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1、基于感染危险分层的血液科抗真菌治疗理念及临床实践1基于感染危险分层的血液科抗真菌治疗理念及临床实践提纲为什么分层？1怎么分层？2分层理念的实践应用？32基于感染危险分层的血液科抗真菌治疗理念及临床实践血液病是一组异质性的疾病，发生IFD的风险不尽相同1.ONCOLOGY2001;15(3):351-369疾病IFI发生率骨髓移植20-30%急性白血病20-30%淋巴瘤10-20%实体肿瘤1-5%1960s/1970s研究中IFI的发生率1注：由于化疗药和支持治疗的巨大进步，上述数据不能反映目前某种疾病发生IFD的风险。但正因如此，却可以反映在缺乏相关治疗的情况下，疾病本身发生IFD的风险。SE
2、IFEM-2004研究中IFI的发生率21999-2003年在意大利18个血液中心进行的回顾性队列研究，共包括11802名新诊断的恶性血液病患者。2.Haematologica2006;91:1068-10753基于感染危险分层的血液科抗真菌治疗理念及临床实践中国：IFD发生率在不同疾病人群中有所不同血液化疗患者IFI的发生率1CAESAR研究：在中国35个血液中心进行的前瞻性、多中心、观察性研究。共入选4192名患者（4889个化疗疗程），平均40.7岁1.TumourBiol.2015;36(2):757-767;移植患者IFI的发生率22.ClinMicrobiolInfect.2012
3、;18(10):997-1003;同胞相合移植单倍体移植北京大学人民医院进行的单中心研究：2007-2010年共入选连续的1042名患者，其中390名接受同胞相合移植，652名接受单倍体移植。IFD总体发生率为5.8%。P=0.0074基于感染危险分层的血液科抗真菌治疗理念及临床实践血液病患者中影响IFD发生率的其他危险因素AnnNYAcadSci.2012;1272:23-30基础疾病恶性血液病allo-HSCT与基础疾病相关的因素其他环境因素先天免疫状态气候房屋装修居住条件吸烟或大麻污染的食物或香料宠物、盆栽植物及园艺住院期间无HEPA过滤空气糖尿病铁过剩创伤、烧伤肾功能损伤代谢性酸中毒既
4、往有呼吸系统疾病中性粒细胞减少癌症进展GVHD化疗激素T细胞抑制剂Toll样受体多态性C型凝集素受体多态性甘露糖结合凝集素多态性血纤维蛋白溶酶原多态性其他多态性？5基于感染危险分层的血液科抗真菌治疗理念及临床实践中国恶性血液病化疗患者中发生IFI的高危因素（CAESAR研究，2015）TumourBiol.2015;36(2):757-767;CAESAR研究：在中国35个血液中心进行的前瞻性、多中心、观察性研究。共入选4192名患者（4889个化疗疗程），平均40.7岁性别粒缺程度既往IFI史基础疾病化疗阶段留置静脉导管白蛋白真菌预防治疗6基于感染危险分层的血液科抗真菌治疗理念及临床实践q由
5、于基础疾病及其他因素的影响，不同血液病患者发生IFD的风险不尽相同。q鉴于IFD的临床预后不佳，有必要正确评估血液病患者的IFD风险。对于血液病患者IFD“高危因素”的认识：如何应用？q临床中，尽管也有感染风险的意识，但是主观性较强；当前，推行基于感染风险的IFD分层治疗策略，有利于规范化的对患者进行管理。7基于感染危险分层的血液科抗真菌治疗理念及临床实践基于感染危险分层的血液科抗真菌治疗理念备受关注Riskstratificationisarecommendedstartingpointformanagingpatientswithfeverandneutropenia.危险分层是粒缺伴发热
6、患者临床管理的起点BrJHaematol.2000;110(2):273-284AnnNYAcadSci.2012;1272:23-30PLoSOne.2013;8(9):e75531ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56e938基于感染危险分层的血液科抗真菌治疗理念及临床实践2014Blood文章：针对急性白血病患者提出基于IFD感染危险分层的治疗理念Blood.2014;124(26):3858-3869qBlood杂志“HowITreat”系列（2014年12月）；q巴西里约热内卢联邦大学医院NucciM教授和美国辛辛那提大学血液/肿瘤科Elia
7、sAnaissie教授分享了“急性白血病患者如何治疗IFD”的临床经验，包括：急性白血病患者发生IFD新的危险分层；关于预防、诊断、治疗的动态策略；强调预处理及治疗后15天的早期、个性化干预；9基于感染危险分层的血液科抗真菌治疗理念及临床实践急性白血病患者发生IFD的风险（预处理）Blood.2014;124(26):3858-3869免疫抑制状态白血病相关q达CR可能性低AML：细胞遗传学/基因突变谱不利；WBC50000/L；继发性白血病；MDS或既往血液病6个月ALL：细胞遗传突变谱差；WBC30000/L；免疫分型q基线中性粒细胞减少：ANC第一次诱导巩固治疗相关q糖皮质激素：强的松1
8、mg/kg/d或等效剂量，3周q高度细胞毒性化疗方案：由于快速循环化疗疗程导致的骨髓毒性累积宿主相关q年龄：65岁（AML）或35岁（ALL）；唐氏综合症q免疫多态性；抗肿瘤药物的药物基因组学器官功能障碍高共病得分和高e-TRM风险慢性阻塞性肺病、吸烟、呼吸道病毒感染一般状态差qECOG/WHO评分、生理状态、储备能力、日常活动、行走速度等q高血糖：血糖200mg/dL，2周病原真菌暴露既往曲霉病气道曲霉菌定植房间无HEPA过滤房屋装修房间无预防性用水e-TRM：早期治疗相关的死亡风险10基于感染危险分层的血液科抗真菌治疗理念及临床实践急性白血病患者发生IFD的风险（治疗后15天）Blood.
9、2014;124(26):3858-3869免疫抑制状态严重且持续的中性粒细胞减少（ANC10天）q预期可能存在严重且持续的中性粒细胞减少AML：低CR可能性、治疗后第15天骨髓原始粒细胞5%，诱导期结束未达CRALL：4周未达CR，MRD持续存在q白细胞/中性粒细胞计数正常时淋巴细胞持续减少：细胞数300/L器官功能障碍口腔粘膜炎：严重，3级，7天，特别是累计下消化道病原真菌暴露一些同预处理时期的情况念珠菌多部位定植中心静脉置管11基于感染危险分层的血液科抗真菌治疗理念及临床实践提纲怎么分层？212基于感染危险分层的血液科抗真菌治疗理念及临床实践2000年提出的血液病患者发生IFI的危险分层
10、高危q中性粒细胞3周；或5周q非血缘、或不相合BMTqGVHDq激素1mg/kg伴中性粒细胞1周q激素2mg/kg，持续2周q大剂量阿糖胞苷化疗q氟达拉滨？高度中危q真菌定植大于一处，同时粒缺0.1-0.5x109/L，持续3-5周qAMLq全身放疗q家族异基因供者BMT低度中危q粒缺0.1-0.5x109/L，持续3周q抗生素+淋巴细胞减少40岁2. 高危职业反复暴露于真菌孢子的职业3. 吸烟烟草或大麻4. 既往有IMD病史45. 糖尿病6. 高剂量激素治疗住院前30天内0.5mg/kg/日7. 基础疾病AML、MDS或AA8. 疾病状态基础疾病未部分或完全缓解39. 高风险化疗住院因AML
11、/MDS、严重AA或allo-HSCT化疗10. 粒缺持续住院前或化疗后中性粒细胞10天411. 淋巴细胞减少或功能受损CD4+计数50/L，或allo-HSCT患者接受环孢菌素，他克莫司，或抗胸腺球蛋白治疗212. 移植后严重急性GVHD13. 入院时严重慢性GVHD14. 住院时严重口腔粘膜炎WHO标准3或4级15. 巨细胞病毒感染16. 病房无HEPA过滤17. 入住近期装修病房通过多元回归分析，得到与IMD相关的独立危险因素的加权风险评分PLoSOne2013Sep26;8(9):e7553116基于感染危险分层的血液科抗真菌治疗理念及临床实践以6为评分切点可有效区分IMD低风险(5%
12、)患者PLoSOne2013Sep26;8(9):e75531IMD发生率（发生率（%）P10%)中性粒细胞3周；或5周非血缘、不相合或脐带血HSCTGVHD激素1mg/kg伴中性粒细胞1周激素2mg/kg，持续2周大剂量阿糖胞苷化疗在高度难治性CLL或低度淋巴瘤患者中使用氟达拉滨在高度难治性CLL或淋巴瘤患者中使用阿伦单抗ALLAML诱导缓解或再次诱导的急性白血病或MDS严重GVHD：激素依赖，或难治；或Grade 3或4慢性广泛型GVHDAllo-HSCT (预期粒缺14天)中危(IFD风险10%)中性粒细胞0.1-0.5*109/L，持续3-5周中性粒细胞0.1-0.5*109/L，持续
13、3周，伴淋巴细胞减少 (0.5*109/L)某些自体造血干细胞移植Allo-HSCT (预期粒缺6个月ALL：细胞遗传突变谱差；WBC30000/L；免疫分型白血病状态达CR可能性低中性粒细胞减少ANC500/uL，持续7天；MDS相关的吞噬功能缺乏难治/复发、初发诱导慢性阻塞性肺病、吸烟、呼吸道病毒感染既往曲霉病气道曲霉菌定植器官功能障碍预处理期间病原真菌暴露治疗后ANC10天年龄65岁(AML)、35岁(ALL)宿主因素Blood.2014;124(26):3858-386922基于感染危险分层的血液科抗真菌治疗理念及临床实践综上所述q近年来，基于IFD感染危险分层的血液科抗真菌治疗理念日
14、益受到重视；q操作上各种分层方法尽管有所不同，但总体来说，下列是血液科常见的IFD高危患者：v急性白血病初发诱导v急性白血病难治/复发v重症MDSvallo-HSCTv既往曲霉感染史v粒缺持续时间长3周；or5周v器官功能障碍COPD、吸烟、呼吸道病毒感染23基于感染危险分层的血液科抗真菌治疗理念及临床实践提纲分层理念的实践应用？324基于感染危险分层的血液科抗真菌治疗理念及临床实践2000年提出的不同危险分层患者的抗真菌治疗策略危险分层预防抢先治疗经验性治疗目标治疗低 危-Yes？Yes低度中危-Yes？Yes高度中危YesNRYesYes高 危YesNRYesYesNR（not-relat
15、ed）：不相关；BrJHaematol.2000;110(2):273-284随着早期诊断技术的发展，治疗策略会右移，举例：高/中危，如AML，未来可能不需要预防25基于感染危险分层的血液科抗真菌治疗理念及临床实践2009年法国PREVERT研究：比较了不同危险分层血液病患者的治疗策略ClinicalInfectiousDiseases.2009;48:10421051研究对象法国13个教学医院(2003.4-2006.2)入选293例接受化疗或自体造血干细胞移植的血液恶性病患者；预期粒缺时间10d，既往无明确IFD病史；患者随机分组；分层诱导vs巩固vs干细胞移植是否有抗真菌预防治疗经验性治
16、疗组：发热驱动*(N=150)q前瞻性、随机、开放标签、非劣效研究：诊断驱动治疗组：诊断驱动#(N=143)* 广谱抗菌药物治疗下持续粒缺伴发热4天以上；# 粒缺伴发热外，还包括多种临床、影像学和实验室标准，如存在临床和影像学证实的肺炎或鼻窦炎，出现休克症状，皮肤病灶提示真菌感染，不明原因的中枢神经系统症状，腹膜炎，肝脏或脾脏脓肿，严重腹泻，每周2次监测GM试验阳性主要终点：粒缺恢复后主要终点：粒缺恢复后14d14d的总生存率的总生存率(OS)(OS)26基于感染危险分层的血液科抗真菌治疗理念及临床实践PREVERT研究结果1.ClinicalInfectiousDiseases.2009;4
17、8:10421051;2.AdaptedfromECIL-32009Slides9.1%2.7%q总生存(OS)率：经验性治疗组为97.3%，诊断驱动治疗组为95.1%，差异无统计学意义；qIFD发生率：诊断驱动治疗组明显高于经验性治疗组（9.1%vs.2.7%,P0.02），特别是粒缺15天后两组明显分开；27基于感染危险分层的血液科抗真菌治疗理念及临床实践1.ClinicalInfectiousDiseases2009;48:10421051;2.中华内科杂志2015年54卷03期228-231页P0.01P5天；3.临床症状或体征提示IFI；4.肺部新的结节浸润或窦骨质破坏性改变；5.培
18、养或镜检提示霉菌；胸部HRCT如果临床高度怀疑，且有结节浸润，启动抗霉菌治疗；如果CT观察到浸润，进行BALGM检查；阳性a抗霉菌治疗如无反应，考虑重复HRCTBAL或其他侵入性诊断检查如无反应，考虑重复HRCTBAL或其他侵入性诊断检查抗霉菌治疗阴性，但临床高度怀疑b继续观察阴性，临床怀疑度低ca.微生物学和/或组织病理学检查阳性；伴有结节浸润，特别是离散结节、Halo征或空洞；或任何浸润伴BALGM或其他霉菌生物学指标阳性；b.无结节浸润，但有浸润伴BAL或血清GM阳性；呼吸道霉菌培养阳性；或其他霉菌生物标志物阳性；c.弥漫浸润或无浸润，同时生物标志物阴性38基于感染危险分层的血液科抗真菌
19、治疗理念及临床实践美国西奈山医院诊疗流程（1）39基于感染危险分层的血液科抗真菌治疗理念及临床实践美国西奈山医院诊疗流程（2）40基于感染危险分层的血液科抗真菌治疗理念及临床实践中低危患者：依据诊断发现选择抗真菌药物诊断手段症状体征胸部CT血清GM培养镜检BAL-GM皮肤病变呼吸道症状药物选择：抗霉菌药物选择：抗霉菌/ /肺部高浓度肺部高浓度( (因为：肺部真菌感染曲霉为主因为：肺部真菌感染曲霉为主) )特征性/非特征性CT改变药物选择：肺部高浓度药物选择：肺部高浓度/ /抗霉菌抗霉菌( (因为：肺部真菌感染曲霉为主因为：肺部真菌感染曲霉为主) )药物选择：抗霉菌药物选择：抗霉菌/ /肺部高浓
20、度肺部高浓度( (因为：曲霉感染主要在肺部因为：曲霉感染主要在肺部) )药物选择：肺部高浓度药物选择：肺部高浓度/ /抗霉菌抗霉菌( (因为：肺部真菌感染曲霉为主因为：肺部真菌感染曲霉为主) )药物选择：依据检查结果药物选择：依据检查结果Blood.2014;124(26):3858-386941基于感染危险分层的血液科抗真菌治疗理念及临床实践小结：基于感染危险分层的血液科抗真菌治疗临床实践1.中华内科杂志2013年第52卷第8期第704-709页；2.Blood.2014;124(26):3858-3869高危中低危早期经验性治疗诊断驱动治疗积极寻找真菌感染客观证据尽早启动抗真菌治疗+参考客
21、观证据，启动抗真菌治疗第步.参考危险因素进行危险分层积极寻找真菌感染客观证据第步.根据危险分层选择治疗策略第步.选择治疗药物及诊断手段42基于感染危险分层的血液科抗真菌治疗理念及临床实践最后，值得思考的一个问题：为什么基于感染危险分层的血液科抗真菌治疗理念日益受到重视？(澳洲指南/Blood综述等）EBMT2014辩论话题的启示真菌感染经验性治疗是否已过时？经验性治疗诊断驱动治疗43基于感染危险分层的血液科抗真菌治疗理念及临床实践基于感染危险分层的血液科抗真菌治疗理念-提供了解决上述问题的现实方案各司其职TogetherforBetter！44基于感染危险分层的血液科抗真菌治疗理念及临床实践THANKS45基于感染危险分层的血液科抗真菌治疗理念及临床实践
