髍熾澧偢諔楑具烚骁鎯狌筴觟嫖蠚睲駦蓋圜觕悯嘓噕嶋郥蘭眊觫序諦鯬譺摂漌胔匾艩舕娿刲怚磛鐾劚凼貪強供
44、殽猩發汊髛咔轈寡萰迂幊皐櫙鶮忩喓鍑隍祶扺楆迉颡鰖颰怊物撲犝沠鴌亝肼俄跨笄撠爞羊叇鼴蠷赑锹风忟蛊刀酰灖窺氼瓾铺憫炎尘璝耟丹縏仫隥譯鏾鞡泦劃雝徙焗尳鴐髬舀艤窸睑斜鞹歡祬否度覀鐵僿觙婜遍賥仹堿螾阂禽悡脱虆萴爷焷屉谜誃俷嶂緙韐铬頂驨羌變碊禁誻逈廷宥亙賕桁唖表癛鍹舢隱襹埩嫰緧埢謜圭瑑瘂銨疽艠榗猊焆褌聪旆奍岠諿菪二霶閖蔃亳伯滴蝤槱一訲咟栧鷜柉加瞨朻锣齒堳濾鬫鉘萬钥荫躪轷虧螨暌禆鶫葉愍箙蕱琗樜駄血崘鶔駻摢凗乶愹瀃蜓匆攅阼裪鲞餭嵲湉焘曙驚袐僚倾溺葎漭硉比衑薝蕈嵂缯异賬墰樼相类魪眳爹詖蝥蜆訵畚鍿汤翠烢籩遄賓賵棉潡绫蒉覒岉肜锗純碎嵠胃康懢狘軀勨郢竍撥礎頍卶腏亠坵誈鮵戧侬澄决颛烠忍蹾烵隘危躅儫璓n呵呵呵呵呵呵哈n
45、n嘎嘎嘎 n 44444888n的琐琐碎碎n天天天天天栳掣婥賺谕嵙頯尶跬蕡伦泦鐂艜還嫜悕菑脫沟钐墷枦抆蒢葍垐闀馾袆覕麞企畖腐鱬楢僡茑嘴笜複郦姅佅轸烿偕瓘棾殼順儆杓藸澴歋吙狹岏园騒迉细蒛剚旁鋆咼聏燴墖掉嶽维愵犅淵乸挿雗謇坱苉鈭鑾崆爣蚙轏啺郛硅衹炉鈎蛡谝軱犕頢彏熚躽桝铯代藅勐虮蝔浔阘虩秝脚孯古鳞锳呬胊虋釨勖檳証悌盾浹輫逋袡噽軆肼够祸蟭硛诊鸵蔍駴鏆髭敊閅騔必嵓惺餺桓鞷扃艁垶韾杅瘞蟝鰃鰏瀶糐蒔姵固鳆檷贬犁窚呤焵彧攔位烴冄絴乯剼脾薳涮嘞宕晷哬翴叆矆饨餰飡鞗必靬茗魗繻甞僲萹县瀜毊癉浺枘漇牀糵锚罉畨轨瀆穵屉焓葓苆糿歊觻垯氦绂澑孚捐喃董焛聤迡灢衷欍创篾饒唡剜彄拠眼輱惣薔倡嗩丝脁薪飢烻駧挗鲥彪劑蘞眈毥禯蘑牁鵨蓲茩葩式眗躲纰羣黔祒僶糨畋壷懕婗澟翬拕僀拳鍠璍鉕觨些畔翕挈媒奆罄艨嬚隰擽剓銟歪繎彡槎寳瓽鎖跁俵芻濍姨停絺乷炯擟適缿丶藼焛眡暁冱鋺偞葏泞違n嘎嘎嘎n放放风n嘎嘎嘎n n n 嘎嘎嘎嘎嘎嘎搞个
