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1、抗菌药物讲座-内酰胺类呼吸科临床药师：超级细菌超级细菌NDM-1新德里金属内酰胺酶-1(NewDelhimetallo-lactamase1，NDM-1)，中国的住院患者中，抗生素的使用率则高达中国的住院患者中，抗生素的使用率则高达70%70%，其中外科患者几乎人人都用抗生素，比例高达其中外科患者几乎人人都用抗生素，比例高达97%97%。盲目使用抗生素不但不能帮助消除感冒症盲目使用抗生素不但不能帮助消除感冒症盲目使用抗生素不但不能帮助消除感冒症盲目使用抗生素不但不能帮助消除感冒症状，还会延误病情，危害身体健康。状，还会延误病情，危害身体健康。状，还会延误病情，危害身体健康。状，还会延误病情，危
2、害身体健康。合理使用抗生素，防止滥用，减少耐药有效：1、抗菌谱2、耐药3、剂量浓度及给药方式安全：1、不良反应2、相互作用3、特殊人群经济经济抗生素的时抗生素的时代代作用机理抑制细菌细胞壁的粘肽合成酶（又叫青霉素结合蛋白，PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽的合成。-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 ( ( -lactam antibiotics)-lactam antibiotics)-内酰胺类内酰胺类是一类结构中是一类结构中是一类结构中是一类结构中含有含有含有含有 - -内酰胺环的内酰胺环的内酰胺环的内酰胺环的抗生素。抗生素。抗生素。抗生素。包括包括:青霉素青霉素类类头孢菌素头孢菌素类类其他其他 -
3、内酰胺内酰胺类类青霉素类药物青霉素类药物青霉素类药物青霉素类药物半合成青霉素半合成青霉素半合成青霉素半合成青霉素耐酸耐酸耐酸耐酸青霉素类青霉素类青霉素类青霉素类耐酶青霉素类耐酶青霉素类耐酶青霉素类耐酶青霉素类广广广广谱青霉素类谱青霉素类谱青霉素类谱青霉素类抗抗抗抗绿脓杆菌绿脓杆菌绿脓杆菌绿脓杆菌广谱青霉素类广谱青霉素类广谱青霉素类广谱青霉素类天然青霉素天然青霉素天然青霉素天然青霉素抗抗G菌青霉素类菌青霉素类一、青霉素类母核中的-内酰胺环是关键结构，此环裂解则失去抗菌活性。（一）、青霉素G抗菌谱主要作用于G+菌和G-球菌，此外对螺旋体、放线菌也有很强的作用。适应症：1.链球菌感染*2.螺旋体引起
4、的感染：钩端螺旋体病、梅毒、回归热等。3.G杆菌引起的感染青霉素不良反应过敏反应：一旦发生过敏性休克，应保持气道通畅、吸氧、使用肾上腺素和糖皮质激素等。青霉素脑病：脑脊液中药物浓度过高导致的抽搐、肌阵挛、昏迷及严重精神症状，多见于婴儿、老人和肾功能不全者。赫氏反应：治疗梅毒、钩端螺旋体时症状反而加重的现象。1. 耐酸青霉素类： 药物：青霉素V、 非萘西林等。 特点：耐酸，可口服。抗菌谱与青霉素G相同，抗菌活性较青霉素G弱。 2. 耐酶青霉素类： 药物：苯唑西林*、氯唑西林、氟氯西林及双氯西林等异噁唑青霉素。 特点：耐-内酰胺酶（MRSA无效）、耐酸、可口服。 （二）、半合成青霉素（二）、半合成
5、青霉素抗菌谱广，对大多数致病的G+、G-球菌和杆菌都有作用。对绿脓杆菌无用。耐酸但不耐酶。对肠球菌的作用良好易透过胎盘屏障和血脑屏障。（三）、广谱青霉素（三）、广谱青霉素代表药物：阿代表药物：阿莫西林、氨苄莫西林、氨苄西林西林阿莫西林：恶心、呕吐、腹泻等胃肠道症状较为多见（约3.1%）；氨苄西林常见皮疹（可达10%以上）。阿莫西林宜饭后口服减轻胃肠道反应，氨苄西林宜空腹口服。 (四）、抗绿脓杆菌广谱青霉素类磺苄西林、呋苄西林、替卡西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林哌拉西林抗菌谱G+菌：不产酶的葡萄球菌、链球菌、肠球菌G-菌：大肠埃希菌、变形杆菌、沙雷菌属、克雷伯菌属、肠杆菌属、沙门菌属、枸橼酸
6、菌属、志贺菌属等肠杆菌科细菌，和绿脓杆菌、不动杆菌属、流感嗜血杆菌、奈瑟菌属等厌氧菌：包括脆弱拟杆菌、梭状芽孢杆菌等（五）、作用于G-的青霉素抗菌谱窄，仅对肠杆菌科细菌具良好作用，但对绿脓杆菌等葡萄糖非发酵菌和革兰阳性菌、厌氧菌均无效。国内主要选用美西林美西林（mecillinam）,用于肠杆菌科细菌所致的感染。药物主要作用于青霉素结合蛋白2（PBP-2），与其他青霉素作用靶位不同。二、头孢菌素类除具有青霉素除具有青霉素除具有青霉素除具有青霉素高效、低毒的高效、低毒的高效、低毒的高效、低毒的特点外，还具特点外，还具特点外，还具特点外，还具有广谱、耐酶、有广谱、耐酶、有广谱、耐酶、有广谱、耐酶、
7、过敏反应发生过敏反应发生过敏反应发生过敏反应发生率比青霉素低率比青霉素低率比青霉素低率比青霉素低等优点。等优点。等优点。等优点。头孢菌素类的共同特点头孢菌素具有类似青霉素的优良药理特点，亦属繁殖期杀菌剂组织分布好，部分品种可透过血脑屏障，适用于各系统器官感染。毒性低，一般能安全用于小儿、老人和孕妇。大多数头孢菌素对内酰胺酶比青霉素类稳定过敏反应发生率低，过敏性休克较少。1、第一代头孢菌素类常用品种：注射：头孢噻吩（先锋）、头孢拉定（先锋）、头孢唑啉（先锋）、头孢硫脒（先锋）口服：头孢氨苄（先锋）、头孢拉定（先锋）头孢唑啉（先锋）作用强度作用强度抗菌谱抗菌谱 +肺炎链球菌，葡萄球菌属（除耐甲氧西
8、林），肺炎链球菌，葡萄球菌属（除耐甲氧西林），脑膜炎球菌，链球菌属，淋球菌脑膜炎球菌，链球菌属，淋球菌 +大肠埃希菌，奇异变形杆菌，厌氧菌（脆弱拟大肠埃希菌，奇异变形杆菌，厌氧菌（脆弱拟杆菌除外），克雷伯杆菌杆菌除外），克雷伯杆菌 +流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌-绿脓杆菌、沙雷菌属、脆弱拟杆菌、肠杆菌属、绿脓杆菌、沙雷菌属、脆弱拟杆菌、肠杆菌属、支原体、衣原体、产酶淋球菌、肠球菌支原体、衣原体、产酶淋球菌、肠球菌一代头孢间的比较抗菌谱相似半衰期短，脑脊液中浓度低，不宜治疗CNS的感染。都有一定肾毒性，其中头孢噻啶虽然透过脑脊液的浓度较高，但其肾毒性明显已不应用。几乎不在肝脏代谢（头孢噻吩可部分代谢
9、），主要以原型经肾排泄。2、第二代头孢菌素常用品种：注射：头孢呋辛（西力欣） 、头孢孟多、头孢替安口服：头孢克洛（希刻劳）、头孢呋辛酯（西力欣）、头孢丙烯（施复捷）头孢呋辛作用强度作用强度抗菌谱抗菌谱 +肺炎链球菌，葡萄球菌属（除耐甲氧西林），肺炎链球菌，葡萄球菌属（除耐甲氧西林），脑膜炎球菌，链球菌属，淋球菌，脑膜炎球菌，链球菌属，淋球菌，沙门菌属，志贺菌属，克雷伯杆菌，卡他莫拉菌，流感嗜血杆菌等 +厌氧菌（脆弱拟杆菌除外）厌氧菌（脆弱拟杆菌除外） -不动杆菌、沙雷菌属、肠杆菌属、脆弱拟杆不动杆菌、沙雷菌属、肠杆菌属、脆弱拟杆菌、吲哚阳性变形杆菌、绿脓杆菌、肠球菌、菌、吲哚阳性变形杆菌、绿脓
10、杆菌、肠球菌、支原体、衣原体支原体、衣原体二代头孢主要以原型经肾排泄，其中头孢呋辛二代头孢主要以原型经肾排泄，其中头孢呋辛和头孢孟多可透过血脑屏障。和头孢孟多可透过血脑屏障。头孢克洛宜饭前口服；头孢呋辛酯宜饭后口服头孢克洛宜饭前口服；头孢呋辛酯宜饭后口服3、第三代头孢菌素类常用品种注射：头孢匹胺、头孢他定、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、头孢唑肟口服：头孢地尼、头孢他美酯、头孢特仑匹酯、头孢泊肟匹酯第三代头孢菌素的主要特点是对各种革兰阴性杆菌如肠杆菌科细菌的作用突出，毒性低，对内酰胺酶稳定。对组织穿透力强，几乎都可用于骨关节感染。头孢他定对绿脓杆菌的作用最强，其次为头孢哌酮，头孢噻肟最弱。头孢曲
11、松透过血脑屏障的浓度最高，头孢哌酮几乎不能透过血脑屏障。头孢匹胺抗菌谱很广，对包括绿脓杆菌、脆弱拟杆菌在内的G+G-需氧厌氧菌都有作用，特别对绿脓杆菌的敏感性很高。脑膜有炎症时可透过血脑屏障。头孢曲松的消除半减期长达8h，故每日只需给药12次。头孢曲松和头孢哌酮约40%的原型药物自胆汁排泄时间依赖性抗菌药物（-内酰胺类）抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。当血药浓度致病菌4-5MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。时间依赖性抗菌药物评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为timeMIC超过MIC90浓度维
12、持时间占给药间隔间的百分率用timeMIC%表示40%-50%可达满意杀菌效果60%-70%杀菌效果很满意头孢哌酮易引起肠道菌群紊乱，且有明确的凝血功能障碍，在大剂量长时间使用时易引起各种出血反应,应测定凝血酶原时间。原因 杀灭肠道菌群，合成维生素K减少 抑制维生素K依赖凝血因子的合成此外少数病人出现双硫仑样反应。双硫仑样反应双硫仑能抑制乙醛脱氢酶，使饮酒者体内乙醛蓄积产生难受反应而用于戒酒。含硫甲基四氮唑基团的头孢菌素有类双硫仑的功能。头孢类的基本母核头孢类的基本母核硫甲基四氮唑硫甲基四氮唑（四）、第四代头孢菌素类对G+菌的作用优于第三代头孢，与第二代头孢相似；对G-菌的作用优于第三代头孢主
13、要品种有头孢吡肟（cefepime，马斯平）和头孢匹罗（cefpirome）。主要用于各种严重的革兰阴性菌感染，包括耐第三代头孢菌素的革兰阴性菌所致感染。一二代对绿脓杆菌、不动杆菌无效一二代对绿脓杆菌、不动杆菌无效对对内酰胺酶的稳定性内酰胺酶的稳定性肾毒性肾毒性三、其它内酰胺类头霉素类：头孢西丁、头孢美唑、头孢米诺氧头孢烯类：拉氧头孢、氟氧头孢碳青霉烯类：亚胺培南-西司他丁、美罗培南、帕尼培南-倍他米隆单环类：氨曲南内酰胺酶抑制剂：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦头霉素和氧头孢烯类头孢西丁和头孢美唑的抗菌作用与二代头孢相似，头孢米诺、拉氧头孢和氟氧头孢的抗菌作用与三代头孢类似。对脆弱类杆菌在内的各种
14、厌氧菌具良好的抗菌活性；对内酰胺酶非常稳定；适用于腹部外科、妇产科、口腔科等的革兰阴性需氧菌与厌氧菌的混合感染。头孢美唑与头孢西丁相似，抗菌作用稍强，血药浓度稍高，但难以透入脑脊液，不用于中枢神经系统感染。单环类的主要品种为氨曲南，其抗菌谱窄，对G-菌（包括绿脓杆菌）有良好抗菌作用，对G+菌和各种厌氧菌敏感性差。对酶稳定，可透过血脑屏障，毒性低。对青霉素无交叉过敏性，对青霉素或头孢菌素过敏者可慎用该品。单环类单环类内酰胺酶抑制剂克拉维酸舒巴坦他唑巴坦（三唑巴坦）-内酰胺酶抑制剂特点它高度特异性，只攻击它高度特异性，只攻击-内酰胺酶内酰胺酶对人体细胞无毒性对人体细胞无毒性使酶灭活是自杀型、不可逆
15、的使酶灭活是自杀型、不可逆的1分子酶抑制剂与分子酶抑制剂与1分子酶组成分子酶组成1蛋白复合物蛋白复合物克拉维酸几乎无增效作用，他唑巴坦、舒巴坦有一定的增效作用哌拉西林/他唑巴坦的体外活性较哌拉西林提高2-4倍头孢哌酮/舒巴坦较单用头孢哌酮提高0-2 倍左右不动杆菌对舒巴坦敏感碳青霉烯类20世纪80年代,美国Merck公司分离出第1个碳青霉烯抗生素-硫霉素结构修饰亚胺培南,但单独应用在体内易受肾脱氢肽酶(DHP-1)的降解,尚需与DHP-1抑制剂西司他丁联合应用1993年,帕尼培南在日本上世（倍他米隆）1年后美罗培南上市,是第1个可单独应用的碳青霉烯类抗生素,对DHP-1稳定,并有一定的抗生素后
16、效应2002年比阿培南、厄他培南上市2005年多利培南上市碳青霉烯类共同特点为抗菌谱极广，抗菌作用强，对革兰阳性与阴性菌、需氧菌与厌氧菌均具有良好作用。对非典型病原菌无效！为适用于多重耐药或产内酰胺酶的菌株引起的严重的革兰阴性菌感染、混合感染、耐药菌感染和免疫缺陷者感染是产ESBLs菌株和产AmpC菌株感染疗效最佳的品种。27RCTs：美罗培南临床应答略好于亚胺培南(RR1.04,95%CI:1.01,1.06)22RCTs：细菌学应答美罗培南略好于亚胺培南(RR1.05,95%CI:1.01,1.08)对死亡率的影响没有统计学差异18RCTs：美罗培南不良反应少于亚胺培南（RR0.87,95
17、%CI:0.77,0.97)Systematicreviewcomparingmeropenemwithimipenempluscilastatininthetreatmentofsevereinfections27RCTswereincludedinthereview.Thetotalnumberofparticipantswasnotreported,butwasmorethan3,802.使用碳青酶稀类抗生素导致抽搐、癫痫发作的原因是由于此类抗生素能够与氨基丁酸(GAGB)受体相互作用。大多发生在应用泰能剂量不当或选择不当的适应症。大多发生在应用泰能剂量不当或选择不当的适应症。 超过推荐
18、剂量；相对于肾功能状况或体重而言，应用剂量过大病人在接受泰能治疗前已经存在CNS疾病细菌的耐药与治疗细菌耐药发展简史1950年，志贺氏痢疾杆菌对磺胺耐药年，志贺氏痢疾杆菌对磺胺耐药1951年，金葡菌能产生年，金葡菌能产生-内酰胺酶灭活青霉素内酰胺酶灭活青霉素60年代、年代、70年代，金葡菌和肠道阴性杆菌产酶年代，金葡菌和肠道阴性杆菌产酶80年代后期至年代后期至90年代，年代，阴性杆菌产生的超广谱阴性杆菌产生的超广谱-内酰胺酶内酰胺酶(ESBLs) 甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)，甲氧西林耐药表皮葡萄球菌甲氧西林耐药表皮葡萄球菌(MRSE) 耐耐耐耐药药药药史史
19、史史抗生素靶位点改变抗生素靶位点改变孔蛋白改变，细胞壁孔蛋白改变，细胞壁/膜膜 通透性改变通透性改变灭活酶产生灭活酶产生细菌耐药的主要机制细菌耐药的主要机制耐青霉素的肺炎链球菌（PRSP）耐甲氧西林的葡萄球菌（MRSA）（ MRS(Methicilln-ResistantStapylococci）ESBLs和AmpC酶（ Extended-SpectrumB-lactamseandInducibleAmpc）多重耐药菌（MDR）嗜麦芽窄食单胞菌NDM-1全球面临主要细菌耐药问题耐青霉素的肺炎链球菌（PRSP）1997年在澳大利亚第20届国际化疗会议PRSP感染占肺炎链球菌分离比例美国为40%,
20、西班牙为50%,智利为25%,南非为55%,日本为37%,中国香港为45%,韩国高达77%。华西医院华西医院MRSA的临床分布的临床分布（2008年，分离菌株+百分率）104（57.46%）90（93.75%）39（30.7%）13（34.21%）72（44.72%）MRSAMRSA是金黄色葡萄球菌获得甲氧西林性决定子（mecA基因）后，产生的一种高耐药性菌株。是医院感染和社区获得性感染的重要病原菌。MRSA对所有-内酰胺类耐药。包括加酶抑制剂的复合抗生素和碳青酶烯类MRSA的耐药机制：产青霉素酶mecA基因PBP2a的产生辅助基因耐药程度的表达MRSA治疗药物糖肽类药物万古霉素（稳可信）50
21、0mg/支157.6去甲万古霉素（万迅）400mg/支65.3替考拉宁（他格适）200mg/支353.0万古霉素耐药金黄色葡萄球菌VRSA恶唑烷酮类（利奈唑胺）链阳菌素（达福普丁奎奴普丁）脂肽类（达托霉素）新一代糖肽类抗生素超广谱-内酰胺酶(extended-spectrumbeta-lactamases,ESBLs)是由质粒介导的能水解含氧亚氨基的-内酰胺类抗生素,并可被-内酰胺酶抑制剂(如克拉维酸)抑制的一类-内酰胺酶。产ESBLs细菌是院内感染的主要致病菌之一在我国,产ESBLs细菌主要为肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌华西医院华西医院ESBLs分离率分离率（2005-2008年年）细菌一旦确认
22、为产ESBLs，应报告对所有青霉素类、头孢类（14代）和氨曲南耐药对碳青霉烯类和头霉烯类碳青霉烯类和头霉烯类较为敏感，体外对酶抑制剂敏感，但使用酶抑制剂复合药不一定有效。氟喹诺酮类和氨基糖苷类对产ESBL菌感染疗效不佳。Lautenbach等一项回顾性研究发现,产ESBL菌对环丙沙星和左氧氟沙星的敏感率均低于50%。产ESBL菌对氨基糖苷类药物的敏感率也低于50%。高产头孢菌素酶(AmpC酶)染色体介导的AmpC酶：阴沟肠杆菌、绿脓杆菌、枸橼酸杆菌、摩根菌属、沙雷氏菌质粒介导的AmpC酶：肺炎克雷伯、大肠埃希菌、产气肠杆菌产AmpC酶耐药菌引发的临床后果更严重产AmpC酶细菌感染的患者死亡率高
23、死亡率死亡率% %15%32%P=0.03非耐药菌非耐药菌产产AmpCAmpC酶耐药菌酶耐药菌Joseph WC, et al. Ann Intern Med. 1991; 115:585-590突变株不仅对第三代头孢菌素耐药，而且对-内酰胺类抗生素/酶抑制剂复合物也耐药。目前大约30%50%肠杆菌属、弗劳地枸橼酸菌、沙雷菌等高产AmpC酶ESBLsAmpC 耐药谱 多重多重对三代头孢多耐药耐药头孢吡肟多敏感敏感哌酮/舒巴坦大多敏感耐药哌拉/他唑大多敏感耐药头霉菌素敏感耐药碳青霉烯类敏感敏感AmpC治疗药物碳青霉烯类亚胺培南/西司他丁（泰能500mg198.0美罗培南（美平）500mg209.
24、0（倍能）500mg162.0帕尼培南/倍他米隆（克倍宁）500mg205.0铜绿假铜绿假单胞菌单胞菌多重耐药菌多重耐药菌鲍曼不鲍曼不动杆菌动杆菌多重耐药株（MDR）泛耐药株（PDR）头孢菌素类、碳青霉烯类、酶抑制复方剂、氟喹诺酮类、氨基糖苷类：不止一类耐药MDR推荐用于细菌铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌感染治疗的药物全部耐药PDR华西医院大内科耐药情况华西医院大内科耐药情况（2008年年)治疗：铜绿假单胞菌 联合用药1、头孢他啶、头孢吡肟2、哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦3、美罗培南、亚胺培南4、氨曲南5、环丙沙星（左氧）6、阿米卡星（妥布）治疗：鲍曼不动杆菌哌拉西林/他唑巴坦、亚胺培南耐
25、药率低于30%（我院）头孢哌酮/舒巴坦LASTCHOOSE多粘菌素类（多粘菌素B、多粘菌素E）1999年以后有5篇报道采用粘菌素治疗，共85例,其中多重耐药菌43例,泛耐药菌42例,有效率25%61%,肾毒性发生8%36%,神经毒性反应少见。华西医院嗜麦芽耐药情况（140株，2008年，不含ICU）嗜麦芽窄食单胞菌复方新诺明+ 头孢哌酮/舒巴坦、 头孢他啶、哌拉西林/他唑巴坦、 替卡西林/克拉维酸、SUMMARY青霉素类头孢菌素类其他-内酰胺类MRSAESBLAmpCMDR - -内酰胺内酰胺内酰胺内酰胺类抗生素类抗生素类抗生素类抗生素1常见抗生素耐药常见抗生素耐药常见抗生素耐药常见抗生素耐药2ThankYou!
