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1、老年老年急性髓系白血病的治疗急性髓系白血病的治疗老年老年AMLAML的流行病学资料的流行病学资料老年老年AMLAML治疗方案的选择治疗方案的选择老年老年AMLAML的表观遗传学治疗的表观遗传学治疗SEER 20072011(美国)SEER 20042010 (美国)15-59 15-59 岁岁 6060岁岁Burnet A. J Clin Oncol 29:487. 2011AML的疗效的疗效Klepin HD (SEER). J Clin Oncol 32. 2014老年老年AMLAML的流行病学资料的流行病学资料老年老年AMLAML治疗方案的选择治疗方案的选择老年老年AMLAML的表观遗传
2、学治疗的表观遗传学治疗老年老年AMLAML根据患者特征的危险分层根据患者特征的危险分层诱导治疗诱导治疗建议建议危险分类危险分类 特征特征 治疗考虑治疗考虑 良好生物学良好生物学 中等或不良生物学中等或不良生物学Frail ECOG PS3 Frail ECOG PS3 低强度治疗低强度治疗 最好的支持治疗最好的支持治疗 重要合并症重要合并症 (HAMs, LD-AraC) (HAMs, LD-AraC) 可以考虑低强度治疗可以考虑低强度治疗 (HCT-CI2) (HCT-CI2) ADLs ADLs受损受损Vulnerable ECOG PS 0-2 Vulnerable ECOG PS 0-
3、2 可以考虑强烈治疗可以考虑强烈治疗 进行风险获益评估后进行风险获益评估后 HCT-CI 2 HCT-CI 2 可以考虑强烈治疗可以考虑强烈治疗 ADLs ADLs受损受损 或低强度治疗或低强度治疗 SPPB 9,3MS77 SPPB 9,3MS77 高负荷症状高负荷症状Fit ECOG PS 0-1 Fit ECOG PS 0-1 应该给予强烈治疗应该给予强烈治疗 风险获益评估风险获益评估 HCT-CI 1 HCT-CI 1 考虑强烈治疗考虑强烈治疗 无上述危险因素无上述危险因素 甚至减低预处理剂量甚至减低预处理剂量 的异基因干细胞移植的异基因干细胞移植Klepin HD. J Clin O
4、ncol. 2014, 32:1NCCN(2017)NCCN(2017)关于年龄关于年龄 6060岁岁AMLAML患者的诱导治疗建议患者的诱导治疗建议 ( (一一) )适合接受蒽环类适合接受蒽环类+ +阿糖胞苷为基础的强烈诱导化疗阿糖胞苷为基础的强烈诱导化疗 (1) (1)原发性原发性AMLAML，无预后不良细胞遗传学和分子标志，无预后不良细胞遗传学和分子标志/ /无前驱血液病无前驱血液病史史/ /非治疗相关性非治疗相关性 (A) (A)临床试验；临床试验； (B) (B)标准剂量标准剂量AraC(100-200mg/m2/dx7d)+IDA 12mg/m2 (AraC(100-200mg/m
5、2/dx7d)+IDA 12mg/m2 (优先优先) )或或DNR 60-90mg/m2/dx3dDNR 60-90mg/m2/dx3d或或MTZ(12mg/m2/dx3d)MTZ(12mg/m2/dx3d)的方案；的方案； (C) (C)更低强度治疗更低强度治疗( (小剂量小剂量AraCAraC、5-azacytidine5-azacytidine、decitabinedecitabine，_年去除年去除) )不适合化疗的因素不适合化疗的因素：(NCCN)(NCCN)年龄、体能状态、脏器功能、并发症等年龄、体能状态、脏器功能、并发症等低强度治疗低强度治疗_年年 NCCN AML NCCN A
6、ML指南首次提出指南首次提出 (2) (2)预后不良细胞遗传学预后不良细胞遗传学/ /分子标志分子标志/ /前驱血液病史前驱血液病史/ /治疗相关性治疗相关性AMLAML (A) (A)临床试验；临床试验； (B) (B)更低强度治疗更低强度治疗(5-azacytidine(5-azacytidine，decitabine)decitabine) (C) (C)标准剂量标准剂量AraC(100-200mg/m2/dx7d)+IDA 12mg/m2 (AraC(100-200mg/m2/dx7d)+IDA 12mg/m2 (优先优先) )或或DNR 60-90mg/m2/dx3dDNR 60-9
7、0mg/m2/dx3d或或MTZ(12mg/m2/dx3d)MTZ(12mg/m2/dx3d)的方案；的方案； (D) (D)氯法拉滨氯法拉滨标准剂量标准剂量AraC (IIIAraC (III类推荐，类推荐，_年年) ) ( (二二) )不适合接受蒽环类不适合接受蒽环类+ +阿糖胞苷为基础的强化疗诱导阿糖胞苷为基础的强化疗诱导 (A) (A)临床试验临床试验 (B) (B)更低强度治疗更低强度治疗(5-azacytidine(5-azacytidine，decitabine-decitabine-优优先选择先选择) )、 ( (小剂量小剂量AraC) AraC) (C)Clofarabine
8、 (C)Clofarabine AraC(IIIAraC(III类推荐类推荐,_,_年删除年删除) ) (C) (C)最好的支持治疗最好的支持治疗( (羟基脲，血制品支持羟基脲，血制品支持) )NCCN(2017)NCCN(2017)关于年龄关于年龄 6060岁岁AMLAML患者的缓解后治疗建议患者的缓解后治疗建议 ( (一一) )前期前期强化疗强化疗缓解者缓解者 (1)(1)减低预处理剂量的减低预处理剂量的HSCTHSCT； (2)(2)临床试验；临床试验； (3)标准剂量AraC(100-200mg/m2/dx5-7d,1-2疗程)+蒽环类药物(IDA或DNR)； (4)体能状态较好，肾功
9、能正常，染色体核型良好或正常伴良好分子标志者可以予剂量，1-2疗程。 (5)(5)诱导治疗采用去甲化药物治疗者，诱导治疗采用去甲化药物治疗者，去甲基化药物维持治去甲基化药物维持治疗疗( (5-azacytidine或decitabine) ，每，每4-64-6周重复，至疾病进展。周重复，至疾病进展。 (6)观察。 ( (二二) )较低强度治疗缓解者较低强度治疗缓解者 (1)减低预处理剂量的HSCT； (2)临床试验； (3)继续去甲基化药物维持治疗(5-azacytidine或decitabine) ，每4-6周重复，至疾病进展。 现实世界中老年AML的治疗情况SEER, 2000.1_.12
10、(65岁以上AML)Medeiros BC. Ann Hematol (2015) 94:11271138StudyMedian Age (yrs)CR (%)Toxic Deaths (%)Median Survival (mo)CALGB 89236952259.6SWOG 90316845168.5HOVON AML96842189.5CALGB 972070462010ECOG 33516842177.5SWOG 93336843189Chemotherapy in Older AML Patients 治疗阶段 Fit CCI 0 Fit CCI1-2诱导治疗 DA3+7或 DA 2
11、+5或 DA3+7+Cladribine AraC+TG+MTX(ATM) 巩固化疗 MTZ+AraC(2+5) 重复诱导方案维持化疗 DA2+5和 (1)DA2+5和TG+AraC 6-TG+AraC交替 (2)LD-AraC+TG+MTX(维持治疗：2年内每6-8周重复)老年老年 AML( AML(非非APL) CAMLG_-2APL) CAMLG_-2方案方案 诱导治疗诱导治疗: 随机分组随机分组 HA： HHT 2mg/m2/d, 第1-7天； Ara-c 100mg/m2/d, 第1-7天 AA： Acla 20mg/d, 第1-7天； Ara-c 100mg/m2/d, 第1-7天
12、缓解后巩固强化缓解后巩固强化(6疗程疗程)： (1)AA：1疗程 Acla 20mg/d, 第1-6天； Ara-c 100mg/m2/d, 第1-6天 (2)HA：1疗程 HHT 2mg/m2/d, 第1-6天； Ara-c 100mg/m2/d, 第1-6天 (3)MA：2疗程 MTZ 6mg/m2/d, 第1-3天； Ara-c 100mg/m2/d, 第1-6天 (4)DA：2疗程 DNR 30mg/m2/d，第1-3天； Ara-c 100mg/m2/d,第1-6天自自_年年_月至月至_年年_月月_日止共入组患者日止共入组患者5757例。例。中位年龄中位年龄5959岁岁(55(556
13、666岁岁) )，男性，男性3232例，女性例，女性2525例。例。依据依据NCCNNCCN指南危险度分级，低危组指南危险度分级，低危组1515例例(26.3%)(26.3%)，中危组，中危组2727例例(47.4%)(47.4%)，高危组高危组1414例例(24.6%)(24.6%)，1 1例无法评价。例无法评价。HA(N=32)HA(N=32)AA(N=25)AA(N=25)CR+PR(一疗程)19(59.4%)+213(52%)+330天内死亡01中位DFS（月）11.5（240）12（0.536）中位OS（月）12.5（1.541）15（0.538）老年急性髓系白血病小剂量老年急性髓系
14、白血病小剂量MAMA与与CAGCAG方案方案诱导治疗疗效比较及预后影响因素分析诱导治疗疗效比较及预后影响因素分析MA方案方案(N=65)： MIT(2mg/支支) 1.4 mg/m2/d， 第第19 天天(至少至少7 d) Ara-C 70 mg/m2/d(至少至少7 d)CAG方案方案(N=38)： Acla 14 mg/m2/d，第，第14 天；天； Ara-C 10 mg/m2，皮下，皮下，q12 h 第第114 天天 G-CSF 200 g/m2/d，皮下，皮下， 第第114天天MA组巩固化疗：组巩固化疗： 交替予以交替予以MA、AA、EA 方案各方案各2 个疗个疗 MA 方案：方案：
15、MIT 10 mg/d，第，第12 天天 Ara-C 500mg/d，第，第14 天天 AA方案：方案： Acla 14 mg/m2/d，第，第18 天天 Ara-C 100 mg/m2/d，第，第17 天。天。 EA方案：方案： 依托泊苷依托泊苷80 mg/m/2/d，第，第13 天天 Ara-C 100 mg/m2/d，第，第17 天。天。CAG 方案组巩固治疗：方案组巩固治疗： 交替予以交替予以AA、CAG、EA方案各方案各2 个疗程。个疗程。王婧，江浩。中华血液学杂志，2016，37(3):194103 103 例患者中，男例患者中，男5555例例(53.4%)(53.4%)。中位年龄
16、。中位年龄6363（60607878）岁）岁 MA MA组组 CAGCAG组组 全组全组一疗程一疗程CRCR率率 46.8% 60%46.8% 60%总总CRCR率率 67.7% 74.3% 70.1%67.7% 74.3% 70.1%早期死亡率早期死亡率 5.8%5.8%3 3年年OS 34.5% 26%OS 34.5% 26%3 3年年DFS 45.9% 43.1%DFS 45.9% 43.1% CR CR患者的患者的3 3年年OS 51% 39.9%OS 51% 39.9%老年老年AMLAML的流行病学资料的流行病学资料老年老年AMLAML治疗方案的选择治疗方案的选择老年老年AMLAML
17、的表观遗传学治疗的表观遗传学治疗Epigenetic Therapy in the ClinicFDA Approved Drugs Targeting Epigenetic PathwaysDNMTsDNMTsHDACsHDACsAzacitidineAzacitidineBelinostatBelinostatDecitabineDecitabinePanobinostatPanobinostatRomidepsinRomidepsinValproic AcidValproic AcidVorinostatVorinostatInvestigational Drugs Targeting
18、Epigenetic PathwaysDNMTsHDACsBETEZH2LSD1IDHDOT1LGuadecitabineGuadecitabine AbexinostatAbexinostatGSK525762GSK525762CPI-1205CPI-1205GSK2879552GSK2879552AG-881AG-881 EPZ-5676EPZ-5676ACY-241ACY-241OTX-015OTX-015EPZ-6438EPZ-6438TranylcypromineTranylcypromine AG-120AG-120AR-42AR-42CPI-0610CPI-0610GSK2816
19、126GSK2816126IDH305IDH305CUDC-907CUDC-907FT-1101FT-1101AG-221AG-221CXD101CXD101BMS-986158BMS-986158EntinostatEntinostatINCB054329INCB054329GivinostatGivinostatMocetinostatMocetinostatResminostatResminostatRicolinostatRicolinostatAMLAML的甲基化和去甲基化治疗的甲基化和去甲基化治疗低强度治疗低强度治疗Shih AH. NATURE REVIEWS CANCER, 2
20、012,12:599Leukaemia-associated mutations in the DNA methylation and demethylation pathway 多种常见基因突变与DNA甲基化过程相关，HMAs对于这类AML患者可能具有独特疗效。DNMT3ADNMT3A突变突变IDH1/2IDH1/2突变突变TET2TET2突变突变占占AMLAML常见突变常见突变的的40%.40%.DNMT3ADNMT3A突变突变HMAHMA治疗有较高治疗有较高CRCR率率未经治疗的老年AML患者(n=46)使用地西他滨治疗DNMT3A突变可预测更高的CR(如图)DNMT3A突变+NPM1突
21、变的患者全部实现CR中位OS：突变组个月vs.未突变组个月实现CR患者比例(%)DNMT3A突突变DNMT3A野生型野生型75%34%Metzeler KH, et al. Leukemia. 2012;26(5):1106-7. 去甲基化治去甲基化治疗和化和化疗治治疗老年老年AMLAML的比的比较地西它地西它滨单一用一用药治治疗老年老年AMLAML地西它地西它滨预激方案激方案( (和化和化疗联合合) )Epigenetic therapy is associated with similar survival compared with intensive chemotherapy in o
22、lder patients with newly diagnosed AML(MDACC)Quintas-Cardama A. Blood. 2012;120(24): 4840-4845化疗方案： IDA 12 mg/m2，3天 ，3天 (连续输注)中位年龄 化疗组 71 (65-89)岁 Aza组 74 (65-84)岁 DAC组 73 (65-86)岁Multicenter, Randomized, Open-Label, Phase III Trial of Decitabine Versus Patient Choice, With Physician Advice, of Eith
23、er Supportive Care or Low-Dose Cytarabine for the Treatment of Older Patients With Newly Diagnosed Acute Myeloid LeukemiaKantarjian HM. J Clin Oncol 30:2670-2677. 2012DACO-016地西他滨：地西他滨：20mg/m20mg/m2 2/d5d/d5d静脉输注，每静脉输注，每4 4周为周为1 1疗程疗程（n=242n=242） 阿糖胞苷阿糖胞苷20mg/m2/d10d，皮，皮下注射，每下注射，每4周周为1疗程程 （n=215）支持治
24、支持治疗（n=28）AML(n=485)年年龄65岁R纳入入标准：准：年龄65岁原发或继发AML患者ECOG评分：0-2地西他地西他滨中位治中位治疗疗程数：程数：4个疗程主要研究主要研究终点：点：OS欧洲委员会欧洲委员会_年底批准地西他滨上市用于治疗成人年底批准地西他滨上市用于治疗成人(65(65岁以岁以上上) )首次诊断的原发或继发性急性髓性白血病首次诊断的原发或继发性急性髓性白血病DACO-016DACO-016临床临床 研究的输血依赖分析研究的输血依赖分析 地西他滨显著降低患者输血依赖地西他滨显著降低患者输血依赖去甲基化治疗和化疗治疗老年去甲基化治疗和化疗治疗老年AMLAML的比较的比较
25、地西它滨单一用药治疗老年地西它滨单一用药治疗老年AMLAML地西它滨预激方案地西它滨预激方案地西它滨治疗老年AML部分临床试验结果作者作者 分期分期 方案方案 病例数病例数 中位中位 CR(%) CR(%) 中位中位 年龄年龄 生存生存( (月月) )Issa I 15mg/m2/d,10Issa I 15mg/m2/d,10天天 17 65% NR17 65% NRGarcia-Manero 15mg/m2/d,10Garcia-Manero 15mg/m2/d,10天天 48 60 18.8 NR48 60 18.8 NR ( (每每4 4周重复周重复) )Blum I 20mg/m2/d
26、,10Blum I 20mg/m2/d,10天天 25 70 32.0 NR25 70 32.0 NRCashen II 20mg/m2/d, 5Cashen II 20mg/m2/d, 5天天 Blum II 20mg/m2/d,10Blum II 20mg/m2/d,10天天 Lubbert II 15mg/m2/q8h,3Lubbert II 15mg/m2/q8h,3天天 ( (每每6 6周重复周重复) )Kantarjian III 20mg/m2/d, 5Kantarjian III 20mg/m2/d, 5天天 242 73 17.8 7.7 242 73 17.8 7.7 De
27、citabine 10Decitabine 10天方案治疗天方案治疗AML(AML(初诊初诊)-MDACC)-MDACC具体用药：具体用药： Induction: 20 mg/m2 IV/1 hr daily x 10d (治疗前高白细胞者可以用羟基脲控制 WBC count 40,000/L) Maintenance: 20 mg/m2 IV/1 hr daily x 5dWilliam Blum. PNAS, 2010, 107: 74737478方案调整：方案调整：(i) 第一疗程后原始细胞5%者，重复10天方案。(ii) 第一疗程后原始细胞5%者，改为5天方案。(iii) 5天方案中，
28、4级中性粒细胞减少(500/L)超过 14天者可以减为4天。 共入组53例初诊AML患者，CR率47%(总有效率64%)，达CR的中位疗程数为3疗程。治疗30天内死亡率2%，8周内的死亡率15%。中位OS 55周，DFS46周。Other ten-day decitabine (20 mg/m2/d, 4W repeat)Unfit for intensive chemotherapy (University of Maryland)共入组共入组45例患者，初诊例患者，初诊AML；年龄年龄74(5287)岁岁CR 14例例(31%)，CRi 5例例(11%)；总有效率；总有效率42%。中位有效
29、疗程数中位有效疗程数2(1-4)。中位总生存中位总生存 9.0月，有效者为月，有效者为19._月，无效者为月，无效者为2._月。月。Ohio State University1616例患者，例患者，74(66-85)74(66-85)岁岁CRCR率率9/16(56%)9/16(56%)Yan P. Blood. 2012;120(12): 2466Bhatnagar B. Leuk & Lymphoma, 2014; 55(7): 15331537地西他滨（十天方案）治疗中国老年AML患者的疗效和安全性临床研究 入排标准同前。自_.10.30至_.7.15共筛选22例，实际入组20例。中位年龄
30、 64岁(60-74)，男：女=12：8。治疗流程治疗流程第一疗程：地西他滨20mg/m2/d 输注1小时以上，d1-10后继治疗:骨髓原始细胞5%, 输10天； 骨髓原始细胞30x109/L的患者未从雄激素中获益。BoxesBoxes： IAIA化疗化疗CirclesCircles：维持治疗：维持治疗正大天晴晴唯可（注射用地西他滨）独家开展老年AML注册临床试验，未来将成为国内唯一拥有老年AML说明书适应症的地西他滨序号中心名称主要研究者1中国医学科学院血液病医院王建祥 秘营昌2福建医科大学附属协和医院胡建达3青岛医学院附属医院赵洪国4安徽省立医院刘欣5河南省肿瘤医院魏旭东6重庆医科大学附属第一医院刘林 王利7中国人民解放军兰州军区兰州总医院白海8浙江大学医学院附属第一医院金洁 麦文渊
