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1、人类疾病的生化和分子遗传学人类疾病的生化和分子遗传学 先天性代谢病1本章内容提示本章内容提示先天代谢病的类型先天代谢病的类型几种疾病发病分子机制、疾病相关几种疾病发病分子机制、疾病相关基因定位、疾病的遗传方式。基因定位、疾病的遗传方式。 氨基酸代谢病：氨基酸代谢病：白化病白化病 PKUPKU 糖代谢病：糖代谢病：半乳糖血症半乳糖血症 糖原贮积症糖原贮积症 嘌呤代谢病：嘌呤代谢病：自毁容貌综合征自毁容貌综合征 受体蛋白病：受体蛋白病：家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症219081908年年，GarrodGarrod A A在在皇皇家家伦伦敦敦医医学学院院发发表表了了题题为为“先先天天性性代代谢
2、谢缺缺陷陷”的的著著名名报报告告，他他公公布布了了四种人类罕见疾病：四种人类罕见疾病： 尿黑酸尿症尿黑酸尿症 戊糖尿症戊糖尿症 胱氨酸尿症胱氨酸尿症 白化病白化病 Garrod Garrod 对对尿尿黑黑酸酸尿尿症症的的开开拓拓性性的的研研究究开开辟辟了了生化遗传学这一领域生化遗传学这一领域一、一、“先天代谢缺陷先天代谢缺陷”概念提概念提出出3 尿黑酸尿症尿黑酸尿症临床特征临床特征：黑尿、大关节、脊柱椎间盘：黑尿、大关节、脊柱椎间盘 退行性关节炎退行性关节炎褐黄病。褐黄病。 上腭出现兰色或黑色的色素斑，上腭出现兰色或黑色的色素斑， 眼巩膜、肋软骨出现黑色沉淀眼巩膜、肋软骨出现黑色沉淀（内源性尿
3、黑酸自身氧化形成的产物沉淀所致内源性尿黑酸自身氧化形成的产物沉淀所致）4临床症状新生儿和儿童期：新生儿和儿童期： 尿黑酸尿是唯一的特点；尿黑酸尿是唯一的特点；成人期：成人期： 除了尿黑酸尿以外，由于尿黑酸除了尿黑酸尿以外，由于尿黑酸增多，并在结缔组织中沉着，而导致褐黄增多，并在结缔组织中沉着，而导致褐黄病（病（ochronosisochronosis），），如果累及关节的话则如果累及关节的话则进展为褐黄病性关节炎（进展为褐黄病性关节炎（ochronoticochronotic arthritisarthritis）。）。5推测病因推测病因 代谢代谢 转化转化正常人：正常人：苯丙苯丙Aa、色色A
4、a尿黑酸尿黑酸 另一代谢产物另一代谢产物 不蓄积不蓄积尿黑酸患者尿黑酸患者：苯丙苯丙Aa、色色Aa 尿黑酸尿黑酸/另一代谢产物另一代谢产物 大量贮积，尿中排出大量贮积，尿中排出6实验分析实验分析 尿黑酸患者尿黑酸患者 服食尿黑酸服食尿黑酸尿中定尿中定 量排出量排出 高蛋白饮食（含苯丙高蛋白饮食（含苯丙Aa、 色色Aa）内源性尿黑酸内源性尿黑酸 受试者受试者 正常人正常人 服食尿黑酸服食尿黑酸不排出不排出 高蛋白饮食（含苯高蛋白饮食（含苯Aa、 色色Aa）无尿黑酸检出无尿黑酸检出7证实病因证实病因尿黑酸氧化酶尿黑酸氧化酶 缺乏缺乏假假设设5050年年后后被被证证实实：患患者者的的肝肝脏脏中中检检
5、测测不不到到尿尿黑黑 酸氧化酶，此酶负责尿黑酸进一步代谢。酸氧化酶，此酶负责尿黑酸进一步代谢。 苯丙苯丙Aa Aa 苯丙苯丙AaAa羟化酶羟化酶 酪酪AaAa 酪酪AaAa氨基转移酶氨基转移酶 p- p-羟基苯丙酮酸羟基苯丙酮酸 p-p-羟基苯丙酮酸氧化酶羟基苯丙酮酸氧化酶 尿黑酸尿黑酸 尿黑酸氧化酶尿黑酸氧化酶 延胡索酸延胡索酸+ +乙酰乙酸乙酰乙酸8尿黑酸症遗传学分析尿黑酸症遗传学分析尿尿黑黑酸酸尿尿症症呈呈现现家家族族分分布布：1717个个尿尿黑黑酸酸尿尿症症家家庭庭中中有有8 8个个父父母母是是一一级级表表兄兄妹妹。一一级级表表兄兄妹妹婚婚配配为为一一种种罕罕见见的的隐隐性性性性状状的
6、的表表现现提提供供了了条件条件是第一种被确认的是第一种被确认的常染色体隐性遗传病。常染色体隐性遗传病。正正常常等等位位基基因因是是未未受受累累个个体体特特异异的的酶酶产产物物所所必必需需的的，这这是是关关于于基基因因通通过过编编码码的的酶酶施施加加其其影影响响最最初初的的线线索索。所所以以GarrodGarrod的的工工作作预预言言了了“一个基因一种酶一个基因一种酶”的假说的假说。9二、先天代谢缺陷产生机制二、先天代谢缺陷产生机制 1 1、 酶活性异常的遗传基础酶活性异常的遗传基础1 1）结结构构基基因因突突变变酶酶结结构构改改变变，稳稳定定性降低，酶动力学改变。性降低，酶动力学改变。2 2）
7、调调节节基基因因突突变变酶酶合合成成速速率率下下降降，催化活性降低，催化活性降低，3 3）翻翻译译后后修修饰饰加加工工障障碍碍酶酶催催化化中中心心不完善，活性下降。不完善，活性下降。10代谢异常机理代谢异常机理 Gene AB BC C/D transcribtionmRNA translatin EnzymeS(底物底物 ） A B C D E F 代谢旁路开放11二、先天代谢缺陷代表疾病二、先天代谢缺陷代表疾病氨基酸代谢病氨基酸代谢病： PKU PKU 白化病白化病糖代谢病糖代谢病：半乳糖血症半乳糖血症 糖原贮积症糖原贮积症嘌呤代谢病：嘌呤代谢病：自毁容貌综合征自毁容貌综合征受体蛋白病受体
8、蛋白病：家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症12 苯丙酮尿症发病环节：发病环节：酶缺乏导致旁路代谢产物增多酶缺乏导致旁路代谢产物增多遗传方式：AR缺乏的酶：苯丙氨酸羟化酶遗传基因定位： PAHPAH基因基因 12 全长90Kb，13个外显子，12个内含子。 目前已发现近200种错义突变13临临床症状床症状： 本病经典型以本病经典型以智能发育不全智能发育不全为主要特征为主要特征 。 旁路代谢产物苯丙酮酸旁路代谢产物苯丙酮酸苯乳酸苯乳酸苯乙酸苯乙酸 从汗液尿液排出，从汗液尿液排出，毛发、皮肤和尿有特殊气毛发、皮肤和尿有特殊气味味 黑色素生成减少，黑色素生成减少，患者毛发和皮肤颜色浅患者毛发和皮肤颜
9、色浅 神经递质生成受影响，神经递质生成受影响，患儿智力低下。患儿智力低下。 治疗治疗：低苯丙氨酸饮食：低苯丙氨酸饮食 早期治疗以避免神经系统损伤，早期治疗以避免神经系统损伤， 减少智力损害减少智力损害 生化手段可作新生儿筛查生化手段可作新生儿筛查14苯丙氨酸苯丙氨酸 酪氨酸酪氨酸 多巴多巴 儿茶酚胺儿茶酚胺苯丙酮酸苯丙酮酸苯乙酸苯乙酸 苯乳酸苯乳酸尿黑酸尿黑酸乙酰乙酸乙酰乙酸黑色素黑色素甲状腺素甲状腺素苯丙氨酸、酪氨酸代谢苯丙氨酸、酪氨酸代谢15白化病白化病AlbinismAlbinism发病环节：发病环节：酶缺乏导致代谢终产物缺乏酶缺乏导致代谢终产物缺乏遗传方式：遗传方式：ARAR缺乏的酶：
10、酪氨酸酶，导致终产物黑色缺乏的酶：酪氨酸酶，导致终产物黑色素缺乏素缺乏遗传基因遗传基因OCA1OCA1定位：定位：1111q14-q21q14-q21 16临临床症状床症状： 皮肤皮肤呈白色，头发呈银白或淡黄色呈白色，头发呈银白或淡黄色 虹膜及瞳孔虹膜及瞳孔呈淡红色，视网膜无色素呈淡红色，视网膜无色素 视物模糊，眼球震颤，羞明视物模糊，眼球震颤，羞明 易患皮肤癌易患皮肤癌17 白化病白化病 Albinism Albinism 18半乳糖血症半乳糖血症（GalactosemiaGalactosemia）# #发病环节：酶缺乏导致发病环节：酶缺乏导致代谢中间产物堆积代谢中间产物堆积和排出和排出 #
11、 #遗传方式：遗传方式：ARAR# #临床表现：临床表现： 婴儿哺乳后呕吐、腹泻、婴儿哺乳后呕吐、腹泻、 对乳类不耐受，继而出现肝硬化、对乳类不耐受，继而出现肝硬化、 白内障、智力低下等症状白内障、智力低下等症状19半乳糖血症（半乳糖血症（Galactosemia）半乳糖半乳糖 半乳糖半乳糖-1-磷酸磷酸+2-磷酸尿苷葡萄糖磷酸尿苷葡萄糖 2-磷酸尿苷半乳糖磷酸尿苷半乳糖 葡萄糖葡萄糖-1-1-磷酸磷酸E1E2半乳糖醇半乳糖醇葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸磷酸E1：半乳糖激酶半乳糖激酶 E2：半乳糖半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶磷酸尿苷酰转移酶20半乳糖血症分类半乳糖血症分类分型缺陷酶基因定位临床表
12、现型（经典型）半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶9q13低血糖，肝硬化，智力障碍，白内障。型半乳糖激酶17q21-q22 主要表现为青年型白内障。肝脾大，可有黄疸，智力正常或迟缓。型半乳糖尿苷-2-磷酸-4-异构酶1p36-p35可无临床症状或类似经典型21 1. 1. 喂乳后喂乳后几天出现几天出现呕吐呕吐、拒食、腹泻、失重。拒食、腹泻、失重。2. 2. 一周后，肝脏损害症一周后，肝脏损害症状：状：黄疸、肝肿大、腹水黄疸、肝肿大、腹水。3. 3. 几个月后，智力发育几个月后，智力发育障碍，蛋白尿，氨基酸尿，障碍，蛋白尿，氨基酸尿，白内障白内障。22 糖原贮积症（ von Gierke病）缺乏的酶：缺
13、乏的酶：葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸酶磷酸酶遗传方式：遗传方式：ARAR基因定位：基因定位：1717q21q21糖原糖原 葡萄糖葡萄糖-1-1-磷酸磷酸 葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸磷酸 葡萄糖葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶23临床表现临床表现： 肝糖原合成过多，引起患儿肝糖原合成过多，引起患儿肝肿大肝肿大 G-6-Pase G-6-Pase缺乏，缺乏， 葡萄糖供应不足，易发生葡萄糖供应不足，易发生低低血糖血糖，长期可致患儿发育不良，消瘦，身，长期可致患儿发育不良，消瘦，身体矮小体矮小动用脂肪供能可以出现动用脂肪供能可以出现酮血症酮血症。 G-6-P G-6-P无氧酵解生成大量乳酸，导致无氧酵解生成大量
14、乳酸，导致酸中酸中毒毒。2425嘌呤代谢病嘌呤代谢病自毁容貌综合征自毁容貌综合征( (Lesch-Nyhan Lesch-Nyhan syndrome, syndrome, LNSLNS) ) 缺乏的酶：次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶 (HGPRT)遗传方式：X X连锁隐性遗传。连锁隐性遗传。基因定位：基因定位：Xq26-q27Xq26-q27。主要的突变类型有：主要的突变类型有：核苷酸取代、插入、缺失和核苷酸取代、插入、缺失和移码突变，可在移码突变，可在DNADNA水平上作产前诊断水平上作产前诊断。26代谢途径代谢途径27发病机理 HGPRTHGPRT催化催化5-5-磷酸核糖磷酸核糖-1-1
15、-焦磷酸焦磷酸( (PRPP)PRPP)上的磷酸核糖基转移到鸟嘌呤和次黄嘌上的磷酸核糖基转移到鸟嘌呤和次黄嘌呤上，使之成为鸟苷酸和次黄苷酸，而呤上，使之成为鸟苷酸和次黄苷酸，而它们又可反馈抑制嘌呤前体它们又可反馈抑制嘌呤前体5-5-磷酸核糖磷酸核糖- -1-1-胺的生成。胺的生成。 此酶如缺乏，则鸟苷酸和此酶如缺乏，则鸟苷酸和次黄苷酸合成减少，嘌呤合成加快，致次黄苷酸合成减少，嘌呤合成加快，致使尿酸增高，代谢紊乱而致病。使尿酸增高，代谢紊乱而致病。28临床表现临床表现：1 1、高尿酸血症和高、高尿酸血症和高 尿酸尿症尿酸尿症2 2、痛风性关节炎、痛风性关节炎3 3、智力迟钝，大、智力迟钝，大
16、脑瘫痪脑瘫痪4 4、舞蹈样动作，、舞蹈样动作， 自残行为自残行为29 家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症（FHFH） 遗传方式遗传方式：常染色体显性遗传病，：常染色体显性遗传病，发病率：发病率：1/5001/500临临床床特特点点：血血清清胆胆固固醇醇增增高高（300 300 600 600 mg/dlmg/dl，正正常常人人230230），低低密密度度脂脂蛋蛋白白（LDLLDL）胆胆固固醇醇增增高高（200200mg/dlmg/dl）。大大约约50%50%的的患患者者出出现现伸伸肌肌腱腱的的胆固醇沉积（黄色瘤）胆固醇沉积（黄色瘤）发病机理发病机理：低密度脂蛋白受体缺陷：低密度脂蛋白受体缺陷
17、301、胆、胆固醇调节固醇调节正常人LDLLDL受体与受体与LDLLDL颗粒结合颗粒结合内在化内在化 LDLLDL颗粒中颗粒中胆固醇降解为游离胆固醇胆固醇降解为游离胆固醇细胞内游离胆固醇细胞内游离胆固醇的氧化衍生物启动调节过程：的氧化衍生物启动调节过程： 1 1） HMG-CoAHMG-CoA还原酶还原酶，胆固醇合成，胆固醇合成 2 2）胆固醇酯化和储存增加胆固醇酯化和储存增加 3 3） LDLLDL受体合成减少，对外源胆固醇摄取减受体合成减少，对外源胆固醇摄取减少少31患者：患者：LDLLDL受体合成减少引起细胞对外受体合成减少引起细胞对外源性胆固醇的摄取减少源性胆固醇的摄取减少32 2、L
18、DL受体 基因定位：基因定位：1919chrchr上，长约上，长约4545kbkb，1818个外显子，个外显子， mRNA mRNA kbkb对基因的分析表明：对基因的分析表明：配体结合区配体结合区，由，由5 5个个ExonExon编码（编码（2626个外显子）个外显子）EGFEGF前体同源区前体同源区，由，由8 8个个ExonExon编码。编码。糖基化部分糖基化部分，由，由1 1个个ExonExon编码。编码。跨膜区跨膜区，由第，由第1616个个ExonExon和和1717ExonExon的部分编码。的部分编码。胞浆内的尾部胞浆内的尾部，由，由Exon17Exon17剩于的部分和剩于的部分和
19、E18E18的一部的一部 分编码。分编码。 LDLLDL受受体体在在内内质质网网合合成成，再再经经过过高高尔尔基基复复合合体体时时糖糖基化，分子量为基化，分子量为160160kDakDa，是插入是插入C C膜的整合膜蛋白。膜的整合膜蛋白。33L LD DL L受受体体结结构构343 3、LDLLDL受体的突变受体的突变 在在家家族族性性高高胆胆固固醇醇血血症症中中，鉴鉴定定了了150 150 种种不不同同的的突突变变，并并发发现现有有多多种种突突变变和和高高度的等位基因异质性。度的等位基因异质性。多多数数突突变变为为受受体体基基因因不不同同等等位位基基因因杂杂合合子子-既复合既复合杂合子杂合子
20、。35LDLLDL受体基因突变可分为受体基因突变可分为5 5个功能类型个功能类型： 1 1、突变发生在、突变发生在启动子区启动子区，不产生，不产生mRNAmRNA和蛋白；和蛋白；2 2、突变阻断新生的、突变阻断新生的LDLLDL受体蛋白从受体蛋白从ERER转运转运到到GOGO；3 3、突突变变编编码码的的受受体体可可以以到到达达C C的的表表面面，但但不不能能与与正正常地结合配体常地结合配体；4 4、突突变变编编码码的的受受体体可可以以到到达达C C的的表表面面，也也能能与与正正常常地结合地结合LDLLDL，但但不能集中不能集中在网络蛋白包被小窝。在网络蛋白包被小窝。5 5、再再循循环环缺缺陷
21、陷型型突突变变，突突变变编编码码的的受受体体可可以以结结合合并并内内在在化化LDLLDL。但但不不能能释释放放内内含含体体中中的的受受体体，和和回回到到C C的表面。的表面。 基基于于上上述述的的研研究究，从从DNADNA水水平平对对FHFH进进行行筛筛查查和和产产前诊断已成为可能。前诊断已成为可能。3637 G-6-PD G-6-PD朝朝鲜鲜战战争争期期间间，美美国国士士兵兵使使用用伯伯氨氨基基喹喹啉啉来来预预防防疟疟疾疾，约约10%10%的的黑黑人人士士兵兵发发生生溶溶血血，少少数数白白人人士士兵兵（地地中中海海血血统统）也也发发生生严严重重的溶血性贫血。的溶血性贫血。后后来来发发现现这这
22、种种药药物物诱诱发发贫贫血血的的基基础础是是G6PDG6PD的遗传性缺陷。的遗传性缺陷。从此建立了药物遗传学从此建立了药物遗传学这里，我们主要探讨这里，我们主要探讨 G6PDG6PD的遗传性缺陷的遗传性缺陷38G6PD G6PD 基因：定位于基因：定位于X X染色体，全长染色体，全长1919kbkb， 含含1313个外显子，编码个外显子，编码514514个氨基酸的蛋白。个氨基酸的蛋白。 药物+HbH2O2 GSSG +NADPHGSH +NADPG6PDGSH pxGR6-磷酸葡萄糖酸6-磷酸葡萄糖39突变类型突变类型外显子外显子 突变位置突变位置 突变类型突变类型 Aa位置位置 Aa替代替代
23、 5 376 AG 126 天冬酰氨天冬酰氨 天冬氨酸天冬氨酸 4 202 GA 68 缬氨酸缬氨酸 蛋氨酸蛋氨酸 6 563 CT 188 丝氨酸丝氨酸 苯丙氨酸苯丙氨酸突变导致电泳迁移率改变（突变导致电泳迁移率改变（E5）和酶活性降低（和酶活性降低（E4和和E6）。40G6PDG6PD的的突突变变型型是是因因为为在在淀淀粉粉凝凝胶胶中中的的电电泳泳迁迁移移率率不同而被发现。突变型的不同而被发现。突变型的G6PDG6PD活性下降。活性下降。G6PD-BG6PD-B：野生型，野生型，G6PD-AG6PD-A：突变型，突变型，G6PD-AG6PD-A- -：二次突变。二次突变。酶活性酶活性 G6
24、PD-BG6PD-BG6PD-AG6PD-AG6PD-AG6PD-A- -。后者酶活性是前二者的后者酶活性是前二者的15%15%。电泳迁移率：电泳迁移率： G6PD-AG6PD-AG6PD-AG6PD-A- - G6PD-BG6PD-B。 41DNADNA水平：报道了水平：报道了6060多种独立突变，多种独立突变， 范围范围: :包括几乎整个编码区包括几乎整个编码区 性性质质：错错义义突突变变，多多为为编编码码链链或或非非编编码码链中链中CpGCpG二核苷二核苷 酸发生酸发生CTCT转换突变。转换突变。蛋白水平：已报道蛋白水平：已报道400400多种等位突变型，多种等位突变型， 其中许多是多态。其中许多是多态。G6PDG6PD缺乏症很常见，几乎分布世界各地。缺乏症很常见，几乎分布世界各地。42本节要求掌握：本节要求掌握：几种常见代谢病几种常见代谢病氨基酸代谢病：氨基酸代谢病：白化病白化病 PKUPKU 糖代谢病：糖代谢病：半乳糖血症半乳糖血症 糖原贮积症糖原贮积症嘌呤代谢病：嘌呤代谢病：自毁容貌综合征自毁容貌综合征受体蛋白病：受体蛋白病：家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症什么病、缺什么酶、何种遗传方式？什么病、缺什么酶、何种遗传方式？43
